Оксалиплатин ЭБЕВЕ р-р д/инф 100мг/20 мл (фл)

Торговое название

препарата
Оксалиплатин эбеве® (Oxaliplatin Ebewe)

Действующие вещества

Oxaliplatin

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство, Противоопухолевое средство

Форма выпуска

Флаконы из бесцветного стекла, укупоренные пробками из галобутилового каучука и запечатанные алюминиевыми колпачками с отламывающимися пластиковыми крышками. Размеры упаковок 50 мг/10 мл 1 флакон. 100 мг/20 мл 1 флакон. 150 мг/30 мл 1 флакон. 200 мг/40 мл 1 флакон.

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 50 мг/10 мл, 100 мг/20 мл, 200 мг/40 мл (флаконы)

Состав

В 1 мл содержит 5 мг оксалиплатина. В одном флаконе по 10 мл концентрата содержится 50 мг оксалиплатина. В одном флаконе по 20 мл концентрата содержится 100 мг оксалиплатина. В одном флаконе по 30 мл концентрата содержится 150 мг оксалиплатина. В одном флаконе по 40 мл концентрата содержится 200 мг оксалиплатина. Перечень вспомогательных веществ Лактозы моногидрат и вода для инъекций.

Фармакокинетика

Фармакокинетика

отдельных активных компонентов не оценивалась. Ниже представлены параметры фармакокинетики ультрафильтруемой платины, соответствующей смеси всех несвязанных (активных и неактивных) соединений платины, после инфузии оксалиплатина длительностью 2 часа в дозе 130 мг/м2, выполнявшейся каждые 3 недели (в количестве 1–5 циклов) и в дозе 85 мг/м2, выполнявшейся каждые 2 недели (в количестве 1–3 циклов). Сводные значения параметров фармакокинетики ультрафильтруемой платины после многократного введения оксалиплатина в дозе 85 мг/м2, 1 раз в 2 недели, и 130 мг/м2, 1 раз в 3 недели ДозаCmax AUC0-48 AUCt1/2α t1/2βt1/2γ Vss CL мкг/млмкг*ч/млмкг*ч/млчччлл/ч 85 мг/м2 Среднее0,8144,194,680,4316,839144017,4 Стандартное отклонение 0,1930,6471,400,355,744061996,35 130 мг/м2 Среднее1,218,2011,9 0,2816,327358210,1 Стандартное отклонение0,102,404,600,062,9019,02613,07 Средние значения AUC0-48 и Cmax определялись во время цикла 3 (85 мг/м2) или цикла 5 (130 мг/м2) терапии. Средние значения AUC, Vss , CL и CLR0-48 определялись во время 1 цикла терапии. Значения Cend, Cmax, AUC, AUC0-48, Vss и CL определялись в рамках некамерного анализа. Значения t1/2α, t1/2β, t1/2γ определялись в рамках камерного анализа (объединенные данные для 1-3 циклов). В конце инфузии длительностью 2 часа 15% введенной дозы платины обнаруживалось в системном кровотоке, остальные 85% быстро распределялись в ткани или элиминировались с мочой. Необратимое связывание с эритроцитами и белками плазмы крови обусловливает то, что значения периода полувыведения препарата из этих сред близки к длительности жизни эритроцитов и замены сывороточного альбумина. Кумулирования платины в ультрафильтрате плазмы при введении препарата в дозе 85 мг/м2, каждые 2 недели, и 130 мг/м2, каждые 3 недели не регистрировалось, и равновесное состояние фармакокинетики в данной среде достигалось в течение 1 цикла терапии. Внутри- и межиндивидуальная вариабельность параметров фармакокинетики была низкой. Биотрансформация препарата in vitro, как представляется, обусловлена неферментативным расщеплением; признаков опосредованного изоферментами цитохрома P450 метаболизма кольца диаминоциклогексана (DACH) не выявлено. Оксалиплатин подвергается интенсивной биотрансформации в организме, в результате неизмененное вещество в ультрафильтрате плазмы в конце инфузии длительностью 2 ч не определяется. В системном кровотоке обнаруживалось несколько цитотоксических продуктов биотрансформации (в том числе монохлор-, дихлор-, диаква-DACH), а также, позднее, ряд неактивных конъюгатов. Платина преимущественно экскретируется с мочой (основная элиминация происходит в течение 48 ч после введения). К 5-му дню приблизительно 54 % общей введенной дозы препарата обнаруживалось в моче, и < 3% – в фекалиях. У больных с нарушением функции почек отмечалось снижение клиренса с 17,6±2,18 л/ч до 9,95±1,91 л/ч, а также статистически значимое снижение объема распределения с 330±40,9 до 241±36,1 л. Влияние тяжелого нарушения функции почек на клиренс платины не оценивалось. Оксалиплатин представляет собой противоопухолевое средство, принадлежащее к новому классу препаратов платины, в которых ион данного металла образует комплекс с 1,2-диаминоциклогексаном (DACH) и оксалатной группой. Оксалиплатин имеет только один энантиомер – цис-[оксалато(транс-l-1,2-DACH) платина]. Оксалиплатин продемонстрировал широкий спектр цитотоксичности в экспериментах in vitro и противоопухолевой активности in vivo в моделях различных опухолей, в том числе колоректального рака человека. Оксалиплатин также продемонстрировал активность in vitro и in vivo в моделях различных опухолей, резистентных к цисплатину. При комбинировании оксалиплатина с 5-фторурацилом in vitro и in vivo наблюдалась синергичная цитотоксическая активность. Исследования механизма действия препарата, хотя и не позволившие точно выяснить его, показали, что продукты гидратации оксалиплатина, образующиеся в процессе его биотрансформации, взаимодействуют с ДНК, приводя к образованию сшивок между основаниями одной и обеих цепей молекулы, что, в свою очередь, становится причиной нарушения синтеза ДНК, цитотоксичности и противоопухолевого эффекта препарата.

Показания к применению

Оксалиплатин в комбинации с 5-фторурацилом (5-FU) и фолиниевой кислотой (FA) показан в качестве • Адъювантной терапии рака толстой кишки III стадии (стадии С по Дьюку) после радикального удаления первичной опухоли. • Терапии метастатического колоректального рака.

Способ применения

Дозы ТОЛЬКО ДЛЯ ВЗРОСЛЫХ Рекомендуемая доза оксалиплатина при использовании в качестве адъювантной терапии составляет 85 мг/м². Препарат вводится внутривенно, каждые 2 недели, в течение 12 циклов (6 месяцев). Рекомендуемая доза оксалиплатина при лечении метастатического колоректального рака составляет 85 мг/м². Препарат водится внутривенно, каждые 2 недели. Доза должна подбираться в соответствии с переносимостью препарата (см. раздел 4.4). Доза оксалиплатин вводится внутривенно капельно (в течение 2–6 часов), после разведения в 250–500 мл 5 % раствора глюкозы (т.е. с концентрацией глюкозы 50 мг/мл). Концентрация полученного таким образом раствора оксалиплатина составляет 0,2– 0,70 мг/мл; максимальная концентрация оксалиплатина при его клиническом использовании в дозе 85 мг/м2 составляет 0,7 мг/мл. Оксалиплатин должен всегда вводиться до фторпиримидинов (т.е. 5-фторурацила). Оксалиплатин преимущественно используется в комбинации с режимами химиотерапии, в которых предусмотрено капельное введение 5-фторурацила. При использовании режимов, предусматривающих введение 5-фторурацила 1 раз в 2 недели, производится комбинирование его капельного и болюсного введения. Использование у особых групп пациентов Нарушение функции почек Использование оксалиплатина при тяжелом нарушении функции почек не исследовалось (см. раздел 4.3). У больных с нарушением функции почек средней тяжести оксалиплатин может использоваться в стандартных дозах (см. раздел 4.4). Модификации дозы оксалиплатина при легком нарушении функции почек не требуется. Нарушение функции печени В исследовании I фазы, в которое включались пациенты, страдавшие нарушением функции печени различной тяжести, было показано, что частота и тяжесть нарушений со стороны гепатобилиарной системы зависели от наличия прогрессирования поражения печени и исходной степени выраженности нарушения ее функции. Специальной модификации дозы при патологических изменениях функциональных проб печени в процессе клинических исследований не производилось. Пациенты пожилого возраста Повышения частоты тяжелой токсичности при использовании оксалиплатина в монотерапии и в комбинации с 5-фторурацилом у пациентов в возрасте старше 65 лет не наблюдалось. Поэтому специальной модификации дозы оксалиплатина у пациентов пожилого возраста не требуется. Дети

Показания к применению

оксалиплатина у детей не определены. Эффективность монотерапии оксалиплатином при солидных опухолях у детей не определена (см. раздел 5.1).

Способ введения

Перед применением концентрат подлежит разведению. Полученный раствор вводится внутривенно капельно. Перед введением гипергидратации пациента не требуется. Оксалиплатин разводится в 250–500 мл 5% раствора глюкозы с получением раствора с концентрацией оксалиплатина не ниже 0,2 мг/мл. Полученный раствор должен вводиться капельно в центральную или периферическую вену в течение 2–6 часов. Оксалиплатин должен всегда вводиться до введения 5-фторурацила. Использовать только прозрачный раствор, не содержащий видимых частиц. При экстравазации введение следует немедленно прекратить.

Побочные действия

Наиболее часто при использовании оксалиплатина в комбинации с 5-фторурацилом и фолиниевой кислотой (5-FU/FA) отмечались нежелательные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота и мукозит), гематологические (нейтропения, тромбоцитопения) и неврологические (острая и подострая периферическая сенсорная нейропатия) нарушения. В целом, эти нежелательные явления регистрировались чаще и были более тяжелыми при использовании 5-FU/FA в комбинации с оксалиплатином, нежели без него. Частота, указанная в приведенной ниже таблице, соответствует результатам клинических исследований при использовании оксалиплатина в метастатической фазе заболевания и в качестве адъювантной терапии (у 416 и 1108 пациентов, соответственно, получавших оксалиплатин в сочетании с 5-FU/FA), а также в период после его регистрации. Использовались следующие категории частоты встречаемости очень часто (≥1 из 10); часто (≥1 из 100, но <1 из 10); нечасто (≥1 из 1000, но <1 из 100); редко (≥1 из 10000, но <1 из 1000); очень редко (<1 из 10000); неизвестно (невозможно оценить на основе имеющихся данных). Инфекции и инвазии Очень часто инфекция. Часто ринит, инфекция верхних дыхательных путей, нейтропенический сепсис (3 степени – 0,7-1,1% пациентов; 4 степени – 0,4%). Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической систем Очень часто анемия (3 степени – 0,7-3%; 4 степени – 0,1 - <1%), нейтропения (3 степени – 28-28,8%; 4 степени – 12,3-14%), тромбоцитопения (3 степени – 1,5-4%; 4 степени – 0,2 - <1%), лейкопения, лимфопения. Часто фебрильная нейтропения (3 степени – 1,4-3,6%; 4 степени – 0-1,4%). Редко гемолитическая анемия, иммуноаллергическая тромбоцитопения. Не известна гемолитико-уремический синдром (зафиксирован в процессе применения после регистрации). Нарушения со стороны иммунной системы Очень часто аллергия/аллергическая реакция (отмечающиеся, преимущественно, в течение инфузии, иногда летальные; частыми проявлениями аллергических реакций являются кожные высыпания, в особенности крапивница, конъюнктивит, ринит; частыми проявлениями анафилактических и анафилактоидных реакций являются бронхоспазм, ангионевротический отек, гипотензия, ощущение боли в грудной клетке и анафилактический шок; 3 степени – 1-2,3%; 4 степени – 0,6 - <0,1%). Нарушения питания и обмена веществ Очень часто анорексия, гипергликемия, гипокалиемия, гипернатриемия. Часто дегидратация. Нечасто метаболический ацидоз. Психические нарушения Часто депрессия, инсомния. Нечасто нервозность. Нарушения со стороны нервной системы Очень часто периферическая сенсорная нейропатия, головная боль, сенсорное нарушение, дисгевзия. Часто головокружение, моторная нейропатия, менингизм. Нечасто дизартрия, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ). Не известна судороги (зафиксирован в процессе применения после регистрации). Нарушения со стороны органа зрения Часто конъюнктивит, нарушения зрения. Редко транзиторное снижение остроты зрения, выпадения полей зрения, неврит зрительного нерва, транзиторная потеря зрения (обратимая после отмены препарата). Нарушения со стороны органов слуха и равновесия Нечасто ототоксичность. Редко глухота. Нарушения со стороны сосудистой системы Часто кровотечения, гиперемия, тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия. Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения Очень часто диспноэ, кашель, носовое кровотечение. Часто икота, тромбоэмболия легочной артерии. Редко интерстициальное заболевание легкого, в ряде случаев с летальным исходом, фиброз легких. Нарушения со стороны пищеварительной системы Очень часто диарея (3 степени – 8,3-9%; 4 степени – 2–2,5%), тошнота (3 степени – 4,8-8%; 4 степени – 0,3 - <1%), рвота (3 степени – 5,3-8%; 4 степени – 0,5-1%), стоматит/мукозит (3 степени – 2,8-4%; 4 степени – 0,1 - <1%), боли в животе, запор. Часто диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, желудочно-кишечное кровотечение, ректальное кровотечение. Нечасто паралитическая кишечная непроходимость, обструкция кишечника. Редко колит, в том числе диарея, обусловленная Clostridium difficile, панкреатит. Нарушения со стороны гепатобилиарной системы Редко синдром обструкции синусоидов печени (известный также под названием веноокклюзивной болезни печени), а также патологические изменения, имеющие отношение к такому нарушению со стороны печени, включая печеночную пурпуру, узловую регенеративную гиперплазию и перисинусоидальный фиброз. Клиническими проявлениями данных нарушений могут являться портальная гипертензия и/или повышение активности трансаминаз. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень часто нарушение со стороны кожи, алопеция. Часто эксфолиации кожи (т.е. ладонно-подошвенный синдром), эритематозные высыпания, высыпания, гипергидроз, нарушения со стороны ногтей. Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани Очень часто боли в спине. Часто артралгия, боли в костях. Нарушения со стороны мочевыделительной системы Часто гематурия, дизурия, патологические изменения частоты мочеиспускания. Очень редко острый некроз канальцев, острый интерстициальный нефрит и острая почечная недостаточность. Системные нарушения и осложнения в месте введения Очень часто повышение температуры тела (в частности, повышение температуры тела, дрожь (тремор), обусловленные инфекцией (на фоне фебрильной нейтропении или без таковой) или иммунологическими причинами), реакции в месте введения (в том числе местная боль, покраснение, отек и тромбоз; экстравазация может приводить к развитию местной боли и воспаления, которые могут быть тяжелыми и приводить к осложнениям, включая некроз тканей, особенно при введении оксалиплатина в периферическую вену) , утомляемость, астения, боли. Изменения лабораторных и инструментальных исследований Очень часто повышение концентрации щелочной фосфатазы в крови, повышение концентрации билирубина в крови, повышение концентрации лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в крови, повышение концентрации печеночных ферментов, увеличение массы тела (при использовании в качестве адъювантной терапии). Часто повышение концентрации креатинина в крови, снижение массы тела. Дополнительная информация Нарушения со стороны пищеварительной системы Показана профилактическая терапия мощными антиэметиками. Тяжелая диарея/рвота, в особенности на фоне комбинирования оксалиплатина с 5-фторурацилом, могут приводить к развитию дегидратации, паралитической кишечной непроходимости, обструкции кишечника, гипокалиемии, метаболическому ацидозу и почечной недостаточности (см. раздел 4.4). Нарушения со стороны нервной системы Нейротоксичность является дозолимитирующим нежелательным явлением оксалиплатина. Она выражается в развитии сенсорной периферической нейротоксичности, проявляющейся дизестезией и/или парестезией конечностей, ассоциированной с судорожными стягиваниями мышц (или без них) и часто провоцируемой воздействием холода. Эти симптомы испытывают до 95% пациентов, получающих препарат. Длительность данных симптомов (которые, как правило, разрешаются в течение межцикловых интервалов) обычно возрастает с увеличением количества проведенных циклов терапии. Появление боли и/или функциональных нарушений является показанием к модификации дозы препарата или даже его отмене, в зависимости от длительности данной симптоматики (см. раздел 4.4). Такими функциональными нарушениями являются затруднение при выполнении точных движений, возможно, вследствие нарушения сенсорной функции. Риск персистирования данных симптомов при суммарной полученной пациентом дозе препарата 850 мг/м2 (10 циклов) составляет приблизительно 10%, и возрастает до 20% при суммарной дозе 1020 мг/м2 (12 циклов). В большинстве случаев неврологическая симптоматика уменьшается или полностью разрешается после завершения терапии. Так, через 6 месяцев после завершения адъювантной терапии у 87% пациентов данных симптомов не отмечалось или они имели легкую степень выраженности. Однако у приблизительно 3% пациентов после истечения периода наблюдения, продолжавшегося до 3 лет, отмечалось персистирование локализованной парестезии средней степени тяжести (2,3%) или парестезии с функциональными нарушениями (0,5%). Отмечались также случаи острых нейросенсорных нарушений (см. раздел 5.3). Эти нарушения развиваются в течение нескольких часов после введения препарата и часто наблюдаются после воздействия холода. Обычными их проявлениями являются транзиторная парестезия, дизестезия и гипестезия. Острые проявления дизестезии глотки и/или гортани отмечаются у 1 % и 2 % пациентов и характеризуются субъективным ощущением дисфагии или диспноэ, либо ощущением удушья без объективных признаков нарушения дыхания (т.е. цианоза или гипоксии), либо ощущением ларинго- или бронхоспазма (в отсутствие стридора и свистящего дыхания). Хотя в таких случаях использовались антигистаминные средства и бронходилататоры, данные симптомы быстро разрешаются даже в отсутствие терапии. Увеличение длительности инфузии позволяет снизить частоту данного синдрома (см. раздел 4.4). В редких случаях регистрировались и другие проявления, в частности спазм жевательных мышц, мышечные спазмы, непроизвольные сокращения мышц, мышечные подергивания, миоклонусы, патологические изменения координации движений, патологические изменения походки, атаксия, нарушения равновесия, ощущение сдавления глотки или грудной клетки, дискомфорт, боли. В дополнение к этому, нарушение функции черепных нервов может ассоциироваться с развитием перечисленных выше проявлений, или же развиваться самостоятельно в форме таких явлений, как птоз, диплопия, афония, дисфония, охриплость голоса, которая иногда описывается как паралич голосовых связок, патологические изменения чувствительности языка или дизартрия, в некоторых случаях описываемая как афазия, невралгия тройничного нерва, боли в лице, боли в глазу, снижение остроты зрения, изменения полей зрения. Также на фоне терапии оксалиплатином описаны и другие неврологические симптомы, в частности дизартрия, утрата глубоких сухожильных рефлексов и симптом Лермитта. Зарегистрированы также отдельные случаи неврита зрительного нерва.

Противопоказания

Применение оксалиплатина противопоказано пациентам • Имеющим в анамнезе реакции гиперчувствительности на оксалиплатин или любые вспомогательные вещества препарата. • Кормящим женщинам. • Страдающим миелосупрессией на момент начала первого цикла терапии, о чем свидетельствует снижение исходного количества нейтрофилов < 2 x 109/л и/или тромбоцитов < 100 x 109/л. • Страдающим периферической сенсорной нейропатией с нарушением функции до начала первого цикла терапии. • Страдающим тяжелым нарушением функции почек (имеющим клиренс креатинина менее 30 мл/мин).

Лекарственное взаимодействие

У пациентов, получавших оксалиплатин однократно в дозе 85 мг/м2 непосредственно перед введением 5-фторурацила, изменения концентрации последнего в плазме крови не отмечалось. В экспериментах in vitro не регистрировалось значимого вытеснения оксалиплатина из связей с белками плазмы крови следующими препаратами эритромицином, салицилатами, гранисетроном, паклитакселом и натрия вальпроатом.

Особые указания

Оксалиплатин должен использоваться только в условиях специализированного онкологического отделения и вводиться под наблюдением опытного онколога. Нарушение функции почек Ввиду ограниченности информации о безопасности использования препарата у пациентов с нар