Брилинта таб №56

Описание

ИНСТРУКЦИЯ ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ
ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА
БРИЛИНТА™

Торговое название

Брилинта™

Международное непатентованное название

Тикагрелор

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 90 мг

СОСТАВ

ОДНА ТАБЛЕТКА СОДЕРЖИТ
активное вещество - тикагрелор 90 мг,
вспомогательные вещества: маннитол, кальция гидрофосфат, натрия крахмалгликолят, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат,
состав оболочки: гипромеллоза 2910, титана диоксид (E171), тальк, макрогол 400, железа оксид жёлтый (E172).

Описание

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой жёлтого цвета, с гравировкой « » на одной стороне и гладкие на другой.

Фармакотерапевтическая группа

Антикоагулянты. Ингибиторы агрегации тромбоцитов.
Код АТС B01AC24

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Абсорбция
Тикагрелор быстро абсорбируется со средней tmax примерно 1,5 часа. Формирование основного циркулирующего в крови метаболита AR‑C124910XX (также активного) из тикагрелора происходит быстро со средней tmax примерно 2,5 часа. Cmax и AUC тикагрелора и активного метаболита увеличивается пропорционально дозе в диапазоне изучаемых доз (30 – 1260 мг).
Средняя абсолютная биодоступность тикагрелора составляет 36% (диапазон от 25,4% до 64,0%). Прием жирной пищи не влияет на Cmax тикагрелора или AUC активного метаболита, но приводит к повышению AUC тикагрелора на 21% и снижению на 22% Cmax активного метаболита. Эти небольшие изменения имеют минимальную клиническую значимость; поэтому, тикагрелор можно назначать вне зависимости от приема пищи.
Распределение
Объем распределения тикагрелора в равновесном состоянии составляет 87,5л. Тикагрелор и активный метаболит широко связываются с белками плазмы крови (> 99,7%).
Метаболизм
CYP3A4 является основным изоферментом, основным метаболитом тикагрелора является AR-C124910XX, который также активен, что подтверждается результатами оценки связывания с P2Y12 АДФ-рецептором тромбоцитов in vitro. Системная экспозиция активного метаболита составляет примерно 30-40% от экспозиции тикагрелора.
Экскреция
Основной путь выведения тикагрелора – через печеночный метаболизм. В основном активный метаболит выводится с желчью. Средний период полувыведения тикагрелора и активного метаболита составлял 6,9 часов (диапазон 4,5–12,8 часов) и 8,6 часов (диапазон 6,5–12,8 часов), соответственно.
Особые популяции больных
Пожилые пациенты
У пожилых пациентов (в возрасте от 75 лет и старше) отмечена более высокая экспозиция тикагрелора и активного метаболита (Cmax и AUC примерно на 25%) по сравнению с молодыми пациентами. Эти различия не считаются клинически значимыми.
Дети
Нет данных по применению тикагрелора у детей.
Пол
У женщин отмечена более высокая экспозиция тикагрелора и активного метаболита по сравнению с мужчинами. Эти различия не считаются клинически значимыми.
Этнические группы
Средняя биодоступность препарата у пациентов-азиатов на 39% выше, чем у европеоидов. Биодоступность препарата Брилинта на 18% ниже у пациентов негроидной расы по сравнению с больными европеодиной расы. В фармакологических исследованиях экспозиция (Cmax и AUC) Брилинтой у японцев была примерно на 40% (20% после корректировки на вес тела) выше, чем у европеоидов.
Почечная недостаточность
Экспозиция тикагрелора и активного метаболита примерно на 20% ниже у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30мл\мин) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Ингибирование тикагрелором агрегации тромбоцитов было схожим в двух группах, однако ответ на терапию в большей степени колебался у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Не требуется корректировать дозу препарата у пациентов с почечной недостаточностью. Отсутствует информация о применении препарата у пациентов на гемодиализе.
Печеночная недостаточность
Cmax и AUC тикагрелора были на 12% и 23% выше у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени по сравнению со здоровыми добровольцами, соответственно, однако ингибирование тикагрелором агрегации тромбоцитов было схожим в двух группах. Не требуется корректировать дозу препарата у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени. Не проводились исследования тикагрелора у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.

Фармакодинамика

Начало действия
У пациентов со стабильным течением ИБС на фоне применения ацетилсалициловой кислоты, Брилинта™ начинает быстро действовать, что подтверждается результатами определения среднего значения ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ): через 0,5 часа после приема нагрузочной дозы – 180 мг Брилинты™ среднее значение ИАТ составляет примерно 41%, максимальное значение ИАТ 87,9% - 89,6% достигается через 2-4 часа после приема препарата. У 90% пациентов окончательное значение ИАТ более 70% достигается через 2 часа после приема препарата. Высокое ингибирование агрегации тромбоцитов (87%-89%) Брилинтой™ поддерживается в течение 2-8 часов.
Конец действия
После снижения концентраций Брилинты™ и его активного метаболита ниже уровня, необходимого для насыщения рецепторов, ИАТ постепенно понижается со снижением плазменных концентраций. Так как связывание Брилинтой™ обратимо, то восстановление функции тромбоцитов не зависит от регенерации пула тромбоцитов. Воздействие Брилинты™ на ИАТ прекращается быстрее, чем у клопидогрела, что подтверждается величиной спада действия в течение 4-72 часов после приема последней дозы препарата (см. раздел «Особые указания»).
Средняя окончательная величина ИАТ, измеренная после приема последней дозы тикагрелора, примерно на 20-30% выше, чем у клопидогрела. Однако через 24 часа после приема последней дозы Брилинты™ процент ингибирования агрегации тромбоцитов (%ИАТ) такой же, как у клопидогрела, а в период от 72 часов до 7 дней после приема Брилинты™ %ИАТ ниже, чем у клопидогрела. Среднее значение %ИАТ через 72 часа (День 3) после приема Брилинты™ сопоставимо со средним значением %ИАТ через 5 дней после приема клопидогрела, а %ИАТ через 5 дней после приема Брилинты™ схож со значением %ИАТ через 7 дней после приема клопидогрела, что статистически не отличается от плацебо.
Данные о переходе с одного препарата на другой
Переход с клопидогрела на Брилинту™ приводит к увеличению абсолютного значения ИАТ на 26,4%, а изменение терапии с Брилинты™ на клопидогрел приводит к снижению абсолютного значения ИАТ на 24,5%. Можно менять терапию с клопидогрела на Брилинту™ без прерывания антитромботического эффекта.
Совокупный критерий объединенной эффективности и безопасности
Совокупный критерий объединенной эффективности и безопасности (смерть от сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда, инсульт, или «большое кровотечение в целом» по определению исследования PLATO) подтвеждает положительный эффект Брилинты™ (RRR 8%, ARR 1,4%, OP 0,92; p=0,0257) в течение 12 месяцев после развития проявлений острого коронарного синдрома.

Показания к применению

- профилактика атеротромботических осложнений у взрослых пациентов с острым коронарным синдромом (нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда без подъема сегмента ST [NSTEMI] или инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST [STEMI]), в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (ASA) включая пациентов, получавших лекарственную терапию, и пациентов, которым выполнили чрескожную коронарную ангиопластику (ЧКА) или аортокоронарное шунтирование (АКШ)

Способ применения и дозы

Для приёма внутрь. Препарат Брилинта™ можно принимать вне зависимости от приёма пищи.
Применение препарата Брилинта™ следует начинать с однократной нагрузочной дозы 180 мг (две таблетки по 90 мг) и затем продолжать прием по 90 мг два раза в сутки.
Пациенты, принимающие препарат Брилинта™, должны ежедневно принимать ацетилсалициловую кислоту (от 75 мг до 150 мг при постоянном приеме), если отсутствуют специфические противопоказания.
Следует избегать перерывов в терапии. Пациент, пропустивший прием препарата Брилинта™, должен принять только одну таблетку 90 мг (следующая доза) в намеченное время.
Врачи, которые хотят перевести пациента с терапии клопидогрелом на препарат Брилинта™, должны назначить первую дозу препарата Брилинта™ 90 мг через 24 часа после приема последней дозы клопидогрела.
Рекомендуется проводить терапию препаратом Брилинта™ в течение, как минимум, 12 месяцев, кроме случаев клинической необходимости в досрочной отмене препарата. У пациентов с острым коронарным синдромом досрочная отмена любой антитромботической терапии, включая препарат Брилинта™, может повысить риск летального исхода по причине сердечно-сосудистого заболевания или инфаркта миокарда в результате основного заболевания.
Пожилые пациенты
Не требуется коррекции дозы.
Пациенты с почечной недостаточностью
Не требуется корректировать дозу препарата у пациентов с почечной недостаточностью. Отсутствует информация о применении препарата Брилинта™ у пациентов на гемодиализе.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Не требуется корректировать дозу препарата у пациентов с легкой печеночной недостаточностью. Не проводились исследования препарата Брилинта™ у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.

Побочные действия

Нежелательные реакции классифицированы по частоте развития и системе органов. Категории частоты определяются в соответствии со следующими условными обозначениями: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), не часто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (исходя из известных данных, не может быть оценена).
Часто (≥ 1/100 до <1/10)
- диспноэ
- носовое кровотечение
- желудочно-кишечное кровотечение
- кровотечение кожных покровов
- гематома
- кровотечения в месте проведения процедуры
Не часто (≥1/1000 до <1/100)
- внутричерепное кровоизлияние
- головокружение, головная боль
- кровоизлияния глаза (внутриглазное, конъюнктивальное, в сетчатку)
- кровохарканье
- кровавая рвота
- кровотечение из язвы желудочно-кишечного тракта
- геморроидальное кровотечение
- гастрит
- кровотечения полости рта (включая кровоточивость десен)
- рвота, диарея, тошнота, боль в брюшной полости, диспепсия
- сыпь, зуд
- кровотечение из мочевыводящих путей
- вагинальное кровотечение (включая, метроррагию)
- постоперационные кровотечения
Редко (≥1/10000 до <1/1000)
- гиперурикемия
- спутанность сознания
- парестезии
- ушные кровотечения
- забрюшинное кровотечение
- запор
- гемартроз
- повышение креатинина в крови
- кровотечение из раневой поверхности, посттравматическое кровотечение

Противопоказания

- гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу
- наличие патологического кровотечения
- внутричерепное кровоизлияние в анамнезе
- печеночная недостаточность средней или тяжелой степени
- совместное применение тикагрелора с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол, кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир), так как совместное применение может привести к значительному увеличению воздействия тикагрелора
- беременность и период лактации

Лекарственные взаимодействия

Брилинта™ является, прежде всего, субстратом CYP3A4 и слабым ингибитором CYP3A4. Брилинта™ также является субстратом Р-гликопротеина и слабым ингибитором Р-гликопротеина и может увеличить воздействие субстратов Р-гликопротеина.
Влияние других лекарственных препаратов на препарат Брилинта
Лекарственные препараты, метаболизируемые CYP3A4
Ингибиторы CYP3A4
- Мощные ингибиторы CYP3A4 – совместное применение кетоконазола с Брилинтой™ приводит к увеличению Cmax и площади под кривой (AUC) Брилинты™ соответственно в 2,4 раза и 7,3 раза. Cmax и площадь под кривой (AUC) активного метаболита уменьшились на 89% и 56%, соответственно. Можно предположить, что другие мощные ингибиторы CYP3A4 (кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) имеют аналогичные эффекты и их совместное применение с препаратом Брилинта™ противопоказано.
- Умеренные ингибиторы CYP3A4 – совместное применение дилтиазема с Брилинтой™ приводит к увеличению Cmax тикагрелора на 69%, а площади под кривой (AUC) – в 2,7 раза, и уменьшению Cmax активного метаболита на 38% без изменения площади под кривой (AUC). Брилинта™ не влияет на уровни дилтиазема в плазме крови. Можно предположить, что другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, ампренавир, апрепитант, эритромицин и флуконазол) имеют аналогичные эффекты и могут в той же степени совместно применяться с препаратом Брилинта™.
Индукторы CYP3A
Совместное применение рифампицина с Брилинтой™ приводит к снижению Cmax и площади под кривой (AUC) Брилинты™ на 73% и 86%, соответственно. Cmax активного метаболита оставалась без изменения, а площади под кривой (AUC) снизилась на 46%, соответственно. Можно предположить, что другие индукторы CYP3A (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал) также будут уменьшать воздействие препарата Брилинта™. Совместное применение Брилинты™ с мощными индукторами CYP3A может уменьшить воздействие и эффективность Брилинты™.
Другие
Клинические исследования фармакологических взаимодействий показывают, что совместное применение Брилинты™ с гаперином, эноксапарином и ацетилсалициловой кислотой или десмопрессином не оказывает какого-либо влияния на фармакокинетику Брилинты™ или его активного метаболита, или на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов по сравнению с приемом только Брилинты™. При наличии клинических показаний, лекарственные препараты, которые изменяют гемостаз, следует применять с осторожностью совместно с препаратом Брилинта™.
Нет данных о совместном применении препарата Брилинта™ с мощными ингибиторами Р-гликопротеина (например, верапамил, хинидин, циклоспорин), которые могут повысить воздействие Брилинты™. При наличии клинических показаний, их совместное применение требует соблюдения осторожности.
Влияние препарата Брилинта™ на другие лекарственные препараты
Лекарственные препараты, метаболизируемые CYP3A4
Симвастатин – совместное применение тикагрелора с симвастатином приводит к увеличению Cmax симвастатина на 81%, а площади под кривой (AUC) - на 56%, и к увеличению Cmax симвастатиновой кислоты на 64%, а площади под кривой (AUC) – на 52%, в некоторых отдельных случаях с увеличением в 2 – 3 раза. Совместное применение Брилинты™ и симвастатина в дозе более 40 мг в день может привести к побочным эффектам симвастатина, и, поэтому, перед применением следует сопоставить это с потенциальной пользой. Симвастатин не влияет на уровни Брилинты™ в плазме крови. Препарат Брилинта™ может оказывать аналогичное влияние на ловастатин. Не рекомендуется совместное применение препарата Брилинта™ с симвастатином или ловастатином в дозе более 40 мг.
Аторвастатин – совместное применение аторвастатина и Брилинты™ приводит к увеличению Cmax аторвастатиновой кислоты на 23%, а площади под кривой (AUC) – на 36%. Аналогичное увеличение площади под кривой (AUC) и Cmax наблюдается для всех метаболитов аторвастатиновой кислоты. Эти увеличения не рассматриваются как клинически значимые.
Брилинта™ является слабым ингибитором CYP3A4. Не рекомендуется совместное применение препарата Брилинта™ и субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, цизаприд или алкалоиды спорыньи), так как Брилинта™ может увеличить воздействие этих лекарственных препаратов.
Лекарственные препараты, метаболизируемые CYP2C9
Совместное применение препарата Брилинта™ с толбутамидом не изменяет уровней любого из двух лекарственных препаратов в плазме крови, это позволяет предположить, что Брилинта™ не является ингибитором CYP2C9, и вряд ли будет влиять на CYP2C9 опосредованный метаболизм лекарственных препаратов, таких как варфарин и толбутамид.
Оральные контрацептивные средства
Совместное применение препарата Брилинта™ с левоноргестрелом и этинилэстрадиолом приводит к увеличению воздействия этинилэстрадиола примерно на 20%, но не влияет на фармакокинетику левоноргестрела. При одновременном приеме левоноргестрела и этинилэстрадиола с препаратом Брилинта™ не предполагается клинически значимого влияния на эффективность оральных контрацептивных средств.
Субстраты P-гликопротеина (P-gp) (включая, дигоксин, циклоспорин)
Совместное применение с препаратом Брилинта™ приводит к увеличению Cmax дигоксина на 75%, а площади под кривой (AUC) – на 28%. Средние минимальные уровни дигоксина увеличились примерно на 30% при совместном применении с Брилинтой™, в некоторых отдельных случаях максимум увеличивался до 2 раз. В присутствии дигоксина, не оказывалось влияния на Cmax и площадь под кривой (AUC) Брилинты™ и его активного метаболита. Следовательно, при совместном применении препарата Брилинта™ с Р-гликопротеин зависимыми лекарственными препаратами с узким терапевтическим диапазоном, такими как дигоксин или циклоспорин, рекомендуется соответствующий клинический и/или лабораторный мониторинг.
Другие варианты сопутствующего лечения
Лекарственные препараты, известные как вызывающие брадикардию
Из-за наблюдений главным образом асимптоматических эпизодов асистолии желудочков и брадикардии, следует соблюдать осторожность при совместном применении препарата Брилинта™ с лекарственными препаратами, которые известны, как вызывающие брадикардию.
Совместное применение препарата Брилинта™ с гепарином, эноксапарином или десмопрессином не влияло на показатели активированного частичного тромбопластинового времени (aPTT), активированного времени свертывания (ACT) или фактора Xa. Однако, из-за потенциальных фармакодинамических взаимодействий, следует соблюдать осторожность при совместном применении препарата Брилинта™ с лекарственными препаратами, которые, как известно, изменяют гемостаз.
В связи с сообщениями о патологических кровоизлияниях кожных покровов при приеме селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (SSRIs) (например, пароксетин, сертралин и циталопрам), следует соблюдать осторожность при приеме селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (SSRIs) с препаратом Брилинта™, так как это может привести к увеличению риска кровотечений.

Особые указания

Риск развития кровотечения
Как и при применении других антитромботических препаратов, при назначении препарата Брилинта™ следует оценить соотношение пользы от профилактики тромботических событий и риска у пациентов с повышенным риском развития кровотечений.
Необходимо принять во внимание следующее:
- Предрасположенность пациентов к развитию кровотечения (например, в связи с недавно полученной травмой, недавно проведенной операцией, активным или недавним желудочно-кишечным кровотечением или внутричерепным кровоизлиянием, или тяжелой печеночной недостаточностью).
- Сопутствующее применение препаратов, которые могут повысить риск развития кровотечения (например, нестероидные противовоспалительные препараты, пероральные антикоагулянты и/или фибринолитики, принимаемые в течение 24 часов до приема препарата Брилинта™).
Отсутствуют данные о применении препарата Брилинта™ и гемостатической эффективности трансфузий тромбоцитами; Брилинта™ может ингибировать трансфузированные тромбоциты в крови. Так как при сопутствующем применении препарата Брилинта™ и десмопрессина не уменьшалось стандартизированное время кровотечения, то маловероятно, что десмопрессин будет эффективно купировать кровотечение.
Антифибринолитическая терапия (аминокапроновая кислота или транексамовая кислота) и/или рекомбинантный фактор VIIa могут усиливать гемостаз. После установления причины кровотечения и его купирования можно возобновить терапию препаратом Брилинта™.
Хирургические операции
Если пациенту требуется хирургическое вмешательство, то врачи должны учесть клинический профиль каждого пациента, а также оценить соотношение пользы-риска от продолжения антитромботической терапии при определении времени прекращения применения препарата Брилинта™.
Если пациент подвергается плановой операции и не желателен антитромботический эффект, то терапию препаратом Брилинта™ следует прекратить за 5 дней до операции.
Пациенты с риском развития брадикардии
В связи с