Коплавикс таб.100мг+75мг№30

Описание

Торговое название препарата

Коплавикс® (Coplavix)
Действующие вещества: Comb.drug (clopidogrel, acetylsalicylic acid)

Фармакотерапевтическая группа

Антиагрегантное средство., Антиагрегантное средство.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг + 75 мг. По 7 таблеток в ПВХ/Алюминиевый блистер. По 1, 2 или 4 блистера вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой 100 мг + 75 мг N28 (4x7) (блистеры)

Состав

В одной таблетке содержатся:
Действующие вещества: клопидогрела гидросульфат в форме II – 97,875 мг (в пересчете на клопидогрел – 75 мг), ацетилсалициловая кислота – 100 мг.
Вспомогательные вещества: ядро: маннитол – 68,925 мг, макрогол-6000 – 34,000 мг, целлюлоза микрокристаллическая – 144,764 мг, гипролоза низкозамещенная – 19,567 мг, касторовое масло гидрогенизированное– 3,300 мг, стеариновая кислота – 1,161 мг, кремния диоксид коллоидный – 0,631 мг, крахмал кукурузный – 11,111 мг; оболочка: Опадрай® розовый* - 20,0 мг, воск карнаубский -следы. * – Опадрай® розовый содержит лактозы моногидрат, гипромеллозу, титана диоксид (Е 171), триацетин, краситель железа оксид красный (Е 172).

Фармакологические свойства

Фармакокинетика:
Клопидогрел Всасывание.
При курсовом приеме внутрь в дозе 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывается. Средние максимальные концентрации неизмененного клопидогрела в плазме крови (примерно 2,2-2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигаются примерно через 45 минут после приема. По данным экскреции метаболитов клопидогрела с мочой его абсорбция составляет примерно 50%. Распределение In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы (на 98% и 94%,соответственно) и данная связь является ненасыщаемой вплоть до концентрации 100 мг/л.
Метаболизм.
Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый - через эстеразы и последующий гидролиз с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85% от циркулирующих метаболитов), а второй путь – через систему цитохрома P450. Вначале клопидогрел метаболизируется до 2-оксоклопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела – тиольного производного клопидогрела. In vitro этот путь метаболизма происходит при помощи изоферментов P450, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2В6. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя, таким образом, агрегацию тромбоцитов.
Выведение.
В течение 120 часов после приёма внутрь человеком 14С-меченого клопидогрела около 50% радиоактивности выделяется почками и приблизительно 46% радиоактивности - кишечником. После однократного приема внутрь дозы в 75 мг период полувыведения клопидогрела составляет примерно 6 часов. После однократного приема и приема повторных доз период полувыведения основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 часов.
Фармакогенетика.
Несколько полиморфных ферментов системы P450 участвуют в активации клопидогрела. Изофермент CYP2C19 вовлечен в образование как активного метаболита, так и промежуточного метаболита - 2-оксоклопидогрела. Фармакокинетика и антитромбоцитарные эффекты активного метаболита клопидогрела, исследованные посредством агрегации тромбоцитов ex vivo, отличаются в зависимости от генотипа изофермента СYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1 отвечает за нормально функционирующий метаболизм, тогда как аллели гена изофермента CYP2C19*2 и изофермента CYP2C19*3 ответственны за сниженный метаболизм. Эти аллели ответственны за снижение метаболизма примерно у 85% среди представителей европеоидной расы и в 99% среди представителей монголоидной расы. Другие аллели, обусловливающие сниженный метаболизм, представлены изоферментами CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8, но они редко встречаются в общей популяции. Опубликованные данные по частоте встречаемости фенотипа и генотипа изофермента CYP2C19 представлены в таблице. Частота встречаемости фенотипа и генотипа изофермента CYP2C19 Частота % Европеоиды (n=1356) Негроиды (n=966) Монголоиды (n=573) Интенсивный метаболизм изофермента CYP2C19*1/*1 74 66 38 Промежуточный метаболизм Изофермента CYP2C19*1/*2 или *1/*3 26 29 50 Сниженный метаболизм Изофермента CYP2C19*2/*2 или *2/*3 или *3/*3 2 4 14 Влияние генотипа изофермента CYP2C19 на фармакокинетику активного метаболита клопидогрела было исследовано у 227 человек в 7 опубликованных исследованиях. У лиц со сниженным метаболизмом изофермента CYP2C19 наблюдалось уменьшение максимальной концентрации (Сmax) и площади под кривой ≪концентрация-время≫ (AUC) активного метаболита на 30-50% после приема нагрузочной дозы в 300 мг или 600 мг и последующей поддерживающей дозы в 75 мг. Сниженная активность метаболита клопидогрела может привести к меньшей степени ингибирования тромбоцитов или к их повышенной реактивности. В настоящий момент ослабленный антитромбоцитарный ответ на прием клопидогрела был описан для лиц с промежуточным и сниженным метаболизмом в 21 исследовании на 4520 субъектах. Относительная разница в антитромбоцитарном ответе между группами с разным генотипом отличалась по исследованиям из-за использования различных методов оценки ответа, но была больше 30%.
Связь между генотипом изофермента CYP2C19 и исходом терапии клопидогрелом была оценена в двух пострегистрационных клинических исследованиях (исследование CLARITY-TIMI 28 (n=465) и TRITON-TIMI 38 (n=1477) и 5 когортных исследованиях (n=6489). В CLARITY-TIMI 28 и в одном из когортных исследований (Trenk, n=765) частота сердечно-сосудистых событий существенно не различалась в зависимости от генотипа. В TRITONTIMI 38 и трех когортных исследованиях (Collet, Sibbing, Giusti, n=3516) пациенты с промежуточным и сниженным метаболизмом имели большую частоту сердечно-сосудистых событий (смерть, инфаркт миокарда, инсульт) или тромбирование стента по сравнению с пациентами с хорошим метаболизмом. В пятом когортном исследовании (Simon, n=2208) увеличение частоты сердечно-сосудистых событий наблюдали только у пациентов со сниженным метаболизмом. Фармакогенетическое тестирование позволяет определить генотип с вариабельностью активности изофермента CYP2C19.

Показания к применению

Профилактика атеротромботических событий при остром коронарном синдроме: - без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве; - с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса.
Способ применения:
Взрослые и люди пожилого возраста Коплавикс® 100 мг/75 мг следует принимать ежедневно один раз в сутки, независимо от приема пищи. Прием препарата Коплавикс® начинают после однократной нагрузочной дозы клопидогрела в комбинации с ацетилсалициловой кислотой. Пациенты с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q) Максимальный благоприятный эффект наблюдается к 3 месяцу лечения. Курс лечения до 1 года. Пациенты с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST Лечение следует начинать как можно раньше после возникновения симптомов и продолжать не менее 4-х недель. Больным старше 75 лет лечение следует начинать без нагрузочной дозы клопидогрела.

Побочные действия

Кровотечения •В клиническом исследовании CAPRIЕ Общая частота всех кровотечений у больных, получавших или клопидогрел, или ацетилсалициловую кислоту, составила 9,3%. Частота тяжёлых кровотечений при применении клопидогрела составляла 1,4%, а при применении ацетисалициловой кислоты - 1,6%. У больных, получавших клопидогрел, и у больных, получавших ацетилсалициловую кислоту, желудочно-кишечные кровотечения встречались соответственно в 2,0% и 2,7% случаев, а госпитализация потребовалась в 0,7% и 1,1% случаев.
Частота других кровотечений была выше у больных, получавших клопидогрел, чем у пациентов, получавших ацетилсалициловую кислоту (7,3% против 6,5%, соответственно). Однако, частота тяжелых кровотечений в обеих группах была одинаковой (0,6% против 0,4%). Наиболее часто в обеих группах наблюдали пурпуру/кровоподтеки и носовые кровотечения. Реже встречались гематомы, гематурия и глазные кровоизлияния (в основном, конъюнктивальные).
Частота внутричерепных кровоизлияний составила 0,4% у больных, получавших клопидогрел, и 0,5% - у больных, получавших ацетилсалициловую кислоту. •В клиническом исследовании CURЕ Применение комбинации клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой в сравнении с применением комбинации плацебо с ацетилсалициловой кислотой не приводило к статистически достоверному повышению частоты опасных для жизни кровотечений (2,2% и 1,8%, соответственно) и летальных кровотечений (0,2% и 0,2%, соответственно). Однако, при применении комбинации клопидогрел + ацетилсалициловая кислота риск крупных, малых и других кровотечений был достоверно выше: неопасные для жизни крупные кровотечения, главным образом, желудочно-кишечные и в месте проколов (1,6% - клопидогрел + ацетилсалициловая кислота против 1,0% - плацебо + ацетилсалициловая кислота) и малые кровотечения (5,1% - клопидогрел + ацетилсалициловая кислота против 2,4% - плацебо + ацетилсалициловая кислота). Частота внутричерепных кровоизлияний в обеих группах составляла 0,1%.
Частота крупных кровотечений при применении комбинации клопидогрел + ацетилсалициловая кислота зависела от дозы последней (<100 мг - 2,6 %, 100-200 мг - 3,5%, < 200 мг - 4,9%), так же, как их частота при применении одной ацетилсалициловой кислоты (<100 мг - 2,0%, 100–00 мг - 2,3%, < 200 мг - 4,0%). В ходе исследования риск кровотечений (представляющих опасность для жизни, крупных, малых, прочих) снижался как при приеме комбинации клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты, так и при приеме только одной ацетилсалициловой кислоты, составляя соответственно 9,6% (599/6259) и 6,6% (413/6303) (0– 1 месяц лечения), 4,5% (276/6123) и 2,3% (144/6168) (1 –3 месяц лечения), 3,8% (228/6037) и 1,6% (99/6048) (3 –6 месяц лечения), 3,2% (162/5005) и 1,5% (74/4972) (6 –9 месяц лечения), 1,9% (73/3841) и 1,0% (40/3844) (9 –12 месяц лечения).
У больных, прекративших прием препарата более, чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащения случаев крупных кровотечений в течение 7 дней после этого вмешательства (4,4% - при приеме клопидогрела + ацетилсалициловая кислота против 5,3% - при приеме одной ацетилсалициловой кислоты).
У больных, остававшихся на антиагрегантной терапии в течение последних пяти дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих событий после вмешательства составляла 9,6% (клопидогрел + ацетилсалициловая кислота) и 6,3% (одна ацетилсалициловая кислота). • В клиническом исследовании CLARITY
Наблюдали общее повышение частоты кровотечений в группе клопидогрел + ацетилсалициловая кислота (17,4%) по сравнению с группой плацебо + ацетилсалициловая кислота (12,9%). Частота крупных кровотечений была в обеих группах аналогичной (1,3% и 1,1% в группах клопидогрел + ацетилсалициловая кислота и плацебо + ацетилсалициловая кислота, соответственно) и практически не зависела от исходных характеристик пациентов и вида фибринолитической или гепариновой терапии. Частота летальных кровотечений (0,8% и 0,6% в группах клопидогрел + ацетилсалициловая кислота и плацебо + ацетилсалициловая кислота, соответственно) и внутричерепных кровоизлияний (0,5% и 0,7% в группах клопидогрел + ацетилсалициловая кислота и плацебо + ацетилсалициловая кислота, соответственно) была низкой и достоверно не различалась в обеих группах лечения.
• В клиническом исследовании COMMIT Общая частота нецеребральных крупных кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и достоверно не различалась в обеих группах (0,6% и 0,5% в группах клопидогрел +ацетилсалициловая кислота и плацебо + ацетилсалициловая кислота, соответственно). Гематологические нарушения
• В клиническом исследовании CAPRIЕ Тяжелая нейтропения (<0,45x109/л) наблюдалась у 4 больных (0,04%), получавших клопидогрел, и у 2 больных (0,02%), получавших ацетилсалициловую кислоту. У двух из 9599 пациентов, получавших клопидогрел, число нейтрофилов было равно нулю и ни у одного из 9586 пациентов, получавших ацетилсалициловую кислоту, такой степени снижения количества нейтрофилов не отмечалось. В ходе лечения клопидогрелом наблюдался один случай апластической анемии. Частота тяжелой тромбоцитопении (<80x109/л) составляла 0,2% в группе клопидогрела и 0,1% в группе ацетилсалициловой кислоты.
• В клинических исследованиях CURЕ и CLARITY Число больных с тромбоцитопенией или нейтропенией в обеих группах было одинаковым. Прочие клинически значимые побочные эффекты Побочные эффекты, наблюдавшиеся в клинических исследованиях CAPRIE, CURE, CLARITY и COMMIT с частотой ≥ 0,1%, а также все серьезные побочные эффекты представлены ниже, в соответствии с классификацией побочных эффектов ВОЗ. Их частота определяется следующим образом: частые (>1/100, <1/10); нечастые (>1/1000, <1/100); редкие (>1/10000, <1/1000).
Нарушения со стороны центральной и периферической нервной системы - Нечасто: головная боль, головокружение и парестезия. - Редко: вертиго.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта - Часто: диарея, абдоминальные боли, диспепсия. - Нечасто: тошнота, гастрит, метеоризм, запор, рвота, язва желудка и двенадцатиперстной кишки.
Нарушения со стороны гемостаза - Нечасто: удлинение времени кровотечения.
Нарушения со стороны крови - Нечасто: тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения и эозинофилия.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей - Нечасто: сыпь и зуд. Нежелательные эффекты, наблюдавшиеся в постмаркетинговом периоде применения клопидогрела в монотерапии и в сочетании с ацетилсалициловой кислотой
Кровотечения. Самыми частыми сообщениями о неблагоприятных эффектах были сообщения о развитии кровотечений, которые чаще всего наблюдались в первый месяц лечения. Было зарегистрировано несколько случаев кровотечений с летальным исходом, главным образом, внутричерепных, желудочно-кишечных и ретроперитонеальных. Есть сообщения о тяжелых случаях кровоизлияний в ткани кожи (пурпура), кровоизлияниях в суставы и мышцы (гемартроз, гематома), глазных кровоизлияниях (конъюнктивальных, в ткани и сетчатку глаза), носовых кровотечениях, кровотечениях из органов дыхания (кровохаркание, легочное кровотечение), гематурии и кровотечениях из операционной раны. У больных, принимавших клопидогрел одновременно с ацетилсалициловой кислотой или одновременно с ацетилсалициловой кислотой и гепарином, отмечались случаи тяжёлых кровотечений (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).
Другие побочные эффекты. В дополнение к побочным эффектам, выявленным в ходе клинических исследований и перечисленным выше, по результатам спонтанных сообщений были зарегистрированы представленные ниже побочные эффекты, разделенные на группы по классификации неблагоприятных побочных реакций в соответствии с поражением органов и систем органов, представленной в медицинском словаре для нормативно-правовой деятельности МеdDRА). Частота всех спонтанных сообщений о побочных эффектах, наблюдавшихся при приеме клопидогрела, была очень низкой (они классифицируются как очень редкие <1/10000). Для ацетилсалициловой кислоты данные по частоте встречаемости побочных эффектов отсутствуют.
В каждой частотной группе побочных эффектов последние представлены в порядке уменьшения их степени тяжести.
Нарушения со стороны крови - Анемия (обусловленная клопидогрелом или ацетилсалициловой кислотой). - Тромбоцитопеническая тромбогемолитическая пурпура (1:200000 пролеченных больных), тяжелая тромбоцитопения (число тромбоцитов ≥ 30x109/л), агранулоцитоз, гранулоцитопения, апластическая анемия (панцитопения) (обусловленные клопидогрелом).
Нарушения со стороны иммунной системы - Ангионевротический отек, крапивница, анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь (обусловленные клопидогрелом), анафилактический шок, утяжеление симптомов пищевой аллергии, (обусловленные ацетилсалициловой кислотой).
Психические расстройства - Спутанность сознания, галлюцинации (обусловленные клопидогрелом).
Нарушения со стороны нервной системы - Изменения вкусовых ощущений (обусловленные клопидогрелом).
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения - Звон в ушах, потеря слуха (обусловленные ацетилсалициловой кислотой и обычно возникающие при ее передозировке).
Нарушения со стороны сосудистой системы - Васкулит, снижение артериального давления (обусловленные клопидогрелом).
Нарушения со стороны органов дыхания - Бронхоспазм (обусловленный клопидогрелом или ацетилсалициловой кислотой), интерстициальный пневмонит (обусловленный клопидогрелом).
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта - Панкреатит, колит (в том числе, язвенный или лимфоцитарный колит), стоматит (обусловленные клопидогрелом). - Язва или язвенная перфорация желудка или двенадцатиперстной кишки, симптомы поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), такие как гастралгия (обусловленные ацетилсалициловой кислотой).
Нарушения со стороны гепато-билиарной системы - Острая печеночная недостаточность, гепатит (обусловленные клопидогрелом).
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей - макулопапулёзная или эритематозная сыпь, зуд, буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), экзема и плоский лишай (обусловленные клопидогрелом).
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата - Артралгия, артрит, миалгия (обусловленные клопидогрелом).
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей - Гломерулопатия (обусловленная клопидогрелом), острая почечная недостаточность (особенно у пациентов с уже имевшимися почечной недостаточностью, сердечной недостаточностью, нефритическим синдромом или при одновременном применении диуретиков) (обусловленные ацетилсалициловой кислотой).
Нарушения со стороны обмена веществ - Гипогликемия, подагра (обусловленные ацетилсалициловой кислотой).
Общие нарушения - Лихорадка (обусловленная клопидогрелом).
Изменения лабораторных показателей - Отклонение от нормы биохимических показателей функционального состояния печени, увеличение концентрации креатинина в крови (обусловленные клопидогрелом).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к любому из действующих или вспомогательных веществ препарата.
- Тяжелая печеночная недостаточность.
- Тяжелая почечная недостаточность.
- Острое патологическое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние.
- Аллергия на нестероидные противовоспалительные препараты и синдром астмы, ринита и полипов носа.
- Редкие наследственные нарушения переносимости галактозы, с дефицитом лактазы или с синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.
- Беременность и период лактации (см. ≪Беременность и лактация≫).
- Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).
- Одновременное применении метотрексата в дозе более 15 мг в неделю.
С осторожностью
- При умеренной печеночной недостаточности, при которой возможна предрасположенность к кровотечениям (ограниченный клинический опыт применения).
- При почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести (ограниченный клинический опыт применения).
- При травмах, хирургических вмешательствах (см. ≪Особые указания≫).
- При заболеваниях, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (особенно желудочно-кишечных или внутриглазных).
- При одновременном применении других нестероидных противовоспалительных препаратов, в том числе, и селективных ингибиторов ЦОГ-2.
- При одновременном применении варфарина, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа и тромболитических средств (см. ≪Взаимодействие с другими лекарственными средствами≫ и ≪Особые указания≫).
- При бронхиальной астме и аллергии в анамнезе (повыше