Виренте 0,5 мг таб. п/о №30 ( Энтекавир 0,5 мг )

ИНСТРУКЦИЯ ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ
ВИРЕНТЕ®

Торговое название

препарата
Виренте®

Действующее вещество

(МНН) энтекавир

Лекарственная форма

таблетки, покрытые оболочкой

Состав

одна таблетка содержит
активное вещество
0,5 мг энтекавира моногидрат 0,5325 мг (эквивалентный 0,5 мг энтекавиру);
1,0 мг энтекавира моногидрат 1,065 мг (эквивалентный 1,0 мг энтекавиру);
вспомогательные вещества лактоза моногидрат, микрокристаллическая целлюлоза, кро-сповидон, гидроксипропилцеллюлоза, кислота хлористоводородная, натрия гидроксид, магния стеарат;
оболочка 0,5 мг – Opadry YS-1-7003 White (титана диоксид, гидроксипропилметилцеллюлоза,полиэтиленгликоль, полисорбат); 1,0 мг – Opadry OY-34948 Pink (титана диоксид, оксид железа красный, гидроксипропилметилцеллюлоза).

Описание

0,5 мг – двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета, треугольной формы, с гравировкой «» на одной стороне, покрытые оболочкой;
1,0 мг – двояковыпуклые таблетки розового цвета, треугольной формы, с гравировкой « » на одной стороне, покрытые оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа

противовирусные средства системного применения, нуклеозидный и нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы.

Код АТХ

J05АF10

Фармакологические свойства

Энтекавир является аналогом нуклеозида гуанозина с выраженной и селективной актив-ностью в отношении HBV-полимеразы. Энтекавир фосфорилируется с образованием ак-тивного трифосфата (ТФ), имеющего внутриклеточный T1/2 15 ч. Внутриклеточная кон-центрация ТФ прямо связана с внеклеточным уровнем энтекавира, причем не отмечается значительного накопления препарата после начального уровня «плато». Путем конкурен-ции с естественным субстратом — деоксигуанозин-ТФ — энтекавир-ТФ ингибирует все 3 функциональные активности вирусной полимеразы (1) прайминг HBV-полимеразы, (2) обратную транскрипцию негативной нити из прегеномной иРНК и (3) синтез позитивной нити ДНК HBV. Энтекавир-ТФ является слабым ингибитором клеточных ДНК полиме-раз α-, β- δ- с константой ингибирования (Ki) 18–40 мкМ. Кроме того, при высоких кон-центрациях энтекавира-ТФ и энтекавира побочные эффекты в отношении γ-полимеразы и синтеза ДНК в митохондриях клеток HepG2 не отмечены.

Фармакокинетика

Абсорбция. У здоровых людей энтекавир быстро всасывается, и Cmax в плазме определя-ется через 0,5–1,5 ч. При повторном приеме энтекавира в дозе от 0,1 до 1 мг отмечается пропорциональное дозе увеличение Сmах и AUC. Равновесное состояние достигается по-сле 6–10 дней приема внутрь 1 раз в день, при этом концентрация в плазме возрастает примерно в 2 раза. Сmах и Сmin в плазме в равновесном состоянии составляли соответ-ственно 4,2 и 0,3 нг/мл при приеме 0,5 мг; и 8,2 и 0,5 нг/мл — при приеме 1 мг. При при-еме внутрь 0,5 мг энтекавира как с пищей с высоким содержанием жира, так и с низким отмечалась небольшая задержка всасывания (1–1,5 ч — при приеме с пищей и 0,75 ч — при приеме натощак), снижение Сmах на 44–46% и снижение AUC на 18–20%.
Распределение. Оцениваемый объем распределения энтекавира превышал общий объем воды в организме, что свидетельствует о хорошем проникновении препарата в ткани. Эн-текавир примерно на 13% связывается с белками сыворотки человека in vitro.
Метаболизм и выведение. Энтекавир не является субстратом, ингибитором или индукто-ром ферментов системы CYP450. После введения, меченного 14С-энтекавира людям и крысам не определялись окисленные или ацетилированные метаболиты, а метаболиты фазы II (глюкурониды и сульфаты) определялись в небольшом количестве.
После достижения максимального уровня концентрация энтекавира в плазме снижалась биэкспоненциально, при этом T1/2 составлял 128–149 ч. При приеме 1 раз в день происхо-дило увеличение концентрации препарата в 2 раза (кумуляция), то есть эффективный T1/2 составил примерно 24 ч.
Энтекавир выделяется главным образом почками, причем в равновесном состоянии в не-измененном виде в моче определяется 62–73% дозы. Почечный клиренс не зависит от до-зы и колеблется в диапазоне от 360 до 471 мл/мин, что свидетельствует о гломерулярной фильтрации и канальцевой секреции препарата.

Показания к применению

Хронический вирусный гепатит В (HBV) у взрослых с компенсированным поражением печени и наличием активной вирусной репликации, постоянным повышенным уровнем активности сывороточных трансаминаз (АЛТ или АСТ) и гистологическими признаками активного воспалительного процесса в печени или фиброза;
Хронический вирусный гепатит В (HBV) у взрослых с ламивудин-рефрактерностью или с выявленной резистентностью к ламивудину или телбивудину;
Хронический вирусный гепатит В (HBV) у взрослых с декомпенсированным поражением печени.
Виренте® так же показан при лечении хронической инфекции вызванной вирусом гепа-тита В (HBV) у пациентов детского возраста, ранее не получавших нуклеозидные пре-параты, масса тела которых составляет минимум 30 кг с компенсированной болезнью пе-чени, с активной формой репликации вируса и постоянно повышенным уровнем АЛТ, либо с гистологически обоснованным воспалением в умеренной или тяжелой форме или фиброзом.

Способ применения и дозы

Периодичность применения
Виренте® должен быть назначен на голодный желудок (как минимум за 2 часа до еды или через 2 часа после еды).
Рекомендуемые дозы у взрослых
Компенсированная болезнь печени
Рекомендованная доза для лечения хронического вирусного гепатита В у взрослых паци-ентов и подростков (старше 16 лет) ранее не получавших лечение ингибиторами нуклео-зидов (наивные пациенты) составляет 0,5 мг в сутки, а с историей виремии гепатита В, получающих ламивудин или с установленной резистентностью к ламивудину или телби-вудину составляет 1 мг в сутки.
Декомпенсированная болезнь печени
Рекомендованная доза Виренте® для лечения взрослых пациентов с хронической вирус-ной инфекцией гепатита В с декомпенсированным состоянием печени составляет 1 мг
в сутки.
Длительность лечения у взрослых данные об оптимальной длительности проведения лечения отсутствуют.
Прекращение лечения у взрослых предписано в следующих случаях
-в отношении НBeAg позитивных взрослых пациентов лечение должно проводиться до 12 месяцев после достижения сероконверсии HBe (HBeAg и HBV ДНК потеря при выявлении антител к НВе-антигену в двух последовательно изъятых образцах сыворотки крови с интервалом минимум в 3-6 месяцев) или сероконверсии HBs, либо при потере эффективности;
- в отношении НBeAg негативных взрослых пациентов лечение должно проводиться до тех пор, пока не наступит сероконверсия HBs или не появятся признаки потери эффек-тивности препарата. При продолжении лечения более 2х лет рекомендуется проводить периодическую проверку для того, чтобы убедиться, что выбранная схема лечения все же является предпочтительной в отношении данного пациента. Рекомендуется не прекра-щать лечение в отношении пациентов с декомпенсированной болезнью печени или цир-розом.
Детская популяция
Препарат Виренте® 0,5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, подходит для при-менения в отношении пациентов детского возраста. Когда врач принимает решение о проведении лечения детей, он должен учитывать индивидуальные потребности пациента и следовать современным принципам лечения пациентов детского возраста, а также учи-тывать имеющиеся данные по гистологической информации. Следует оценивать соотно-шение между преимуществами супрессии виремии при продолжительном лечении и рис-ками, которым может быть подвержен пациент при длительном лечении, включая вне-запное развитие гепатита В, резистентного к проводимому лечению.
Уровень АЛТ в сыворотке крови должен с постоянством повышаться в течение минимум 6 месяцев перед проведением лечения пациентов детского возраста с компенсированной болезнью печени, вызванной HBeAg положительным вирусом гепатита В хронического течения; и в течение минимум 12 месяцев перед проведением лечения пациентов с HBeAg негативным заболеванием.
Пациенты детского возраста, чей вес составляет не менее 30 кг, должны получать дозу в 0,5 мг за 2 часа до или через 2 часа после приема пищи,1 раз в день.
Длительность лечения детей данные об оптимальной длительности проведения лече-ния отсутствуют.
В соответствии с современными принципами лечения пациентов детского возраста, пре-кращение лечения детей предписано в следующих случаях
- в отношении НBeAg позитивных пациентов детского возраста лечение должно прово-диться до 12 месяцев после достижения не обнаруживаемой сероконверсии HBeAg и HBV ДНК (HBeAg потеря и выявление антител к НВе-антигену в двух последовательно изъятых образцах сыворотки крови с интервалом минимум в 3-6 месяцев) или серокон-версии HBs, либо при потере эффективности препарата. При прекращении лечения сле-дует регулярно проверять уровень АЛТ и HBV ДНК;
- в отношении НBeAg негативных пациентов детского возраста лечение должно прово-диться до тех пор, пока не наступит сероконверсия HBs или не появятся признаки потери эффективности препарата.
Данные о фармакокинетических особенностях пациентов детского возраста с печеночной или почечной недостаточностью отсутствуют.
Пациенты старшего поколения корректировка в зависимости от возрастной категории не требуется. Корректировка дозы проводится в отношении пациентов с дисфункцией почек.
Пол и раса корректировка в зависимости от половой и расовой принадлежности не тре-буется.
Почечная недостаточность показатель клиренса энтекавира снижается при снижении показателя клиренса креатинина. Корректировка дозы требуется пациентам с уровнем клиренса креатинина <50 мл/мин, включая определение этого показателя при гемодиали-зе или при постоянном амбулаторном перитонеальном диализе (ПАПД). Рекомендуется снижать суточную дозу препарата, как это представлено в таблице. Альтернативно, мож-но корректировать получаемые дозы увеличивая интервал между приемом. Это также продемонстрировано в таблице.Предлагаемые меры по корректировке доз основываются в небольшом количестве имеющихся данных, а также учитывается тот фактор, что без-опасность и эффективность этих данных не была изучена клинически. Поэтому следует тщательно контролировать проявление вирусологического отклика.
Клиренс креатинина (мл/мин)

Дозировка

энтекавира
Пациенты, ранее не полу-чавшие нуклеозидные пре-паратыЛамивудин-рефрактерные или пациенты с декомпен-сированной болезнью пе-чени
>500,5 мг/сутки1 мг/сутки
30-490,5 мг каждые 48 часов0,5 мг/сутки
10-290,5 мг каждые 72 часа0,5 мг каждые 48 часов
<10
Гемодиализ или ПАПД*0,5 мг каждые 5-7 дней0,5 мг каждые 72 часа
* энтекавир следует принимать после сеанса гемодиализа.
У пациентов с печеночной недостаточностью коррекция дозы энтекавира не требуется.
У пожилых пациентов коррекция дозы энтекавира не требуется.

Побочные действия

По данным ВОЗ, побочные действия классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно – по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возмож-ным.
Со стороны иммунной системы редко - анафилактоидная реакция.
Со стороны психики часто – бессонница.
Со стороны нервной системы часто – головная боль, утомляемость; редко – голово-кружение, сонливость.
Со стороны желудочно-кишечного тракта часто – диарея, диспепсия, тошнота, рвота.
Со стороны печени и желчевыводящих путей часто – повышение активности тран-саминаз.
Со стороны кожи подкожных тканей нечасто – алопеция, сыпь.
Общие расстройство и нарушения в месте введения часто – усталость, лактоацидоз (боль в брюшной полости, внезапное снижение массы тела, одышка, учащенное дыхание, мышечная слабость), особенно у пациентов с декомпенсированным поражением печени.
Кроме этого, у пациентов с декомпенсированным поражением печени отмечались допол-нительно следующие побочные эффекты часто — снижение концентрации бикарбоната в крови, повышение активности АЛТ и концентрации билирубина более чем в 2 раза по сравнению с ВГН (верхняя граница нормы) концентрация альбумина менее 2,5 г/дл, воз-растание активности липазы более чем в 3 раза по сравнению с нормой, концентрация тромбоцитов ниже 50000/мм3; редко — почечная недостаточность.
В СЛУЧАЕ ВОЗНИКНОВЕНИЯ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ РЕАКЦИЙ ОБРАТИТЕСЬ К ВРАЧУ!

Противопоказания

- повышенная чувствительность к энтекавиру или любому другому компоненту препара-та;
- редкая наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Лекарственные взаимодействия

Поскольку энтекавир выводится преимущественно почками, при одновременном введении энтекавира и препаратов, вызывающих нарушение функции почек или конкурирующих на уровне канальцевой секреции, возможно увеличение концентрации в сыворотке энтекавира или этих препаратов. При одновременном назначении энтекавира с ламивудином, адефовиром или тенофовиром не выявлено клинически значимого лекарственного взаимодействия.

Взаимодействие

энтекавира с другими препаратами, которые выводятся почками или влияют на функцию почек, не изучено. При одновременном назначении энтекавира с такими препаратами пациенту требуется тщательное медицинское наблюдение.
В исследованиях не наблюдалось никаких фармакокинетических взаимодействий энтекавира с ламивудином, адефовиром или тенофовиром.
Энтекавир не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментов системы Р450 (СYP450). Поэтому СYP450 опосредованное лекарственное взаимодействие вряд ли будет иметь место в отношении энтекавира.
Детская популяция исследования лекарственных взаимодействий проводились лишь в отношении взрослых пациентов.

Особые указания

Нарушение функции почек в отношении пациентов с нарушением функции почек реко-мендуется корректировка дозы. Корректировка дозы предлагается из-за недостатка дан-ных о безопасности и эффективности применения препарата, так как эти показатели были мало изучены. Поэтому следует проводить тщательный контроль вирусологического от-клика у такого рода пациентов.
Обострение гепатита фактор внезапного обострения хронического гепатита В является относительно частым явлением и характеризуется транзиторным повышением активно-сти АЛТ в сыворотке крови. После назначения противовирусного лечения, уровень АЛТ в сыворотке крови некоторых пациентов может увеличиться, а уровень HBV ДНК пони-зиться. У пациентов, принимавших энтекавир, на фоне лечения обострение в среднем происходило на 4-5 неделе. У пациентов с компенсированной болезнью печени данное повышение уровня АЛТ в сыворотке крови, как правило, не сопровождается повышени-ем уровня билирубина в крови или печеночной недостаточностью. У пациентов с про-грессирующим заболеванием печени или циррозом может быть повышен риск возникно-вения печеночной недостаточности, и, следовательно, при лечении пациент должен находиться под постоянным наблюдением.
Острое обострение гепатита также наблюдалось у пациентов, которые прервали лечение гепатита В. Обострение после лечения обычно ассоциировано с повышением HBV ДНК, и в основном имеет самокупирующийся характер. Тем не менее, имеются данные о воз-никновении острых обострений, которые привели к летальному исходу. Среди пациен-тов, принимавших энтекавир, и которые ранее не получали нуклеозидые препараты, в среднем обострения имели место на 23-24 неделе после лечения. В основном все они происходили у HBeAg негативных пациентов. При прекращении лечения гепатита В, функция печени пациента должна периодически находиться под наблюдением врача, подвергаться клиническим и лабораторным исследованиям на протяжении минимум 6 месяцев. При необходимости следует возобновить лечение вируса гепатита В.
Пациенты с декомпенсированной болезнью печени если сравнивать пациентов с компен-сированной болезнью печени и декомпенсированной болезнью печени, у последних наблюдалось повышение возникновения неблагоприятных явлений, связанных с печенью (вне зависимости от причины), а особенно у пациентов, отнесенных к классу С по систе-ме классификации Чайлда-Туркотта-Пью. Кроме того, пациенты с декомпенсированной болезнью печени могут быть подвержены более высокому риску возникновения лакто-ацидоза, а также специфическим нарушениям функции почек, таким как гепатореналь-ный синдром. Таким образом, данная группа пациентов должна находиться под тщатель-ным наблюдением.
Лактоацидоз и гепатомегалия с дегенеративным ожирением в тяжелой форме возник-новение лактоацидоза (при отсутствии гипоксемии), который в некоторых случаях может привести к летальному исходу, обычно ассоциировано с тяжелой формой гепатомагалии и дегенеративным ожирением. Имеются данные о том, что возникновение лактоацидоза на фоне применения аналогов нуклеозидных препаратов.Данный фактор риска следует учитывать, так как энтекавир является аналогом нуклеозидных препаратов. Лечение пре-паратами-аналогами нуклеозидных препаратов следует немедленно прекратить при вне-запном повышении уровня аминотрансферазы, прогрессировании гепатомегалии или при возникновении метаболического ацидоза/лактоацидоза неизвестной этиологии. О разви-тии лактоацидоза может свидетельствовать слабо выраженная симптоматика в желудоч-но-кишечном тракте, такая как тошнота, рвота и боль в животе. Тяжелые случаи проявле-ния лактоацидоза, которые иногда могли привести к летальному исходу, были ассоции-рованы с панкреатитом, печеночной недостаточностью/жировой дегенерацией печени, почечной недостаточностью и высоким уровнем соли молочной кислоты в сыворотке крови. При назначении препаратов-аналогов нуклеозидных препаратов следует прояв-лять осторожность в отношении любых пациентов (а в особенности женщин, страдающих ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или других пациентов, у которых имеется риск развития факторов заболевания печени. Лечение данных пациентов должно проводиться очень осторожно.
Для того чтобы отличить повышение уровня аминотрансферазы в ответ на проводимое лечение от повышения потенциально связанного с лактоацидозом, врач должен убедить-ся, что изменение уровня АЛТ ассоциировано с улучшением показателей других лабора-торных маркеров хронического вируса гепатита В.
Резистентность и особые меры предосторожности для ламивудин-рефрактерных паци-ентов мутации HBV полимеразы, в которых закодированы ламивудин-резистентные за-мещения, могут привести к последующему возникновению вторичных замещений, вклю-чая замещения, связанные с энтекавир ассоциированной резистентностью (ETVr). У не-большого количества ламивудин-рефрактерных пациентов, ETVr замещения в остатках rtTl84, rtS2O2 или rtM25О присутствовали на исходном уровне исследования. Пациенты с ламивудин-резистентным HBV подвержены более высокому риску развития последую-щей резистентности к энтекавиру, нежели пациенты без ламивудин-резистентного HBV.
Суммарная вероятность возникновения генотипической резистентности энтекавиру спу-стя 1, 2, 3, 4 и 5 лет лечения у ламивудин-рефрактерных пациентов составляет 6%, 15%, 36%, 47% и 51%, соответственно. У ламивудин-рефрактерных пациентов следует часто контролировать вирусологический отклик, а также проводить соответствующее тестиро-вание на резистентность. Следует учитывать модификацию схемы лечения в отношении пациентов с недостаточным вирусологическим откликом после 24 недель лечения энте-кавиром. При проведении лечения пациентов, ламивудин-резистентность HBV которых была документально подтверждена, предпочтение отдается комбинированной терапии энтекавир+2ой противовирусный агент (не вступающий в перекрестную резистентность ни с ламивудином, ни с энтекавиром), нежели лечению лишь энтекавиром.
Если у пациента ранее существовала ламивудин-резистентность HBV то это может ока-зать влияние на увеличение риска возникновения последующей резистентности к энтека-виру вне зависимости от тяжести заболевания печени. У пациентов с декомпенсирован-ным заболеванием печени, вирусологический прорыв может быть связан с серьезными клиническими осложнениями, символизирующими возобновление заболевания печени. Таким образом, при проведении лечения пациентов с декомпенсированной болезнью пе-чени и ламивудин-резистентностью HBV, предпочтение отдается комбинированной те-рапии энтекавир+2ой против