Mahsulotning tashqi ko'rinishi fotosuratda ko'rsatilganidan farq qilishi mumkin
Yetkazib berish faqat retseptsiz dori-darmonlar uchun amalga oshiriladi
Doksorubitsin Ebeva infuziyalar uchun eritma 50mg/25ml
Doksorubitsin Ebeva infuziyalar uchun eritma 50mg/25ml
'Ushbu mahsulot stokda yo'q, lekin biz siz uchun analoglarni tanladik
Yetkazib berish
Yetkazib berish punktidan olib ketish
Yetkazib berish Toshkentdagi yetkazib berish punktigaсha bepul. Hududlarga yetkazib berish yakshanba va bayram kunlaridan tashqari 24 soat ichida amalga oshiriladi, agar buyurtma soat 16:00 gacha amalga oshirilgan bo'lsa.Yetkazib berish xizmati har kuni dam olish kunlarisiz 9-00 dan 21-00 gacha ishlaydi.
Toshkent
2 soat bepul
O'zbekiston
18 000 UZS
Yetkazib beruvchidan uyingizgacha
Yetkazib berish jadvaliga muvofiq 2 soat ichida eshikingiz gacha yetkazib berish. Yetkazib berish xizmati ish vaqti dam olish kunlarisiz har kuni 9-00 dan 21-00 gacha.
Toshkent
20 000 UZS
Ekspress yetkazib berish
Ekspress yetkazib berish-20 daqiqa ichida, yetkazib berish narxini aniqlash uchun siz Call-markaz operatori bilan bog'lanasiz. Yetkazib berish xizmati ish vaqti dam olish kunlarisiz har kuni 9-00 dan 21-00 gacha.
Toshkent
Yandex Go ta'rifi bo'yicha
Yetkazib berish | Toshkent | O'zbekiston | |
Yetkazib berish punktidan olib ketish | 2 soat bepul | 18 000 UZS |
Yetkazib berish Toshkentdagi yetkazib berish punktigaсha bepul. Hududlarga yetkazib berish yakshanba va bayram kunlaridan tashqari 24 soat ichida amalga oshiriladi, agar buyurtma soat 16:00 gacha amalga oshirilgan bo'lsa.Yetkazib berish xizmati har kuni dam olish kunlarisiz 9-00 dan 21-00 gacha ishlaydi.
|
Yetkazib beruvchidan uyingizgacha | 20 000 UZS | yo'q |
Yetkazib berish jadvaliga muvofiq 2 soat ichida eshikingiz gacha yetkazib berish. Yetkazib berish xizmati ish vaqti dam olish kunlarisiz har kuni 9-00 dan 21-00 gacha.
|
Ekspress yetkazib berish | Yandex Go ta'rifi bo'yicha | yo'q |
Ekspress yetkazib berish-20 daqiqa ichida, yetkazib berish narxini aniqlash uchun siz Call-markaz operatori bilan bog'lanasiz. Yetkazib berish xizmati ish vaqti dam olish kunlarisiz har kuni 9-00 dan 21-00 gacha.
|
Xususiyatlari
Faol modda
Доксорубицин
Страна производитель
Австрия
Дозировка
50 мг/25 мл
Производитель
Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
Форма выпуска
Концентрат для приготовления раствора для инфузий
Ko'rsatmalar
1. DORI VOSITASINING NOMI
Doksorubitsin Ebeve®
infuziyalar uchun eritma tayyorlash uchun kontsentrat
2. MIQDORIY VA SIFAT TARKIBI
5 ml eritmali 1 flakon 10 mg doksorubitsin gidroxloridi (2 mg/ml) saqlaydi.
25 ml eritmali 1 flakon 50 mg doksorubitsin gidroxloridi (2 mg/ml) saqlaydi.
Samarasi ma'lum bo‘lgan boshqa yordamchi moddalar 1 ml 9 mg natriy xloridi saqlaydi.
Yordamchi moddalarning to‘liq ro‘yxatini 6.1-bo‘limdan qarang.
3. DORI SHAKLI
Infuziyalar uchun eritma tayyorlash uchun kontsentrat.
Qizil rangli tiniq eritma.
4.KLINIK MA'LUMOTLAR
4.1.
Qo‘llanilishi
Kattalar, o‘smirlar va bolalarni davolash uchun terapevtik ko‘rsatmalar
• sut bezining raki,
• osteosarkomani noad'yuvant va ad'yuvant davolash,
• kattalardagi yumshoq to‘qimalarning tarqalgan sarkomasi,
• o‘pkaning mayda xujayrali raki (O‘MR),
• xodjkin limfomasi,
• yuqori xavfli noxodjkin limfomasi,
• o‘tkir limfatik leykemiyadagi induktsion va konsolidatsion davolash,
• o‘tkir miyeloblast leykoz,
• tarqalgan ko‘psonli miyeloma,
• endometriyning tarqalgan yoki qaytalanuvchi papillyar raki,
• qalqonsimon bezining tarqalgan yoki qaytalanuvchi papillyar / follikulyar kartsinomasi,
• qalqonsimon bezining anaplastik kartsinomasi,
• mahalliy tarqalgan yoki metastazlanuvchi qovuq rakini tizimli davolash,
• qovuqning yuzaki rakini transuretral rezektsiyadan keyingi qovuq ichki profilaktikasi,
• tuxumdonlarning qaytalanuvchi raki,
• Vilms o‘smasi (kuchli xavfli variantlardagi II bosqich, hamma tarqalgan bosqichlari [III-IV]),
• tarqalgan neyroblastoma,
• Yuing sarkomasi.
Doksarubitsin ko‘pincha boshqa sitostatiklar bilan majmuaviy ximioterapiyada ishlatiladi.
4.2
Qo‘llash usuli va dozalari
Faqat vena ichiga va qovuq ichiga yuborish uchun.
Flakonni igna bilan teshishi oldidan uni xona haroratigacha isitish kerak.
Doksorubitsinni sitostatiklar bilan davolash tajribasiga ega bo‘lgan malakali shifokor kuzatuvi ostida yuborish kerak. Bundan tashqari, patsiyent sinchkov kuzatuv ostida bo‘lishi va davolanish vaqtida tez-tez tekshirilib turishi kerak.
Kardiomiopatiya xavfi tufayli, u ko‘pincha o‘limga olib keladi, har bir patsiyent uchun xavf va foydani har bir yuborish oldidan baholash kerak.
Davolashni boshlashdan oldin AST, ALT, IF va bilirubin darajalarini aniqlash kabi oddiy tahlillarni ishlatish bilan jigar faoliyatini tekshirish tavsiya etiladi.
Patsiyentda yurak faoliyatining holatini aniqlash uchun, ultratovush tekshirish yoki yurak stsintigrafiyasi yordamida chap qorinchaning chiqarib tashlash fraktsiyasining taxlilini o‘tkazish kerak. Bu nazoratni davolashni boshlashgacha va har gal patsiyent tomonidan olingan doksorubitsinning yig‘indi dozasi taxminan 100 mg/m2 ni tashkil qilganda o‘tkazish kerak (4.4-bo‘limga qarang).
Doksorubitsinni vena ichiga (v/v) yuborish katta ehtiyotkorlik bilan o‘tkazilishi kerak. Preparatni erkin oquvchi fiziologik eritma yoki 5% li glyukoza eritmasini ishlatib 3-5 minut davomida vena ichiga yuborish tavsiya etiladi. Bu usul tromboz va perivenoz ekstravazatsiya rivojlanish xavfini minimallashtiradi, u jiddiy gipodermit, pufaklar hosil bo‘lishi va to‘qimalarning nekroziga olib kelishi mumkin.
Doksorubitsinni bir necha minut davomida bolyus ko‘rinishida, bir soatgacha vaqt davomida qisqa muddatli infuziya yo‘li bilan yoki uzluksiz infuziya yo‘li bilan 24 soat davomida yuborish mumkin. To‘g‘ridan-to‘g‘ri vena ichiga in'ektsiya ekstravazatsiya xavfi tufayli tavsiya etilmaydi, u igna bilan teshilgandan keyin xatto qonni muvofiq orqaga oqishi bo‘lganida ham yuz berishi mumkin.
Doksorubitsinni mushak ichiga, teri ostiga, peroral yoki intratekal yuborish MUMKIN EMAS.
Vena ichiga yuborish
Doza odatda tana yuzasining maydoniga (mg/m2) hisoblanadi. Doksorubitsinni yuborishda dozalash tartibi kasallikning shakliga (solid o‘smalar yoki o‘tkir leykoz), davolashning aniq tartiblarida (monoterapiyada yoki boshqa sitostatiklar bilan majmuada, yoki majmuaviy davolash chegaralarida, u ximioterapiyani, operativ aralashuvni, nurli davolashni va gormonal davolashni o‘z ichiga oladi) uni ishlatishga qarab o‘zgarishi mumkin.
Monoterapiya
Tavsiya etilgan doza tana yuzasi maydoniga 60-75 mg/m2 ni tashkil qiladi, vena ichiga yoki bo‘lingan dozalar bilan 2-3 kun ketma-ket, ular 21 kunlik intervallar bilan vena ichiga yuboriladi.
Dozalash tartibi
va dozani protokol tavsiyalarining hisobi bilan to‘g‘rilash mumkin. Batafsil ma'lumot olish uchun joriy bayonnomalarga qarang.
Majmuaviy davolash
Agarda doksorubitsin gidroxloridi boshqa sitostatiklar bilan yuborilsa, unda doza 30-60 mg/m2 gacha 3-4 haftada bir martaga kamaytirilishi mumkin.
Maksimal kumulyativ doza
Patsiyent tomonidan olingan maksimal umumiy dozani tana yuzasi maydoniga 450-
550 mg/m2 dan oshirishga yo‘l qo‘yilmaydi. Yig‘indi dozani hisoblashda, ishlatilgan daunorubitsin kabi yaqin preparatlarni hisobga olish kerak.
Ko‘ks oralig‘i va/yoki yurak sohasiga nurli davolash olgan, alkillovchi preparatlar bilan davolangan yondosh yurak-qon tomir kasalliklari bo‘lgan patsiyentlar, va yuqori xavfi (masalan, 5 yildan ortiq davom etuvchi arterial gipertenziya si bo‘lgan bemorlar, anamnezida koronar tomirlar, klapanlarni shikastlanishlari yoki miokard infarkti bo‘lgan patsiyentlar, shuningdek 70 yoshdan oshgan patsiyentlar) bo‘lgan patsiyentlar, 400 mg/m2 maksimal umumiy dozani oshirmasliklari kerak va bu patsiyentlarning koronar faoliyatini nazorat qilish kerak (4.4-bo‘limga qarang).
Alohida guruh patsiyentlari
Immun tanqisligi bo‘lgan patsiyentlar
Immuniteti susaygan patsiyentlarni davolashda doza pasaytirilgan bo‘lishi kerak. Muqobil doza haftada tana yuzasi maydoniga 15-20 mg/m2 ni tashkil qiladi.
Jigar faoliyatini buzilishi bo‘lgan patsiyentlar
Jigar faoliyati pasaygan holda doza quyidagi jadvalga muvofiq pasaytirilgan bo‘lishi kerak
Bilirubinning zardob darajasiTavsiya etilgan doza
20-50 mkmol/l odatdagi dozaning ½
≥50-85 mkmol/l odatdagi dozaning½
Jigarning og‘ir disfunktsiyasi bo‘lgan patsiyentlarda doksorubitsinni qo‘llash mumkin emas (4.3-bo‘limga qarang).
Buyraklar faoliyatini buzilishi bo‘lgan patsiyentlar
Buyrak yetishmovchiligi (SKF minutiga 10 ml dan kamroq) bo‘lgan patsiyentlarga rejalashtirilgan dozadan 75% buyurish kerak.
Yurak faoliyatini buzilishlarini xavfi bo‘lgan patsiyentlar
Agarda patsiyentda yurak toksikligining xavfi oshgan bo‘lsa, in'ektsiya o‘rniga 24 soatlik uzluksiz infuziya ko‘rinishida bir martalik dozani yuborish imkoniyatini ko‘rish kerak. Bu usul terapevtik samaradorligini pasayishisiz yurak toksikligi tez-tezligini pasaytiradi. Bu patsiyentlarda chiqarib tashlash fraktsiyasini har bir davolash kursi oldidan aniqlash kerak.
Suyak ko‘migining zahiralari cheklangan patsiyentlar
Anamnezida miyelosupressiv preparatlar bilan davolash aniqlangan patsiyentlarda doza pasaytirilgan bo‘lishi kerak. Bunday patsiyentlarda suyak ko‘migining zahirasi yetarlicha bo‘lmaydi.
Semiz patsiyentlar
Semiz patsiyentlarda boshlang‘ich dozani kamaytirish yoki dozalash intervalini oshirish masalasini ko‘rish kerak (4.4-bo‘limga qarang).
Keksa patsiyentlar (65 yoshdan oshgan)
Keksa patsiyentlarda dozani pasaytirish mumkin.
Bolalar
Doksorubitsin bolalarda qo‘llanganida kardiotoksiklikning ahamiyatli xavfini hisobga olib, patsiyentning yoshiga qarab, ma'lum yig‘inda maksimal dozaga rioya qilish kerak. Bolalarda (12 yoshgacha) maksimal yig‘indi faol doza 300 mg/m2 ni, o‘smirlarda esa (12 va undan katta yoshli) maksimal yig‘indi doza 450 mg/m2 ni tashkil qiladi. Kichik bolalarda maksimal yig‘indi doza hozircha aniqlangan emas; lekin bunday patsiyentlarda o‘zlashtirilishi ahamiyatli past.
Bolalarda doza kamaytirilgan bo‘lishi kerak, chunki ular kardiotoksiklikning yuqoriroq xavfiga, ayniqsa kechiktirilganda, ega bo‘ladilar. Miyelotoksiklikni davolash boshlanganidan keyingi 10-14-nchi kunlari qonning shaklli elementlarining qiymatlarini minimal darajalari bilan kutish mumkin. Batafsilroq ma'lumot olish uchun joriy bayonnomalar va maxsus adabiyotga murojaat qilish tavsiya etiladi.
Qovuq ichiga yuborish
Transuretrtal rezektsiyadan (TUR) keyingi qaytalanishlarni oldini olish maqsadida qovuq rakining yuzaki rakini davolash uchun, doksorubitsinni qovuq ichiga yuborish mumkin. Qovuqning yuzaki rakini qovuq ichki davolashda tavsiya etiladigan doza instillyatsiya yo‘li bilan 25-50 ml fiziologik eritmadagi 30-50 mg ni tashkil qiladi. Eritma qovuqda 1-2 soat davomida qolishi kerak. Shu vaqt davomida patsiyentni har 15 minutda 90° aylantirish kerak. Siydik bilan suyilishini oldini olish uchun, patsiyent instillyatsiya oldidan 12 soat davomida suyuqlik ichmasligi kerak, bu taxminan soatiga
50 ml gacha siydik ishlab chiqarilishini kamaytirish imkoniyatini beradi. Muolajaning maqsadiga qarab - profilaktik yoki terapevtik - instillyatsiyani 1 haftadan to 1 oygacha interval bilan takrorlash mumkin.
4.3
Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar
Doksorubitsinga, boshqa antratsiklinlarga yoki antratsendionlarga yoki 6.1-bo‘limda keltirilgan yordamchi moddalardan har qandayiga yuqori sezuvchanlik.
Vena ichiga yuborishga qarshi ko‘rsatmalar
• yaqqol davom etayotgan miyelosupressiya va/yoki oldingi sitotoksik davolash va/yoki nurlantirish chaqirgan og‘ir stomatit (shu jumladan qon ketishining yuqori xavfi bo‘lgan patsiyentlardagi);
• 4-nchi darajali yurak yetishmovchiligi;
• o‘tkir tizimli infektsiya;
• jigar faoliyatining og‘ir buzilishlari;
• gemodinamikaga ta'sir qiluvchi og‘ir aritmiyalar, yurak faoliyatini buzilishlari, anamnezdagi miokard infarkti, yurakning o‘tkir yallig‘lanishli kasalliklari;
• gemorragik diatez;
• og‘iz bo‘shlig‘i shilliq qavatini yallig‘lanishi; emizish.
Qovuq ichiga yuborishga qarshi ko‘rsatmalar
• qovuqqa o‘sib kiruvchi invaziv o‘smalar (T1 va yuqori);
• siydik yo‘llarining infektsiyalari;
• qovuqning yallig‘lanishi;
• qovuqni kateterizatsiya qilishni mumkin emasligi;
• gematuriya;
• emizish.
4.4Maxsus ogohlantirishlar va ishlatishdagi ehtiyotkorlik
Umumiy ma'lumotlar
Doksorubitsinni sitostatiklar bilan davolash tajribasiga ega bo‘lgan malakali shifokor kuzatuvi ostida yuborish kerak. Bundan tashqari, patsiyent sinchkov kuzatuv ostida bo‘lishi va davolanish vaqtida tez-tez tekshirilishi kerak.
Bo‘lishi mumkin bo‘lgan klinik asoratlarga, ayniqsa keksa patsiyentlardagi, yurak kasalligi yoki anamnezida suyak ko‘migi faoliyatini bostirilishi bo‘lgan, shuningdek ilgari antratsiklinlarni olgan yoki ko‘ks oralig‘i sohasiga radiatsion davolash olgan patsiyentlarda sinchkov monitoring o‘tkazilishi kerak.
Keyingi monitoring doksorubitsin bilan davolashgacha yoki davolash vaqtida tavsiya etiladi (bu tekshirishlarning tez-tezligi patsiyentning holati, doza va yondosh davolashga bog‘liq)
• ko‘krak qafasi a'zolarining rentgenografiyasi, shuningdek EKG;
• yurak faoliyatini muntazam monitoringi (chap qorinchaning chiqarib tashlash fraktsiyasi, masalan, EKG, UZI va radionuklid angiografiya orqali);
• shilliq qavatini o‘zgarishlariga og‘iz bo‘shlig‘i va tomoqni har kungi ko‘rigi;
• qon tahlillari gematokrit, trombotsitlar, leykotsitar formula, ALT, AST, LDG, bilirubir, siydik kislotasi.
Anamnezida V yoki S gepatiti bo‘lgan patsiyentlarda (zarurati bo‘lganida antitelalarga testlar bilan tasdiqlanadi) jigar faoliyatining ko‘rsatgichlari davolash vaqtida va keyin nazorat qilinishi kerak. Bundan tashqari, kasallikni qayta faollashishi mumkinligi istisno etilmaydi.
Doksorubitsinni mushak ichiga, teri ostiga, peroral yoki intratekal yuborish mumkin emas.
Patsiyent preparat yuborilganidan keyin siydik qizil rangli bo‘lib qolishi mumkinligi haqida xabardor qilingan bo‘lishi kerak.
Ko‘ngil aynishi, qusish va shilliq qavatni yallig‘lanishi ko‘pincha o‘ta og‘ir shaklda rivojlanishi mumkin; ularni tegishli tarzda davolash kerak.
Kardiotoksiklik
Agarda maksimal yig‘indi doza oshirilgan bo‘lsa (kattalarda - tana yuzasi maydoniga
550 mg/m2, ko‘krak qafasi sohasiga oldingi radioterapiya hollarida yoki tana yuzasi maydoniga 400 mg/m2 dozada yondosh davolash davomida), antratsiklinlar chaqirgan kardiomiopatiyaning tez-tezligi, xatto xavf omillari bo‘lmaganda ham oshadi. Alohida hollarda kardiotoksiklik ancha kamroq dozalar qo‘llanganida ham kuzatilgan. Tana yuzasi maydoniga 550 mg/m2 yig‘indi doza olinganidan keyin patsiyentlar yurak yetishmovchiligi rivojlanishini taxminan 5% li xavfiga duchor bo‘ladilar.
Agarda preparat qo‘shimcha radioterapiya olayotgan bolalarda qo‘llanayotgan bo‘lsa, yig‘indi doza e'tiborga olinishi kerak, ular butun hayotlari davomida faqat past yig‘indi dozani o‘zlashtiraoladilar. Yosh vaqtda davolashni boshlash va agressiv yondosh davolashni qo‘llash qorinchalar disfunktsiyasi, yurak yetishmovchiligi va/yoki kechkiroq bosqichlarida aritmiyalar bilan, ayniqsa hayot uchun xavfli kardiotoksiklik rivojlanishini yuqori xavfiga olib keladi. O‘g‘il bolalar bilan solishtirganda, qiz bolalar, doksorubitsin bilan davolashdan keyin kardiotoksiklikning kechikib boshlanishiga, ayniqsa moyilroq bo‘ladilar.
2 yoshgacha bo‘lgan bolalarni va ilgari kardiologik davolash (yurak ishemik kasalligi, yurak yetishmovchiligi bo‘yicha) olgan patsiyentlar yoki gipertermiya usuli bilan ilgari davolash olgan yoki oladigan patsiyentlarni davolashda alohida e'tibor berilishi kerak.
Doksorubitsin bilan ximioterapiyagacha, ximioterapiya vaqtida va keyin yurak faoliyatini EKG, exokardiografiya va radionuklid ventrikulografiya usullari bilan nazorat qilish kerak.
Miyelosupressiya
Og‘ir miyelosupressiya bo‘lganida doksorubitsinni buyurish mumkin emas. Dozani pasaytirish yoki yuborishni kechiktirish talab etiladi.
Og‘ir infektsiyalar va/yoki qon ketishlarni tez va samarali davolashni ta'minlash uchun ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak. Mavjud bo‘lgan infektsiyani davolashni doksorubitsin bilan davolashni boshlashgacha o‘tkazish kerak.
Me'da-ichak yo‘llari tomonidan buzilishlar
Qusishni oldini olish tavsiya etiladi.
Izoh yallig‘lanish, yara yoki diareya xolida doksorubitsinni qo‘llash mumkin emas.
Qon ko‘rsatgichlarining monitoringi
Davolashning har bir sikli oldidan leykotsitlar, eritrotsitlar va trombotsitlarning darajalarini aniqlash bilan qonning umumiy va keng tahlilini o‘tkazish kerak. Doksorubitsin gidroxloridi suyak ko‘migi faoliyatini susayishini chaqiradi, bu birinchi navbatda leykotsitlar darajasiga ta'sir qiladi va sinchkov gematologik monitoringni talab etadi, chunki og‘ir miyelosupressiya superinfektsiyalar va qon ketishlarga olib kelishi mumkin. Solid o‘smalarni davolash uchun tavsiya etiladigan dozalarda jiddiy leykopeniya rivojlanishi mumkin. Doksorubitsin gidroxloridi bilan davolash vaqtida leykotsitlarning darajasi va pastgacha tushib ketishi mumkin. Davolashdan keyin 10-14 kunlar o‘tgach leykopeniya eng yaqqol ifodalanadi, va leykotsitlarning darajasi normal qiymatlarga 21-nchi kuni qaytadi. Agarda ko‘p yadroli granulotsitlarning miqdori 2000/mm3 dan kamroqni tashkil qilsa, shifokor davolashni boshlamaslik yoki to‘xtatishni qaror qilishi mumkin. Vaziyatlarga qarab, o‘tkir leykozni davolashda bu kattalik kamaytirilishi mumkin. Bundan tashqari, ikkilamchi leykoz xavfi tufayli, onkologik preparatlar bilan davolashdan keyin, muntazam gematologik nazorat kerak. O‘tkir leykozning remissiyasiga, agarda u erta bosqichida tashxislansa va ximioterapiyaning muvofiq tartibi qo‘llansa erishilish mumkin.
Yurak faoliyatining monitoringi
Antratsiklinlar chaqirgan kardiomiopatiyaning yig‘ilgan dozaga bog‘liq rivojlanishining ma'lum xavfi mavjud. Shuning uchun, yig‘indi doza 450-550 mg/m2 dan oshmasligi kerak. Bu qiymatlardan yuqori dozalarda, yurak yetishmovchiligi rivojlanishining xavfi oshadi. Doksorubitsin tomonidan induktsiyalangan kardiotoksiklik odatda davolash vaqtida yoki davolash tugatilganidan keyin ikki oylar davomida mavjud bo‘ladi; lekin asoratlar rivojlanishini davolashdan keyin bir necha oylardan to bir necha yillargacha muddatga kechikishi haqida xabarlar bor. Shuning uchun yurak faoliyati davolashni boshlashgacha va butun davolash davomida sinchiklab nazorat qilinishi kerak. Davolashning har bir sikligacha va keyin EKG qilishtavsiya etiladi.
Tishi amplitudasini pasayishi, salbiy T tishi, ST segmentini pasayishi yoki aritmiya kabi EKG dagi o‘zgarishlar, odatda, o‘tkir yoki o‘tkinchi (qaytuvchi) toksik samaralarini ko‘rsatadi; ular doksorubitsin bilan davolashni to‘xtatish uchun ko‘rsatmalar hisoblanmaydi. Lekin QRS kompleksini pasayishi va sistolik intervalni oshishi, antratsiklinlar chaqirgan kardiotoksiklikni ko‘rsatadi.
Kardiomiopatiyani prognozlash uchun ishlatiladigan eng yaxshi ko‘rsatgich, UZI yoki yurakni stsintigrafiyasi yordamida aniqlangan chap qorinchaning chiqarib tashlash fraktsiyasini (ChQ ChTF) pasayishi hisoblanadi. ChQ ChTF aniqlash davolashni boshlashgacha o‘tkazilishi va patsiyent olgan yig‘indi doza taxminan 100 mg/mm2 ga yetganda har gal yoki yurak yetishmovchiligining belgilari bo‘lganida takrorlanishi kerak. ChQ ChTF ning boshlang‘ich qiymatlari normal bo‘lgan patsiyentlarda, odatda mutlaq kamayish ≥10% yoki 50% dan kamroq pasayishi, yurak faoliyatini buzilishining belgisi hisoblanadi. Bunday hollarda doksorubitsin bilan davolashni davom ettirish masalasi sinchiklab tahlil qilingan bo‘lishi kerak. Kadiotoksiklik xavfi ilgari perikard yoki ko‘ks oralig‘i sohasiga radioterapiya olgan patsiyentlarda, ilgari boshqa antratsiklinlar va/yoki antratsendionlar olgan patsiyentlarda, 70 yoshdan katta yoki 15 yoshdan kichik patsiyentlarda, yoki anamnezida yurak faoliyatining buzilishlari bo‘lgan patsiyentlarda oshadi. Bir patsiyentga yuborilayotgan doksorubitsinning umumiy dozasini aniqlashda, siklofosfamidning vena ichiga yuqori dozalari kabi boshqa potentsial kardiotoksik preparatlarni qo‘llash bilan, ko‘ks oralig‘i sohasnini nurlantirish yoki daunorubitsin kabi muvofiq antratsiklinli birikmalar bilan davolash kabi barcha oldingi yoki yondosh davolashni hisobga olish kerak.
Doksorubitsinni yuborish vaqtida va yuborishdan keyin birnecha soatlar davomida og‘ir aritmiyalar rivojlanishi haqida ma'lumotlar bor.
Oldingi20 yil davomida doksorubitsin olgan ayollarda, homiladorlik vaqtida yurakli simptomlari xatto yurak-qon tomir noxush samaralarning belgilari butunlay bo‘lmaganda ham namoyon bo‘lishi mumkin. Dimlangan yurak yetishmovchiligi va o‘pka shishining hollari ta'riflangan. Ilgari doksorubitsin olgan va hozirgi vaqtda homilador bo‘lgan ayollarni, yurak tomonidan noxush samaralar rivojlanishini nazorat qilish kerak. Shuningdek 4.8-bo‘limga xam qarang.
Jigar faoliyatining monitoringi
Doksorubitsin asosan gepatobiliar tizimi orqali chiqariladi. Demak, agarda jigar faoliyati buzilgan bo‘lsa yoki o‘t-safro sekretsiyasi ingibitsiya qilinsa, keyingi umumiy toksiklik bilan preparatni chiqarilishi sekinlashishi mumkin. Davolashgacha va davolash vaqtida jigarning faoliyatini AST, ALT, IF va bilirubinning darajasini aniqlash kabi oddiy tahlillar orqali nazorat qilish kerak, chunki dozani to‘g‘rilash talab qilinishi mumkin (4.2-bo‘limga qarang). Jigar faoliyatini og‘ir buzilishlari bo‘lgan patsiyentlarda, sarflar va doksorubitsin bilan davolash natijalarining nisbatini yuborish oldidan baholash kerak. Ilgari ko‘ks oralig‘i sohasiga radioterapiya olgan patsiyentlarda, ba'zida o‘lim bilan yakunlanuvchi og‘ir gepatotoksiklik rivojlanishi mumkin.
Ikkilamchi leykoz
Antratsiklinlarni, shu jumladan doksorubitsin olgan patsiyentlarda, ba'zida preleykemik faza bilan birga kechuvchi yoki usiz ikkilamchi leykoz aniqlanadi. Agarda preparat DNK konfiguratsiyasini o‘zgartiruvchi sitotoksik agentlar (masalan, alkillovchi moddalar, platina xosilalari), radioterapiya bilan birga qo‘llansa yoki agarda patsiyent ilgari sitostatiklar bilan jadal davolash olgan bo‘lsa yokiantratsiklinlarning dozasi oshirilgan bo‘lsa, ko‘proq ikkilamchi leykoz rivojlanadi.
Bu hollar qisqa, 1-3 yillik latent davriga ega.
Qon zardobida siydik kislotasining miqdorini monitoringi
Davolash vaqtida siydik kislotasining qon zardobidagi darajasi oshishi mumkin. Giperurikemiya xolida antigiperurekemik davolash qo‘llanishi kerak.
Qondagi siydik kislotasining darajasini nazorat qilish kerak. Suyuqlikni yetarli -
3 l/m2 dan kam bo‘lmagan har kungi iste'molini ta'minlash kerak. Zarurati bo‘lganida ksantinoksidaza ingibitorlarini (allopurinol) yuborish kerak.
Buyrak faoliyatini og‘ir buzilishlari bo‘lgan patsiyentlarni davolashda dozani pasaytirish talab qilinishi mumkin (4.2-bo‘limga qarang).
Qovuq ichiga yuborish
Doksorubitsinni qovuq ichiga yuborish kimyoviy sistit simptomlarini (masalan, dizuriya, tez-tez siyish, stranguriya, nikturiya, gematuriya, qovuq devorining nekrozi) chaqirishi mumkin.
Qovuqni kateterizatsiyasining qiyinchiliklarida (ya'ni qovuq ichki o‘smalarning invaziyasi chaqirgan uretra obstruktsiyasida) alohida ehtiyotkorlik talab qilinadi.
Qovuq bo‘shlig‘iga o‘sib kiruvchi o‘smalarda (T1 dan yuqori) qovuq ichiga yuborish mumkin emas.
Qovuq bo‘shlig‘iga o‘sib kirgan invaziv o‘smalarda, siydik yo‘llarining infektsiyalarida, qovuqning yallig‘lanish kasalliklarida qovuq ichiga yuborish mumkin emas.
Radioterapiya
Agar patsiyent ilgari radioterapiya olgan bo‘lsa, uni hozirgi vaqtda olayotgan bo‘lsa yoki nurli terapiyani olish rejalashtirilgan bo‘lsa, alohida e'tibor kerak bo‘ladi. Doksarubitsin qo‘llashda bu patsiyentlar nurlantirish sohasida mahalliy reaktsiyalar (ilgari nurlantirilgan sohada mahalliy yallig‘lanish reaktsiyasi) rivojlanishining yuqori xavf guruhiga kiradi. Bunday bemorlarda jiddiy gepatotoksiklikni, ba'zida o‘lim bilan yakunlanishi, haqida xabarlar bor. Ko‘ks oralig‘i sohasiga oldingi radioterapiya doksorubitsinning kardiotoksikligini oshiradi. Bunday bemorlarda yig‘indi doza har qanday holda ham 400 mg/m2 dan oshmasligi kerak.
Kartsinomada ximioterapiya bilan kombinatsiyasi
Doksorubitsin gidroxloridi xavfli o‘smalarni davolashda ishlatiluvchi boshqa ximioterapevtik preparatlarning toksikligini oshirishi mumkin (4.5-bo‘limga qarang). Doksorubitsin yurak mushagi, shilliq qavatlar, teri va jigar uchun radioterapiyaning toksikligini oshiradi.
Kantserogenlik, mutagenlik va fertillikka ta'siri
In vitro va in vivo testlar doksorubitsinning genotoksiklikka va mutagen ta'sirga ega ekanligini ko‘rsatadi.
Ayollarda doksorubitsin davolash davri davomida bepushtlik chaqirishi mumkin. Doksorubitsin amenoreya chaqirish qobiliyatiga ega. Davolash tugaganidan keyin ovulyatsiya va xayz ko‘rish qayta tiklanadi; lekin muddatidan oldin menopauza bo‘lishi mumkin.
Doksorubitsin mutagen ta'sirga ega va odam spermasida xromosomalarni shikastlanishiga olib kelishi mumkin. Oligospermiya yoki azospermiya doimiy xarakterga ega bo‘lishi mumkin. Shunga qaramasdan, ayrim hollarda spermaning ko‘rsatgichlari normaga qaytishi haqida ma'lumotlar bor. Bu davolash tugaganidan keyin bir necha yil o‘tgach yuz berishi mumkin. Doksorubitsin bilan davolash olayotgan erkaklar, samarali kontratseptiv vositalardan foydalanishlari kerak. Doksorubitsin olayotgan erkaklarga davolanish vaqtida va davolash tugaganidan keyin 6 oygacha bola bo‘yida qilish tavsiya etilmaydi, doksorubitsin bilan davolanish natijasida qaytmas bepushtlik mumkinligi tufayli, ular spermani konservatsiyasi bo‘yicha maslahat olishlari kerak. Ayollar davolanish vaqtida va davolanishdan keyin 6 oygacha homilador bo‘lmasliklari kerak.
Ekstravazatsiya
Yuborish joyidagi achishish ahamiyatsiz ekstravazatsiyadan dalolat beradi. Ekstravazatsiya og‘ir va rivojlanib boruvchi to‘qima nekroziga olib keladi. Ekstravazatsiyaga gumon bo‘lganida yoki u yuz berganda in'ektsiyani to‘xtatish va boshqa venaga yuborishni boshlash kerak. Yuborilgan joyni 24 soat davomida sovutish reaktsiyani yengillashtirish qobiliyatiga ega. Patsiyent bir necha hafta davomida sinchkov kuzatuv ostida bo‘lishi kerak. Xirurgik aralashuv kerak bo‘lishi mumkin.
Vaktsinalar
Vaktsinatsiyadan saqlanish kerak (4.5-bo‘limga qarang). Doksorubitsin xloridi bilan davolanish vaqtida patsiyentlar poliomiyelitga qarshi yaqinda vaktsinatsiyalangan shaxslar bilan muloqatda bo‘lmasliklari kerak.
Boshqa
Semiz patsiyentlarda (ideal vazndan >130%) doksorubitsinning tizimli klirensi pasayadi (4.2-bo‘limga qarang).
Doksorubitsinning ayrim yordamchi moddalari haqida muhim ma'lumot
Bu dori m2 tana yuzasi maydoniga taxminan 133,8 mg natriy saqlaydi. Agarda patsiyent natriyning miqdori kamaytirilgan parxez qabul qilayotgan bo‘lsa, bu vaziyatni hisobga olish kerak.
4.5 Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta'siri va o‘zaro ta'sirning boshqa turlari.
Doksorubitsin bilan bog‘liq bo‘lgan kardiotoksiklik, boshqa antratsiklinlarni yoki boshqa potentsial kardiotoksik dori vositalarini (masalan, 5-ftoruratsil, siklofosfamid yoki paklitaksel) yoki yurak faoliyatiga ta'sir qiluvchi dori preparatlarini (masalan, kaltsiy kanallarining blokatorlari) ilgari olgan yoki xozirgi vaqtda yondosh davolashda olayotgan patsiyentlarda kuchayadi. Agarda doksorubitsin yuqorida ko‘rsatilgan dori vositalari bilan birga qo‘llansa, yurak faoliyatini sinchiklab nazorat qilish kerak.
Trastuzumabni antratsiklinlar (masalan, doksorubitsin) bilan majmuada ishlatish, kardiotoksiklikning yuqori xavfi bilan bog‘liq.
Trastuzumab bilan davolash to‘xtatilganidan keyin shifokorlar iloji boricha 24 hafta davomida antratsiklinlar asosidagi davolashni ishlatishdan saqlanishlari kerak.
Antratsiklinlar qo‘llanganida patsiyentning yurak faoliyati sinchiklab nazorat qilinishi kerak. Antratsiklinlar va trastuzumabni bir vaqtda ishlatish, yurak faoliyatini nazorati bilan qat'iy tahlillanuvchi klinik tekshirishlar bilan cheklangan bo‘lishi kerak. Ilgari antratsiklinlarni olgan patsiyentlar uchun, trastuzumab bilan davolash kardiotoksiklik xavfini tug‘diradi, lekin bu xavf, trastuzumab va antratsiklinlar bir vaqtda qo‘llangandagiga qaraganda past.
Suyak ko‘migining faoliyatiga ta'sir qiluvchi dorilar (masalan, sitostatiklar, sulfanilamidlar, xloramfenikol, fenitoin, amidopirin homilalari, antiretrovirusli preparatlar) bilan oldingi davolash, jiddiy gemopoetik buzilishlarga olib kelishi mumkin. Zarurati bo‘lganda doksorubitsinning dozasi o‘zgartirilishi kerak. Doksorubitsin bilan davolashning toksik samaralari boshqa sitostatiklar (masalan, sitarabin, sisplatin, siklofosfamid) bilan majmuaviy davolashda kuchayishi mumkin.
Doksorubitsinni amfoteritsin bilan birga yuborishdan saqlanish kerak, chunki bu yaqqol neyrotoksiklikka olib kelishi mumkin.
Doksorubitsin va ritonavir birga yuborilganida zardobda doksorubitsinning darajasini oshishi aniqlangan.
Doksorubitsinning gepatotoksikligi boshqa gepatotoksik vositalar (masalan, 6-merkaptopurin) bilan qo‘llanganda kuchayishi mumkin.
Barbituratlar doksorubitsinning plazma klirensining tezlashishini chaqirish qobiliyatiga ega.
Siydik kislotasining chiqarilishini pasaytiruvchi dori vositalarini (masalan, sulfonamidlar va ayrim diuretiklar) bir vaqtda qo‘llash, giperurikemiyaga olib kelishi mumkin.
Siklosporin bilan qo‘shilganda, doksorubitsin gidroxloridining dozasini to‘g‘rilash talab etilishi mumkin. Siklosporin bilan birga qo‘llanganida doksorubitsinning klirensi deyarli 50% ga pasayadi. Doksorubitsinning AUC 55% ga, doksorubitsinolning AUC esa 350% ga oshadi. Ushbu majmua uchun dozani 40% ga pasaytirish tavsiya etiladi. Verapamilga o‘xshab, siklosporin CYP3A4 va R-glikoproteinni ingibitsiya qiladi; shu bilan o‘zaro ta'sirni va u bilan bog‘liq bo‘lgan noxush samaralarni tushuntirish mumkin.
Sitoxrom R-450 ingibitorlari (masalan, simetidin) ham mumkin, ehtimol, siklosporin ta'sir qilishi taxmin qilingan mexanizmlarga o‘xshashlar orqali doksorubitsinning plazma klirensini pasaytiradi va AUC ni oshiradi; shuning uchun sitoxrom R-450ingibitorlari noxush samaralarini kuchaytirish qobiliyatiga ega. Va aksincha, R-450 sitoxrom induktorlari (masalan, fenobarbital va rifampitsin) doksorubitsinning plazmadagi darajalarini oshiradi va, demak, uning samaradorligini kamaytirishi mumkin.
Doksorubitsin ahamiyatli darajada nurlantirishga sezuvchanlikni oshiradi (“radiosensibilizatsiya qiluvchi modda”) va ilgari nurlantirilgan sohada xayot uchun xavf tug‘diruvchi mahalliy yallig‘lanish reaktsiyalarni chaqirish qobiliyatiga ega. Radioterapiyaning xar bir oldingi, yondosh yoki keyingi xoli, doksorubitsinning kardiotoksikligi yoki gepatotoksikligini oshirishi mumkin. Bu shuningdek kardiotoksik yoki gepatotoksik dori vositalarini qo‘llash bilan yondosh davolashga xam bog‘liq. Agarda doksorubitsin bilan davolashdan keyin siklofosfamidni yuborish kerak bo‘lsa, bu na faqat kardiotoksiklikni oshirishi, balki gemorragik sistitni yomonlashtirishi ham mumkin.
Agarda paklitaksel doksorubitsindan oldin yuborilsa, bu doksorubitsinning va/yoki uning metabolitlarining plazmadagi kontsentratsiyasini oshishiga olib kelishi mumkin. Agarda antratsiklin paklitakselgacha yuborilsa, bu samara cheklanganroq xarakterga ega ekanligiga dalolat beruvchi ma'lumotlar bor.
Doksorubitsin bilan davolash, qon zardobida siydik kislotasining darajasini oshishiga olib kelishi mumkin. Shuning munosabati bilan siydik kislotasining darajasini pasaytiruvchi dori vositalari bilan dozani to‘g‘rilash talab qilinishi mumkin.
Doksorubitsin shuningdek digoksinning peroral biokiraolishini kamaytirish qobiliyatiga ega.
Doksorubitsin gidroxloridi bilan bir vaqtda qo‘llangandan keyin tutqanoqqa qarshi dori vositalarining (karbamazepin, fenitoin, valproat kabi) so‘rilishi pasayadi.
Doksorubitsin gidroxloridi bilan davolanish vaqtida patsiyentlarga faol vaktsinalarni qo‘llash bilan vaktsinatsiya qilinishiga ruxsat berilmaydi, ular shuningdek poliomiyelitga qarshi yaqinda vaktsinatsiyalangan shaxslar bilan muloqatdan saqlanishlari kerak.
Doksorubitsin geparin va 5-ftoruratsil bilan bog‘lanadi. Shuning uchun ikkala moddalarning pretsipitatsiyasi va samaradorligini yo‘qolishi mumkin. Batafsilroq ma'lumot 6.2-bo‘limda keltirilgan.
4.6 Fertillik, homiladorlik va laktatsiya
Homiladorlik
Doksorubitsinni homiladorlik davrida buyurish kerak emas. Sitostatik preparatlar odatda, homiladorlik vaqtida faqat aniq ko‘rsatmalar bo‘lganda va agarda ona uchun foyda, homila uchun mumkin bo‘lgan zarardan yuqori bo‘lganda qo‘llanishi mumkin. Xayvonlardagi tekshirishlarda doksorubitsinni embriotoksik, fetotoksik va teratogen ta'sir ko‘rsatishi ko‘rsatilgan (5.3-bo‘limga qarang).
Erkaklar va ayollar davolanish vaqtida va davolash tugaganidan keyin 6 oygacha kontratseptsiyaning samarali vositalarini ishlatishlari kerak (4.4-bo‘limga qarang).
Emizish
Doksorubitsinni ona sutiga o‘tishi ko‘rsatilgan. Emizikli bola uchun xavfni istisno qilish mumkin emas. Doksorubitsinni emizikli davrda qo‘llash mumkin emasligi tufayli, doksorubitsin bilan davolanish vaqtida emizishni to‘xtatish kerak (4.3-bo‘limga qarang).
Fertillik
Xayvonlardagi tekshirishlarga bag‘ishlangan adabiyotlar, doksorubitsinni fertillikka ta'sir qilishini va embriotoksik, ketotoksik va teratogen samaralar ega ekanligini ko‘rsatadi. Boshqa ma'lumotlar doksorubitsinni mutagen samara ko‘rsatishidan dalolat beradi.
4.7 Avtotransport vositalarini boshqarish va mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga ta'siri
Avtomobilni boshqarish va mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga ta'sirini tekshirishlari o‘tkazilmagan. Lekin tarqalgan noxush samaralari ko‘ngil aynishi, qusish hisoblanadi, va patsiyentlar xaydashda va mexanizmlar bilan ishlashdagi xavf xaqida ogoxlantirilgan bo‘lishlari kerak.
4.8 Noxush samaralari
Doksorubitsin bilan davolash ko‘pincha noxush samaralar chaqiradi, ulardan bir qismi yetarlicha jiddiylarga kiradi va patsiyentni sinchiklab kuzatish kerakligini ko‘rsatadi. Noxush samaralarining tez-tezligi va turi yuborish tezligi va dozaga bog‘liq. Suyak ko‘migi faoliyatini susayishi dozani o‘tkir cheklovchi noxush samarasi hisoblanadi, lekin u odatda o‘tkinchi xarakterga ega.
Doksorubitsin chaqirgan suyak ko‘migi uchun og‘ir toksiklik / gematologik toksiklikning klinik asoratlari isitma, infektsiyalar, sepsis/septitsemiya, septik shok, qon ketishi, to‘qimalarning gipoksiyasi va o‘limni o‘z ichiga oladi.
Ko‘ngil aynishi, qusish, shuningdek alopetsiya deyarli barcha patsiyentlarda kuzatiladi.
Qovuq ichiga yuborish quydagi noxush samaralarni chaqirishi mumkin gematuriya, qovuq va siydik chiqarish yo‘llarining ta'sirlanishi, stranguriya va pollakiuriya. Bu reaktsiyalar, odatda, o‘rtacha og‘irlikda bo‘ladi va uzoq davom etmaydi.
Doksorubitsinni qovuq ichiga yuborish ba'zida gemorragik sistit chaqirishi mumkin. Bu qovuqning xajmini pasayishiga olib kelishi mumkin.
Ekstravazatsiya jiddiy gipodermitga, vezikulyatsiyaga, tromboflebitga, limfangitga va mahalliy to‘qimalarning nekroziga olib kelishi mumkin, bu operativ aralashuvni, shu jumladan teri transplantatsiyasini talab qilishi mumkin.
Nojo‘ya samaralari quyida a'zolar tizimi sinflari va mutloq tez-tezligi bo‘yicha ) barcha aniqlangan ko‘rinishlar) berilgan. Tez-tezligi quyidagicha aniqlanadi
Miyelosupressiya dozani cheklovchi noxush samaralaridan biri bo‘lib, juda jiddiy xarakterga ega bo‘lishi mumkin. U asosan leykotsitlar sonining pasayishi ko‘rinishida namoyon bo‘ladi, Leykopeniya suyak ko‘migining muvofiq zaxiralari bo‘lgan, 21 kunda 1 marta 60 mg/m2 olayotgan 75% patsiyentlarda kuzatiladi. Shuningdek trombotsitopeniya, neytropeniya va anemiya ham aniqlangan, lekin ular unchalik tez-tez rivojlanmaydi. Superinfektsiya (juda tez-tez) va qon quyilishlar, suyak ko‘migining faoliyatini susayishi tufayli o‘sha darajada kuzatilgan. Miyelosupressiya odatda doksorubitsin yuborilganidan keyin 10-14 kunlar o‘tgach cho‘qqisiga yetadi va ko‘pchilik xollarda 21-28 kunlari o‘tadi. Trombotsitopeniya yoki anemiya rivojlangan xolda ular, odatda, o‘sha vaqtda o‘tib ketadi, lekin, odatda, kamroq jiddiy xarakterga ega (4.4-bo‘limga qarang).
** Doksorubitsin kardiotoksikdir. Ko‘ks oralig‘iga radioterapiya vaqtida yoki keyin, potentsial kardiotoksik vositalar (antratsiklinlar, siklofosfamid kabi) oldingi davolashdan keyin va keksa patsiyentlarda (60 va katta yoshli) kardiologik noxush samaralarining xavfi oshadi.
Doksorubitsinning kardiotoksik samarasi ikki shaklga ega bo‘lishi mumkin
O‘tkir shakli
O‘tkir noxush samaralari odatda davolash boshlanganidan keyin 24-48 soat o‘tgach kuzatiladi, dozaga bog‘liq emas va quyidagi simptomlar bilan xarakterlanadi o‘tkinchi aritmiyalar (tez-tez), ayniqsa sinusli taxikardiya (tez-tez) va qorincha ustki va qorincha ekstrasistoliyalari. Ular (juda tez-tez) EKG dagi nospetsifik o‘zgarishlar (ST ni o‘zgarishlari, amplitudani pasayishi va QT intervalini uzayishi) bilan xarakterlanadi.
Bu o‘zgarishlar odatda qaytuvchi va ularni paydo bo‘lishi doksorubitsinni qayta qo‘llash uchun qarshi ko‘rsatma hisoblanmaydi. Lekin hayotga xavf soluvchi aritmiyalar doksorubitsinni yuborish vaqtida yoki yuborilganidan keyin bir necha soat o‘tgach rivojlanishi mumkin. Alohida hollarda chap qorinchani yurak yetishmovchiligi, perikardit yoki perikardit-miokarditning letal sindromi haqida xabar berilgan.
Sekinlashgan tur shakli
Sekinlashgan tur shaklidagi noxush samaralar organotoksiklikning yig‘indi dozaga bog‘liqligi ko‘rinishida namoyon bo‘ladi, u, odatda, qaytmas, ko‘pincha esa, hayotga xavf soluvchi xarakterga ega bo‘ladi. Noxush samaralari ko‘pincha chap qorincha yetishmovchiligining belgilari bilan dimlangan (dilatatsion) kardiomiopatiya ko‘rinishida davolash yakunlangandan keyin bir necha oylar davomida namoyon bo‘ladi. Kardiotoksiklik davolash tugaganidan keyin bir necha yil o‘tgach birinchi marta namoyon bo‘lishi mumkin. Uning tez-tezligi yig‘indi umumiy doza oshishi bilan kuchayadi (4.4-bo‘limga qarang).
*** Doksorubitsinning emetogen potentsiali yuqori. Taxminan 80% patsiyentlarda nisbatan og‘ir ko‘ngil aynishi va qusish na faqat davolashning birinchi kuni, balki kechroq ham paydo bo‘ladi (4.4-bo‘limga qarang).
Doksorubitsin qovuq ichiga yuborilganidan keyin tizimli reaktsiyalarning yakka xollari, burun shilliq qavatining shishi, taxipnoe va xansirashni ham qo‘shib, aniqlangan.
O‘limli asoratlar bilan radiatsion pnevmonit doksorubitsinni metotreksat va siklofosfamid bilan tizimli majmuaviy ximioterapiyasini tekshirishlarida kuzatilgan. Agarda xansirash rivojlansa, bunga antratsiklinlar chaqirgan miokardning shikastlanishlarini belgisi sifatida qarash kerak.
4.9
Dozani oshirib yuborilishi
Doksorubitsinning spetsifik antidoti yo‘q.
O‘tkir intoksikatsiya 24 soat davomida, masalan, ko‘krak og‘rig‘i, stenokardiya va miokard infarkti bilan birga kechuvchi yurak yetishmovchiligi ko‘rinishida namoyon bo‘lishi mumkin. Bunday xollarda kardiologning maslaxati kerak. Dozani oshirib yuborilishning boshqa belgilari jiddiy miyelosupressiyani, u odatda davolash boshlanganidan keyin 10-14 kun o‘tgach yuz beradi, va shilliq qavatlarning og‘ir yallig‘lanishini o‘z ichiga oladi. Yaqqol miyelosupressiyani davolash gospitalizatsiyani talab qiladi. Vaziyatlarga qarab, davolash periferik qonda granulotsitlar va trombotsitlar miqdorini oshirishga qaratilgan tadbirlar va antibiotikoterapiyani o‘z ichiga olishi mumkin. Patsiyentni steril palataga joylashtirish talab etilishi mumkin. Intoksikatsiya belgilari paydo bo‘lganda doksorubitsinni yuborishni darxol to‘xtatish kerak. Surunkali intoksikatsiyaning belgilarigi avvalo kardiotoksiklikning yuqorida eslatilgan belgilari kiradi. Yurak yetishmovchiligi rivojlangan xolda kardiologning maslahati kerak.
Doksorubitsin bilan intoksikatsiyada gemodializ ko‘proq samarasiz bo‘ladi, chunki doksorubitsin juda katta taqsimlanish xajmiga ega, va dozaning faqat 5% buyraklar orqali chiqariladi.
Ekstravazatsiya
Perivenoz in'ektsiya mahalliy nekroz va tromboflebitga olib keladi. Ignani kiritish sohasidagi achishish perivenoz yuborish haqida dalolat beradi.
Ekstravazatsiya xolida infuziya yoki in'ektsiyani darxol to‘xtatish kerak. Igna in'ektsiya joyida qisqa muddat davomida qoldirilishi, so‘ngra qisqa aspiratsiyadan keyin olinishi kerak.
Ekstravazatsiya xolida deksrazoksanni vena ichiga quyishni, ekstravazatsiyadan keyin 6 soatdan kech bo‘lmagan vaqtda bajarish kerak. Dozalash bo‘yicha qo‘shimcha ma'lumot deksrazoksan uchun “Preparatning qisqacha xarakteristikasi” da saqlanadi. Deksrazoksanga qarshi ko‘rsatmalar bo‘lganida 99% li dimetilsulfoksid (DMSO) ni qo‘llash tavsiya etiladi, u lokal - shikastlangan soha maydonidan ikki marta katta maydonga qo‘yiladi (10 sm2 tana yuzasi maydoniga 4 tomchi) va bu muolaja kuniga uch marta kamida 14 kun davomida takrorlanadi. Zarurati bo‘lganida nekrektomiyani bajarish kerak. Antagonistik mexanizmi tufayli DMSO qo‘llanganidan keyin, og‘riqni kamaytirish uchun, teri sohasi sovutilishi (tomirlarni kengayishiga qarshi torayish) kerak.
Agarda patsiyent antratsiklinlar chaqirgan ekstravazatsiyani davolash uchun deksrazoksan olgan bo‘lsa, unda DMSO ni qo‘llash kerak emas.
Boshqa choralar adabiyotlarda, turlicha baholanadi, va ularning ahamiyati oxirigacha aniqlanmagan.
5.FARMAKOLOGIK XUSUSIYaTLARI
5.1 Farmakodinamik xususiyatlari
Farmakoterapevtik guruhi
antratsiklinlar va yaqin moddalar.
ATX kodi L01DB01.
Doksorubitsin antibiotik bo‘lib, sitostatik ta'sirga ega va antratsiklinlar guruhiga kiradi; u Streptomyces peucenius var. caesius kulturasidan ajratib olingan. U yarimsintetik usul bilan daunorubitsindan ishlab chiqariladi. Doksorubitsin to‘qimalarni kuchli ta'sirlantiradi.
Doksorubitsinning biologik faolligi DNK bilan bog‘lanishi bilan bog‘liq bu ferment tizimining ingibitsiya qilinishiga olib keladi, bu DNK replikatsiyasi va DNK transkriptsiyasi uchun xal qiluvchi ahamiyatga ega.
Xujayra siklini bloklanishi, ehtimol, o‘zining maksimumiga S-faza va mitoz vaqtida yetadi; lekin ingibitsiya qilinish shuningdek xujayra siklining boshqa fazalarida xam kuzatiladi.
5.2 Farmakokinetik xususiyatlari
Vena ichiga yuborilgandan keyin doksorubitsinning eliminatsiyasi plazmadan yakuniy fazada davomiyligi 30 soatlik yarim chiqarilish davri bilan uch fazali chiqarilish bilan xarakterlanadi. Taqsimlanish xajmi tahminan 25 l/kg ni tashkil qiladi. Plazma oqsillari bilan bog‘lanish darajasi tahminan 70% ni tashkil qiladi.
Eng yuqori kontsentratsiyalari o‘pka, jigar, taloq, buyraklar, yurak, ingichka ichak va suyak ko‘migida aniqlangan. Doksorubitsin gematoentsefalik to‘siq orqali o‘tadi.
Doksorubitsin tez metabolizmga uchraydi va uning asosiy metaboliti doksorubitsinning kamroq faol 13-digidro xosilasi hisoblanadi. Besh kun davomida taxminan 5% siydikda aniqlanadi, shu vaqtning o‘zida 40-50% safro bilan 7 kun davomida chiqariladi. Jigar faoliyatini pasayishi moddaning eliminatsiyasini sekinlashishiga olib keladi.
5.3Xavfsizligi bo‘yicha klinikagacha bo‘lgan ma'lumotlar
Hayvonlardagi tekshirishlarga bag‘ishlangan adabiyotlar doksorubitsinni fertillikka ta'siri va embriotoksik, fetotoksik va teratogen samaralar ko‘rsatishini ko‘rsatadi. Boshqa ma'lumotlar doksorubitsinni mutagan samara ko‘rsatishidan dalolat beradi.
6.FARMATSEVTIK MAЪLUMOTLAR
6.1 Yordamchi moddalarning ro‘yxati
Natriy xloridi, xlorid kislotasining eritmasi, in'ektsiyalar uchun suv.
6.2 Nomutanosiblik
Ishqoriy eritmalar bilan kontaktdan siqlanish kerak, chunki bu doksorubitsinning gidrolizini chaqiradi. Geparin va 5-ftoruratsil bilan aralashtirilmasin, chunki bu pretsipitatsiyani chaqirishi mumkin.
Doksorubitsinni 6.6-bo‘limda keltirilganlardan tashqari boshqa dori vositalari bilan aralashtirish tavsiya etilmaydi.
6.3
Yaroqlilik muddati
2 yil. O‘ramida ko‘rsatilgan yaroqlilik muddati tugugunidan keyin ishlatilmasin.
Suyultirilgandan keyingi turg‘unligi
Olingan eritmani 2-8oS va xona xaroratidagi kimyoviy va fizik turg‘unligini quyidagi xarakteristikasi belgilangan
-1,0 mg/ml kontsentratsiyada 28 kun,
-0,1 mg/ml kontsentratsiyada 4 kun.
Suyultirilgandan keyingi saqlash sharoiti
Mikrobiologik ifloslanishdan saqlanish uchun preparat darxol ishlatilishi kerak. Aks xolda saqlashning davomiyligi va sharoitlariga javobgarlik foydalanuvchida bo‘ladi. Suyultirgandan keyin 2 dan 8oS haroratda 24 soatdan ortiq saqlanmasin.
Flakondan eritmani bevosita ishlatish oldidan olish kerak.
6.4Saqlashdagi maxsus ehtiyotkorlik choralari
Original o‘ramda sovutgichda (2oS dan 8oS gacha haroratda) saqlansin.
Bolalar ololmaydigan joyda saqlansin.
Izoh Qo‘llash oldidan xar bir flakon diqqat bilan ko‘rikdan o‘tkazilishi kerak! Sovutgichda saqlanganida eritma gelsimon xolatgacha quyuqlashishi mumkin. Bunday flakonlarni xona xaroratida (15-25oS) gel belgilari yo‘qolgunicha 2 dan 4 soatgacha qoldirilishi kerak. Preparat eritmasi qo‘llanganda suyuq yoki faqat biroz qovushqoq bo‘lishi kerak.
6.5 O‘ramning xarakteri va ichidagisi
Xlorbutil rezinka tiqin va olinuvchi plastik qopqoqli alyumin qopqoqli qaxrabo rangli shisha flakonlar
Flakonlar ilova-varaqa bilan birga belgilangan karton qutiga joylangan.
O‘ramlar o‘lchami
1 flakon x 10 mg/5 ml
1 flakon x 50 mg/25 ml
6.6 Utilizatsiya va ishlov berishdagi maxsus ehtiyotkorlik choralari
Davolashni faqat ximioterapiyani o‘tkazish tajribasiga ega bo‘lgan shifokor nazorati ostida o‘tkazish kerak.
Infuziyalar uchun eritma tayyorlash uchun fiziologik eritma yoki 5% li glyukoza eritmasini ishlatish mumkin.
Doksorubitsinni 0,1 mg/ml dan 1 mg/ml kontsentratsiyalargacha 9 mg/ml (0,9%) infuziyalar uchun fiziologik eritmada yoki 50 mg/ml glyukoza eritmasida (5%) suyultirish mumkin.
Preparat toksik va muomala qilish va utilizatsiyada alohida ehtiyotkorlik choralariga rioya qilishni talab qiladi.
Faqat bir marta qo‘llash uchun.
Xodimlar sitostatiklar bilan ishlash ishlashga o‘rgatilgan bo‘lishlari va himoya kiyimi, ko‘zoynak, bir martalik qo‘lqop va niqobda bo‘lishlari kerak.
Homilador xodimlar doksorubitsin bilan kontaktdan saqlanishlari kerak.
Preparatni teri yoki ko‘zlar bilan tasodifiy kontaktida darhol kontakt sohalarni katta miqdordagi suv bilan yuvish, sovunli suv yoki bikarbonat natriy eritmasi bilan yuvib tashlash kerak. Shifokorga murojaat qilish kerak.
To‘kib yuborilgan doksorubitsinni gipoxlorit natriyning suyultirilgan eritmasi (bo‘lgan 1% xlorit) bilan ishlov berish kerak, yaxshisi kechasiga qoldirish, so‘ngra suv bilan yuvib tashlash kerak.
In'ektsiya uchun ishlatilgan barcha materiallar (shu jumladan qo‘lqoplar) ishlatilgandan keyin, shuningdek preparatning ishlatilgan qoldiqlari va birlamchi o‘ram sitostatiklar uchun mahalliy me'yoriy talablarga muvofiq xavfli chiqindilar sifatida utilizatsiya qilinishi yoki yuqori haroratda (700oS) yoqib yuborilishi kerak.
7. QAYD QILISH GUVOHNOMASINING EGASI VA ISHLAB CHIQARUVCHI
EBEVE Farma Ges.m.b.X. Nfg. KG,
4866 Unterax, Avstriya
8. DORIXONALARDAN BERISH TARTIBI
Faqat statsionar sharoitlarda qo‘llansin.
Shifokor retsepti bo‘yicha beriladi.
Doksorubitsin Ebeve®
infuziyalar uchun eritma tayyorlash uchun kontsentrat
2. MIQDORIY VA SIFAT TARKIBI
5 ml eritmali 1 flakon 10 mg doksorubitsin gidroxloridi (2 mg/ml) saqlaydi.
25 ml eritmali 1 flakon 50 mg doksorubitsin gidroxloridi (2 mg/ml) saqlaydi.
Samarasi ma'lum bo‘lgan boshqa yordamchi moddalar 1 ml 9 mg natriy xloridi saqlaydi.
Yordamchi moddalarning to‘liq ro‘yxatini 6.1-bo‘limdan qarang.
3. DORI SHAKLI
Infuziyalar uchun eritma tayyorlash uchun kontsentrat.
Qizil rangli tiniq eritma.
4.KLINIK MA'LUMOTLAR
4.1.
Qo‘llanilishi
Kattalar, o‘smirlar va bolalarni davolash uchun terapevtik ko‘rsatmalar
• sut bezining raki,
• osteosarkomani noad'yuvant va ad'yuvant davolash,
• kattalardagi yumshoq to‘qimalarning tarqalgan sarkomasi,
• o‘pkaning mayda xujayrali raki (O‘MR),
• xodjkin limfomasi,
• yuqori xavfli noxodjkin limfomasi,
• o‘tkir limfatik leykemiyadagi induktsion va konsolidatsion davolash,
• o‘tkir miyeloblast leykoz,
• tarqalgan ko‘psonli miyeloma,
• endometriyning tarqalgan yoki qaytalanuvchi papillyar raki,
• qalqonsimon bezining tarqalgan yoki qaytalanuvchi papillyar / follikulyar kartsinomasi,
• qalqonsimon bezining anaplastik kartsinomasi,
• mahalliy tarqalgan yoki metastazlanuvchi qovuq rakini tizimli davolash,
• qovuqning yuzaki rakini transuretral rezektsiyadan keyingi qovuq ichki profilaktikasi,
• tuxumdonlarning qaytalanuvchi raki,
• Vilms o‘smasi (kuchli xavfli variantlardagi II bosqich, hamma tarqalgan bosqichlari [III-IV]),
• tarqalgan neyroblastoma,
• Yuing sarkomasi.
Doksarubitsin ko‘pincha boshqa sitostatiklar bilan majmuaviy ximioterapiyada ishlatiladi.
4.2
Qo‘llash usuli va dozalari
Faqat vena ichiga va qovuq ichiga yuborish uchun.
Flakonni igna bilan teshishi oldidan uni xona haroratigacha isitish kerak.
Doksorubitsinni sitostatiklar bilan davolash tajribasiga ega bo‘lgan malakali shifokor kuzatuvi ostida yuborish kerak. Bundan tashqari, patsiyent sinchkov kuzatuv ostida bo‘lishi va davolanish vaqtida tez-tez tekshirilib turishi kerak.
Kardiomiopatiya xavfi tufayli, u ko‘pincha o‘limga olib keladi, har bir patsiyent uchun xavf va foydani har bir yuborish oldidan baholash kerak.
Davolashni boshlashdan oldin AST, ALT, IF va bilirubin darajalarini aniqlash kabi oddiy tahlillarni ishlatish bilan jigar faoliyatini tekshirish tavsiya etiladi.
Patsiyentda yurak faoliyatining holatini aniqlash uchun, ultratovush tekshirish yoki yurak stsintigrafiyasi yordamida chap qorinchaning chiqarib tashlash fraktsiyasining taxlilini o‘tkazish kerak. Bu nazoratni davolashni boshlashgacha va har gal patsiyent tomonidan olingan doksorubitsinning yig‘indi dozasi taxminan 100 mg/m2 ni tashkil qilganda o‘tkazish kerak (4.4-bo‘limga qarang).
Doksorubitsinni vena ichiga (v/v) yuborish katta ehtiyotkorlik bilan o‘tkazilishi kerak. Preparatni erkin oquvchi fiziologik eritma yoki 5% li glyukoza eritmasini ishlatib 3-5 minut davomida vena ichiga yuborish tavsiya etiladi. Bu usul tromboz va perivenoz ekstravazatsiya rivojlanish xavfini minimallashtiradi, u jiddiy gipodermit, pufaklar hosil bo‘lishi va to‘qimalarning nekroziga olib kelishi mumkin.
Doksorubitsinni bir necha minut davomida bolyus ko‘rinishida, bir soatgacha vaqt davomida qisqa muddatli infuziya yo‘li bilan yoki uzluksiz infuziya yo‘li bilan 24 soat davomida yuborish mumkin. To‘g‘ridan-to‘g‘ri vena ichiga in'ektsiya ekstravazatsiya xavfi tufayli tavsiya etilmaydi, u igna bilan teshilgandan keyin xatto qonni muvofiq orqaga oqishi bo‘lganida ham yuz berishi mumkin.
Doksorubitsinni mushak ichiga, teri ostiga, peroral yoki intratekal yuborish MUMKIN EMAS.
Vena ichiga yuborish
Doza odatda tana yuzasining maydoniga (mg/m2) hisoblanadi. Doksorubitsinni yuborishda dozalash tartibi kasallikning shakliga (solid o‘smalar yoki o‘tkir leykoz), davolashning aniq tartiblarida (monoterapiyada yoki boshqa sitostatiklar bilan majmuada, yoki majmuaviy davolash chegaralarida, u ximioterapiyani, operativ aralashuvni, nurli davolashni va gormonal davolashni o‘z ichiga oladi) uni ishlatishga qarab o‘zgarishi mumkin.
Monoterapiya
Tavsiya etilgan doza tana yuzasi maydoniga 60-75 mg/m2 ni tashkil qiladi, vena ichiga yoki bo‘lingan dozalar bilan 2-3 kun ketma-ket, ular 21 kunlik intervallar bilan vena ichiga yuboriladi.
Dozalash tartibi
va dozani protokol tavsiyalarining hisobi bilan to‘g‘rilash mumkin. Batafsil ma'lumot olish uchun joriy bayonnomalarga qarang.
Majmuaviy davolash
Agarda doksorubitsin gidroxloridi boshqa sitostatiklar bilan yuborilsa, unda doza 30-60 mg/m2 gacha 3-4 haftada bir martaga kamaytirilishi mumkin.
Maksimal kumulyativ doza
Patsiyent tomonidan olingan maksimal umumiy dozani tana yuzasi maydoniga 450-
550 mg/m2 dan oshirishga yo‘l qo‘yilmaydi. Yig‘indi dozani hisoblashda, ishlatilgan daunorubitsin kabi yaqin preparatlarni hisobga olish kerak.
Ko‘ks oralig‘i va/yoki yurak sohasiga nurli davolash olgan, alkillovchi preparatlar bilan davolangan yondosh yurak-qon tomir kasalliklari bo‘lgan patsiyentlar, va yuqori xavfi (masalan, 5 yildan ortiq davom etuvchi arterial gipertenziya si bo‘lgan bemorlar, anamnezida koronar tomirlar, klapanlarni shikastlanishlari yoki miokard infarkti bo‘lgan patsiyentlar, shuningdek 70 yoshdan oshgan patsiyentlar) bo‘lgan patsiyentlar, 400 mg/m2 maksimal umumiy dozani oshirmasliklari kerak va bu patsiyentlarning koronar faoliyatini nazorat qilish kerak (4.4-bo‘limga qarang).
Alohida guruh patsiyentlari
Immun tanqisligi bo‘lgan patsiyentlar
Immuniteti susaygan patsiyentlarni davolashda doza pasaytirilgan bo‘lishi kerak. Muqobil doza haftada tana yuzasi maydoniga 15-20 mg/m2 ni tashkil qiladi.
Jigar faoliyatini buzilishi bo‘lgan patsiyentlar
Jigar faoliyati pasaygan holda doza quyidagi jadvalga muvofiq pasaytirilgan bo‘lishi kerak
Bilirubinning zardob darajasiTavsiya etilgan doza
20-50 mkmol/l odatdagi dozaning ½
≥50-85 mkmol/l odatdagi dozaning½
Jigarning og‘ir disfunktsiyasi bo‘lgan patsiyentlarda doksorubitsinni qo‘llash mumkin emas (4.3-bo‘limga qarang).
Buyraklar faoliyatini buzilishi bo‘lgan patsiyentlar
Buyrak yetishmovchiligi (SKF minutiga 10 ml dan kamroq) bo‘lgan patsiyentlarga rejalashtirilgan dozadan 75% buyurish kerak.
Yurak faoliyatini buzilishlarini xavfi bo‘lgan patsiyentlar
Agarda patsiyentda yurak toksikligining xavfi oshgan bo‘lsa, in'ektsiya o‘rniga 24 soatlik uzluksiz infuziya ko‘rinishida bir martalik dozani yuborish imkoniyatini ko‘rish kerak. Bu usul terapevtik samaradorligini pasayishisiz yurak toksikligi tez-tezligini pasaytiradi. Bu patsiyentlarda chiqarib tashlash fraktsiyasini har bir davolash kursi oldidan aniqlash kerak.
Suyak ko‘migining zahiralari cheklangan patsiyentlar
Anamnezida miyelosupressiv preparatlar bilan davolash aniqlangan patsiyentlarda doza pasaytirilgan bo‘lishi kerak. Bunday patsiyentlarda suyak ko‘migining zahirasi yetarlicha bo‘lmaydi.
Semiz patsiyentlar
Semiz patsiyentlarda boshlang‘ich dozani kamaytirish yoki dozalash intervalini oshirish masalasini ko‘rish kerak (4.4-bo‘limga qarang).
Keksa patsiyentlar (65 yoshdan oshgan)
Keksa patsiyentlarda dozani pasaytirish mumkin.
Bolalar
Doksorubitsin bolalarda qo‘llanganida kardiotoksiklikning ahamiyatli xavfini hisobga olib, patsiyentning yoshiga qarab, ma'lum yig‘inda maksimal dozaga rioya qilish kerak. Bolalarda (12 yoshgacha) maksimal yig‘indi faol doza 300 mg/m2 ni, o‘smirlarda esa (12 va undan katta yoshli) maksimal yig‘indi doza 450 mg/m2 ni tashkil qiladi. Kichik bolalarda maksimal yig‘indi doza hozircha aniqlangan emas; lekin bunday patsiyentlarda o‘zlashtirilishi ahamiyatli past.
Bolalarda doza kamaytirilgan bo‘lishi kerak, chunki ular kardiotoksiklikning yuqoriroq xavfiga, ayniqsa kechiktirilganda, ega bo‘ladilar. Miyelotoksiklikni davolash boshlanganidan keyingi 10-14-nchi kunlari qonning shaklli elementlarining qiymatlarini minimal darajalari bilan kutish mumkin. Batafsilroq ma'lumot olish uchun joriy bayonnomalar va maxsus adabiyotga murojaat qilish tavsiya etiladi.
Qovuq ichiga yuborish
Transuretrtal rezektsiyadan (TUR) keyingi qaytalanishlarni oldini olish maqsadida qovuq rakining yuzaki rakini davolash uchun, doksorubitsinni qovuq ichiga yuborish mumkin. Qovuqning yuzaki rakini qovuq ichki davolashda tavsiya etiladigan doza instillyatsiya yo‘li bilan 25-50 ml fiziologik eritmadagi 30-50 mg ni tashkil qiladi. Eritma qovuqda 1-2 soat davomida qolishi kerak. Shu vaqt davomida patsiyentni har 15 minutda 90° aylantirish kerak. Siydik bilan suyilishini oldini olish uchun, patsiyent instillyatsiya oldidan 12 soat davomida suyuqlik ichmasligi kerak, bu taxminan soatiga
50 ml gacha siydik ishlab chiqarilishini kamaytirish imkoniyatini beradi. Muolajaning maqsadiga qarab - profilaktik yoki terapevtik - instillyatsiyani 1 haftadan to 1 oygacha interval bilan takrorlash mumkin.
4.3
Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar
Doksorubitsinga, boshqa antratsiklinlarga yoki antratsendionlarga yoki 6.1-bo‘limda keltirilgan yordamchi moddalardan har qandayiga yuqori sezuvchanlik.
Vena ichiga yuborishga qarshi ko‘rsatmalar
• yaqqol davom etayotgan miyelosupressiya va/yoki oldingi sitotoksik davolash va/yoki nurlantirish chaqirgan og‘ir stomatit (shu jumladan qon ketishining yuqori xavfi bo‘lgan patsiyentlardagi);
• 4-nchi darajali yurak yetishmovchiligi;
• o‘tkir tizimli infektsiya;
• jigar faoliyatining og‘ir buzilishlari;
• gemodinamikaga ta'sir qiluvchi og‘ir aritmiyalar, yurak faoliyatini buzilishlari, anamnezdagi miokard infarkti, yurakning o‘tkir yallig‘lanishli kasalliklari;
• gemorragik diatez;
• og‘iz bo‘shlig‘i shilliq qavatini yallig‘lanishi; emizish.
Qovuq ichiga yuborishga qarshi ko‘rsatmalar
• qovuqqa o‘sib kiruvchi invaziv o‘smalar (T1 va yuqori);
• siydik yo‘llarining infektsiyalari;
• qovuqning yallig‘lanishi;
• qovuqni kateterizatsiya qilishni mumkin emasligi;
• gematuriya;
• emizish.
4.4Maxsus ogohlantirishlar va ishlatishdagi ehtiyotkorlik
Umumiy ma'lumotlar
Doksorubitsinni sitostatiklar bilan davolash tajribasiga ega bo‘lgan malakali shifokor kuzatuvi ostida yuborish kerak. Bundan tashqari, patsiyent sinchkov kuzatuv ostida bo‘lishi va davolanish vaqtida tez-tez tekshirilishi kerak.
Bo‘lishi mumkin bo‘lgan klinik asoratlarga, ayniqsa keksa patsiyentlardagi, yurak kasalligi yoki anamnezida suyak ko‘migi faoliyatini bostirilishi bo‘lgan, shuningdek ilgari antratsiklinlarni olgan yoki ko‘ks oralig‘i sohasiga radiatsion davolash olgan patsiyentlarda sinchkov monitoring o‘tkazilishi kerak.
Keyingi monitoring doksorubitsin bilan davolashgacha yoki davolash vaqtida tavsiya etiladi (bu tekshirishlarning tez-tezligi patsiyentning holati, doza va yondosh davolashga bog‘liq)
• ko‘krak qafasi a'zolarining rentgenografiyasi, shuningdek EKG;
• yurak faoliyatini muntazam monitoringi (chap qorinchaning chiqarib tashlash fraktsiyasi, masalan, EKG, UZI va radionuklid angiografiya orqali);
• shilliq qavatini o‘zgarishlariga og‘iz bo‘shlig‘i va tomoqni har kungi ko‘rigi;
• qon tahlillari gematokrit, trombotsitlar, leykotsitar formula, ALT, AST, LDG, bilirubir, siydik kislotasi.
Anamnezida V yoki S gepatiti bo‘lgan patsiyentlarda (zarurati bo‘lganida antitelalarga testlar bilan tasdiqlanadi) jigar faoliyatining ko‘rsatgichlari davolash vaqtida va keyin nazorat qilinishi kerak. Bundan tashqari, kasallikni qayta faollashishi mumkinligi istisno etilmaydi.
Doksorubitsinni mushak ichiga, teri ostiga, peroral yoki intratekal yuborish mumkin emas.
Patsiyent preparat yuborilganidan keyin siydik qizil rangli bo‘lib qolishi mumkinligi haqida xabardor qilingan bo‘lishi kerak.
Ko‘ngil aynishi, qusish va shilliq qavatni yallig‘lanishi ko‘pincha o‘ta og‘ir shaklda rivojlanishi mumkin; ularni tegishli tarzda davolash kerak.
Kardiotoksiklik
Agarda maksimal yig‘indi doza oshirilgan bo‘lsa (kattalarda - tana yuzasi maydoniga
550 mg/m2, ko‘krak qafasi sohasiga oldingi radioterapiya hollarida yoki tana yuzasi maydoniga 400 mg/m2 dozada yondosh davolash davomida), antratsiklinlar chaqirgan kardiomiopatiyaning tez-tezligi, xatto xavf omillari bo‘lmaganda ham oshadi. Alohida hollarda kardiotoksiklik ancha kamroq dozalar qo‘llanganida ham kuzatilgan. Tana yuzasi maydoniga 550 mg/m2 yig‘indi doza olinganidan keyin patsiyentlar yurak yetishmovchiligi rivojlanishini taxminan 5% li xavfiga duchor bo‘ladilar.
Agarda preparat qo‘shimcha radioterapiya olayotgan bolalarda qo‘llanayotgan bo‘lsa, yig‘indi doza e'tiborga olinishi kerak, ular butun hayotlari davomida faqat past yig‘indi dozani o‘zlashtiraoladilar. Yosh vaqtda davolashni boshlash va agressiv yondosh davolashni qo‘llash qorinchalar disfunktsiyasi, yurak yetishmovchiligi va/yoki kechkiroq bosqichlarida aritmiyalar bilan, ayniqsa hayot uchun xavfli kardiotoksiklik rivojlanishini yuqori xavfiga olib keladi. O‘g‘il bolalar bilan solishtirganda, qiz bolalar, doksorubitsin bilan davolashdan keyin kardiotoksiklikning kechikib boshlanishiga, ayniqsa moyilroq bo‘ladilar.
2 yoshgacha bo‘lgan bolalarni va ilgari kardiologik davolash (yurak ishemik kasalligi, yurak yetishmovchiligi bo‘yicha) olgan patsiyentlar yoki gipertermiya usuli bilan ilgari davolash olgan yoki oladigan patsiyentlarni davolashda alohida e'tibor berilishi kerak.
Doksorubitsin bilan ximioterapiyagacha, ximioterapiya vaqtida va keyin yurak faoliyatini EKG, exokardiografiya va radionuklid ventrikulografiya usullari bilan nazorat qilish kerak.
Miyelosupressiya
Og‘ir miyelosupressiya bo‘lganida doksorubitsinni buyurish mumkin emas. Dozani pasaytirish yoki yuborishni kechiktirish talab etiladi.
Og‘ir infektsiyalar va/yoki qon ketishlarni tez va samarali davolashni ta'minlash uchun ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak. Mavjud bo‘lgan infektsiyani davolashni doksorubitsin bilan davolashni boshlashgacha o‘tkazish kerak.
Me'da-ichak yo‘llari tomonidan buzilishlar
Qusishni oldini olish tavsiya etiladi.
Izoh yallig‘lanish, yara yoki diareya xolida doksorubitsinni qo‘llash mumkin emas.
Qon ko‘rsatgichlarining monitoringi
Davolashning har bir sikli oldidan leykotsitlar, eritrotsitlar va trombotsitlarning darajalarini aniqlash bilan qonning umumiy va keng tahlilini o‘tkazish kerak. Doksorubitsin gidroxloridi suyak ko‘migi faoliyatini susayishini chaqiradi, bu birinchi navbatda leykotsitlar darajasiga ta'sir qiladi va sinchkov gematologik monitoringni talab etadi, chunki og‘ir miyelosupressiya superinfektsiyalar va qon ketishlarga olib kelishi mumkin. Solid o‘smalarni davolash uchun tavsiya etiladigan dozalarda jiddiy leykopeniya rivojlanishi mumkin. Doksorubitsin gidroxloridi bilan davolash vaqtida leykotsitlarning darajasi va pastgacha tushib ketishi mumkin. Davolashdan keyin 10-14 kunlar o‘tgach leykopeniya eng yaqqol ifodalanadi, va leykotsitlarning darajasi normal qiymatlarga 21-nchi kuni qaytadi. Agarda ko‘p yadroli granulotsitlarning miqdori 2000/mm3 dan kamroqni tashkil qilsa, shifokor davolashni boshlamaslik yoki to‘xtatishni qaror qilishi mumkin. Vaziyatlarga qarab, o‘tkir leykozni davolashda bu kattalik kamaytirilishi mumkin. Bundan tashqari, ikkilamchi leykoz xavfi tufayli, onkologik preparatlar bilan davolashdan keyin, muntazam gematologik nazorat kerak. O‘tkir leykozning remissiyasiga, agarda u erta bosqichida tashxislansa va ximioterapiyaning muvofiq tartibi qo‘llansa erishilish mumkin.
Yurak faoliyatining monitoringi
Antratsiklinlar chaqirgan kardiomiopatiyaning yig‘ilgan dozaga bog‘liq rivojlanishining ma'lum xavfi mavjud. Shuning uchun, yig‘indi doza 450-550 mg/m2 dan oshmasligi kerak. Bu qiymatlardan yuqori dozalarda, yurak yetishmovchiligi rivojlanishining xavfi oshadi. Doksorubitsin tomonidan induktsiyalangan kardiotoksiklik odatda davolash vaqtida yoki davolash tugatilganidan keyin ikki oylar davomida mavjud bo‘ladi; lekin asoratlar rivojlanishini davolashdan keyin bir necha oylardan to bir necha yillargacha muddatga kechikishi haqida xabarlar bor. Shuning uchun yurak faoliyati davolashni boshlashgacha va butun davolash davomida sinchiklab nazorat qilinishi kerak. Davolashning har bir sikligacha va keyin EKG qilishtavsiya etiladi.
Tishi amplitudasini pasayishi, salbiy T tishi, ST segmentini pasayishi yoki aritmiya kabi EKG dagi o‘zgarishlar, odatda, o‘tkir yoki o‘tkinchi (qaytuvchi) toksik samaralarini ko‘rsatadi; ular doksorubitsin bilan davolashni to‘xtatish uchun ko‘rsatmalar hisoblanmaydi. Lekin QRS kompleksini pasayishi va sistolik intervalni oshishi, antratsiklinlar chaqirgan kardiotoksiklikni ko‘rsatadi.
Kardiomiopatiyani prognozlash uchun ishlatiladigan eng yaxshi ko‘rsatgich, UZI yoki yurakni stsintigrafiyasi yordamida aniqlangan chap qorinchaning chiqarib tashlash fraktsiyasini (ChQ ChTF) pasayishi hisoblanadi. ChQ ChTF aniqlash davolashni boshlashgacha o‘tkazilishi va patsiyent olgan yig‘indi doza taxminan 100 mg/mm2 ga yetganda har gal yoki yurak yetishmovchiligining belgilari bo‘lganida takrorlanishi kerak. ChQ ChTF ning boshlang‘ich qiymatlari normal bo‘lgan patsiyentlarda, odatda mutlaq kamayish ≥10% yoki 50% dan kamroq pasayishi, yurak faoliyatini buzilishining belgisi hisoblanadi. Bunday hollarda doksorubitsin bilan davolashni davom ettirish masalasi sinchiklab tahlil qilingan bo‘lishi kerak. Kadiotoksiklik xavfi ilgari perikard yoki ko‘ks oralig‘i sohasiga radioterapiya olgan patsiyentlarda, ilgari boshqa antratsiklinlar va/yoki antratsendionlar olgan patsiyentlarda, 70 yoshdan katta yoki 15 yoshdan kichik patsiyentlarda, yoki anamnezida yurak faoliyatining buzilishlari bo‘lgan patsiyentlarda oshadi. Bir patsiyentga yuborilayotgan doksorubitsinning umumiy dozasini aniqlashda, siklofosfamidning vena ichiga yuqori dozalari kabi boshqa potentsial kardiotoksik preparatlarni qo‘llash bilan, ko‘ks oralig‘i sohasnini nurlantirish yoki daunorubitsin kabi muvofiq antratsiklinli birikmalar bilan davolash kabi barcha oldingi yoki yondosh davolashni hisobga olish kerak.
Doksorubitsinni yuborish vaqtida va yuborishdan keyin birnecha soatlar davomida og‘ir aritmiyalar rivojlanishi haqida ma'lumotlar bor.
Oldingi20 yil davomida doksorubitsin olgan ayollarda, homiladorlik vaqtida yurakli simptomlari xatto yurak-qon tomir noxush samaralarning belgilari butunlay bo‘lmaganda ham namoyon bo‘lishi mumkin. Dimlangan yurak yetishmovchiligi va o‘pka shishining hollari ta'riflangan. Ilgari doksorubitsin olgan va hozirgi vaqtda homilador bo‘lgan ayollarni, yurak tomonidan noxush samaralar rivojlanishini nazorat qilish kerak. Shuningdek 4.8-bo‘limga xam qarang.
Jigar faoliyatining monitoringi
Doksorubitsin asosan gepatobiliar tizimi orqali chiqariladi. Demak, agarda jigar faoliyati buzilgan bo‘lsa yoki o‘t-safro sekretsiyasi ingibitsiya qilinsa, keyingi umumiy toksiklik bilan preparatni chiqarilishi sekinlashishi mumkin. Davolashgacha va davolash vaqtida jigarning faoliyatini AST, ALT, IF va bilirubinning darajasini aniqlash kabi oddiy tahlillar orqali nazorat qilish kerak, chunki dozani to‘g‘rilash talab qilinishi mumkin (4.2-bo‘limga qarang). Jigar faoliyatini og‘ir buzilishlari bo‘lgan patsiyentlarda, sarflar va doksorubitsin bilan davolash natijalarining nisbatini yuborish oldidan baholash kerak. Ilgari ko‘ks oralig‘i sohasiga radioterapiya olgan patsiyentlarda, ba'zida o‘lim bilan yakunlanuvchi og‘ir gepatotoksiklik rivojlanishi mumkin.
Ikkilamchi leykoz
Antratsiklinlarni, shu jumladan doksorubitsin olgan patsiyentlarda, ba'zida preleykemik faza bilan birga kechuvchi yoki usiz ikkilamchi leykoz aniqlanadi. Agarda preparat DNK konfiguratsiyasini o‘zgartiruvchi sitotoksik agentlar (masalan, alkillovchi moddalar, platina xosilalari), radioterapiya bilan birga qo‘llansa yoki agarda patsiyent ilgari sitostatiklar bilan jadal davolash olgan bo‘lsa yokiantratsiklinlarning dozasi oshirilgan bo‘lsa, ko‘proq ikkilamchi leykoz rivojlanadi.
Bu hollar qisqa, 1-3 yillik latent davriga ega.
Qon zardobida siydik kislotasining miqdorini monitoringi
Davolash vaqtida siydik kislotasining qon zardobidagi darajasi oshishi mumkin. Giperurikemiya xolida antigiperurekemik davolash qo‘llanishi kerak.
Qondagi siydik kislotasining darajasini nazorat qilish kerak. Suyuqlikni yetarli -
3 l/m2 dan kam bo‘lmagan har kungi iste'molini ta'minlash kerak. Zarurati bo‘lganida ksantinoksidaza ingibitorlarini (allopurinol) yuborish kerak.
Buyrak faoliyatini og‘ir buzilishlari bo‘lgan patsiyentlarni davolashda dozani pasaytirish talab qilinishi mumkin (4.2-bo‘limga qarang).
Qovuq ichiga yuborish
Doksorubitsinni qovuq ichiga yuborish kimyoviy sistit simptomlarini (masalan, dizuriya, tez-tez siyish, stranguriya, nikturiya, gematuriya, qovuq devorining nekrozi) chaqirishi mumkin.
Qovuqni kateterizatsiyasining qiyinchiliklarida (ya'ni qovuq ichki o‘smalarning invaziyasi chaqirgan uretra obstruktsiyasida) alohida ehtiyotkorlik talab qilinadi.
Qovuq bo‘shlig‘iga o‘sib kiruvchi o‘smalarda (T1 dan yuqori) qovuq ichiga yuborish mumkin emas.
Qovuq bo‘shlig‘iga o‘sib kirgan invaziv o‘smalarda, siydik yo‘llarining infektsiyalarida, qovuqning yallig‘lanish kasalliklarida qovuq ichiga yuborish mumkin emas.
Radioterapiya
Agar patsiyent ilgari radioterapiya olgan bo‘lsa, uni hozirgi vaqtda olayotgan bo‘lsa yoki nurli terapiyani olish rejalashtirilgan bo‘lsa, alohida e'tibor kerak bo‘ladi. Doksarubitsin qo‘llashda bu patsiyentlar nurlantirish sohasida mahalliy reaktsiyalar (ilgari nurlantirilgan sohada mahalliy yallig‘lanish reaktsiyasi) rivojlanishining yuqori xavf guruhiga kiradi. Bunday bemorlarda jiddiy gepatotoksiklikni, ba'zida o‘lim bilan yakunlanishi, haqida xabarlar bor. Ko‘ks oralig‘i sohasiga oldingi radioterapiya doksorubitsinning kardiotoksikligini oshiradi. Bunday bemorlarda yig‘indi doza har qanday holda ham 400 mg/m2 dan oshmasligi kerak.
Kartsinomada ximioterapiya bilan kombinatsiyasi
Doksorubitsin gidroxloridi xavfli o‘smalarni davolashda ishlatiluvchi boshqa ximioterapevtik preparatlarning toksikligini oshirishi mumkin (4.5-bo‘limga qarang). Doksorubitsin yurak mushagi, shilliq qavatlar, teri va jigar uchun radioterapiyaning toksikligini oshiradi.
Kantserogenlik, mutagenlik va fertillikka ta'siri
In vitro va in vivo testlar doksorubitsinning genotoksiklikka va mutagen ta'sirga ega ekanligini ko‘rsatadi.
Ayollarda doksorubitsin davolash davri davomida bepushtlik chaqirishi mumkin. Doksorubitsin amenoreya chaqirish qobiliyatiga ega. Davolash tugaganidan keyin ovulyatsiya va xayz ko‘rish qayta tiklanadi; lekin muddatidan oldin menopauza bo‘lishi mumkin.
Doksorubitsin mutagen ta'sirga ega va odam spermasida xromosomalarni shikastlanishiga olib kelishi mumkin. Oligospermiya yoki azospermiya doimiy xarakterga ega bo‘lishi mumkin. Shunga qaramasdan, ayrim hollarda spermaning ko‘rsatgichlari normaga qaytishi haqida ma'lumotlar bor. Bu davolash tugaganidan keyin bir necha yil o‘tgach yuz berishi mumkin. Doksorubitsin bilan davolash olayotgan erkaklar, samarali kontratseptiv vositalardan foydalanishlari kerak. Doksorubitsin olayotgan erkaklarga davolanish vaqtida va davolash tugaganidan keyin 6 oygacha bola bo‘yida qilish tavsiya etilmaydi, doksorubitsin bilan davolanish natijasida qaytmas bepushtlik mumkinligi tufayli, ular spermani konservatsiyasi bo‘yicha maslahat olishlari kerak. Ayollar davolanish vaqtida va davolanishdan keyin 6 oygacha homilador bo‘lmasliklari kerak.
Ekstravazatsiya
Yuborish joyidagi achishish ahamiyatsiz ekstravazatsiyadan dalolat beradi. Ekstravazatsiya og‘ir va rivojlanib boruvchi to‘qima nekroziga olib keladi. Ekstravazatsiyaga gumon bo‘lganida yoki u yuz berganda in'ektsiyani to‘xtatish va boshqa venaga yuborishni boshlash kerak. Yuborilgan joyni 24 soat davomida sovutish reaktsiyani yengillashtirish qobiliyatiga ega. Patsiyent bir necha hafta davomida sinchkov kuzatuv ostida bo‘lishi kerak. Xirurgik aralashuv kerak bo‘lishi mumkin.
Vaktsinalar
Vaktsinatsiyadan saqlanish kerak (4.5-bo‘limga qarang). Doksorubitsin xloridi bilan davolanish vaqtida patsiyentlar poliomiyelitga qarshi yaqinda vaktsinatsiyalangan shaxslar bilan muloqatda bo‘lmasliklari kerak.
Boshqa
Semiz patsiyentlarda (ideal vazndan >130%) doksorubitsinning tizimli klirensi pasayadi (4.2-bo‘limga qarang).
Doksorubitsinning ayrim yordamchi moddalari haqida muhim ma'lumot
Bu dori m2 tana yuzasi maydoniga taxminan 133,8 mg natriy saqlaydi. Agarda patsiyent natriyning miqdori kamaytirilgan parxez qabul qilayotgan bo‘lsa, bu vaziyatni hisobga olish kerak.
4.5 Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta'siri va o‘zaro ta'sirning boshqa turlari.
Doksorubitsin bilan bog‘liq bo‘lgan kardiotoksiklik, boshqa antratsiklinlarni yoki boshqa potentsial kardiotoksik dori vositalarini (masalan, 5-ftoruratsil, siklofosfamid yoki paklitaksel) yoki yurak faoliyatiga ta'sir qiluvchi dori preparatlarini (masalan, kaltsiy kanallarining blokatorlari) ilgari olgan yoki xozirgi vaqtda yondosh davolashda olayotgan patsiyentlarda kuchayadi. Agarda doksorubitsin yuqorida ko‘rsatilgan dori vositalari bilan birga qo‘llansa, yurak faoliyatini sinchiklab nazorat qilish kerak.
Trastuzumabni antratsiklinlar (masalan, doksorubitsin) bilan majmuada ishlatish, kardiotoksiklikning yuqori xavfi bilan bog‘liq.
Trastuzumab bilan davolash to‘xtatilganidan keyin shifokorlar iloji boricha 24 hafta davomida antratsiklinlar asosidagi davolashni ishlatishdan saqlanishlari kerak.
Antratsiklinlar qo‘llanganida patsiyentning yurak faoliyati sinchiklab nazorat qilinishi kerak. Antratsiklinlar va trastuzumabni bir vaqtda ishlatish, yurak faoliyatini nazorati bilan qat'iy tahlillanuvchi klinik tekshirishlar bilan cheklangan bo‘lishi kerak. Ilgari antratsiklinlarni olgan patsiyentlar uchun, trastuzumab bilan davolash kardiotoksiklik xavfini tug‘diradi, lekin bu xavf, trastuzumab va antratsiklinlar bir vaqtda qo‘llangandagiga qaraganda past.
Suyak ko‘migining faoliyatiga ta'sir qiluvchi dorilar (masalan, sitostatiklar, sulfanilamidlar, xloramfenikol, fenitoin, amidopirin homilalari, antiretrovirusli preparatlar) bilan oldingi davolash, jiddiy gemopoetik buzilishlarga olib kelishi mumkin. Zarurati bo‘lganda doksorubitsinning dozasi o‘zgartirilishi kerak. Doksorubitsin bilan davolashning toksik samaralari boshqa sitostatiklar (masalan, sitarabin, sisplatin, siklofosfamid) bilan majmuaviy davolashda kuchayishi mumkin.
Doksorubitsinni amfoteritsin bilan birga yuborishdan saqlanish kerak, chunki bu yaqqol neyrotoksiklikka olib kelishi mumkin.
Doksorubitsin va ritonavir birga yuborilganida zardobda doksorubitsinning darajasini oshishi aniqlangan.
Doksorubitsinning gepatotoksikligi boshqa gepatotoksik vositalar (masalan, 6-merkaptopurin) bilan qo‘llanganda kuchayishi mumkin.
Barbituratlar doksorubitsinning plazma klirensining tezlashishini chaqirish qobiliyatiga ega.
Siydik kislotasining chiqarilishini pasaytiruvchi dori vositalarini (masalan, sulfonamidlar va ayrim diuretiklar) bir vaqtda qo‘llash, giperurikemiyaga olib kelishi mumkin.
Siklosporin bilan qo‘shilganda, doksorubitsin gidroxloridining dozasini to‘g‘rilash talab etilishi mumkin. Siklosporin bilan birga qo‘llanganida doksorubitsinning klirensi deyarli 50% ga pasayadi. Doksorubitsinning AUC 55% ga, doksorubitsinolning AUC esa 350% ga oshadi. Ushbu majmua uchun dozani 40% ga pasaytirish tavsiya etiladi. Verapamilga o‘xshab, siklosporin CYP3A4 va R-glikoproteinni ingibitsiya qiladi; shu bilan o‘zaro ta'sirni va u bilan bog‘liq bo‘lgan noxush samaralarni tushuntirish mumkin.
Sitoxrom R-450 ingibitorlari (masalan, simetidin) ham mumkin, ehtimol, siklosporin ta'sir qilishi taxmin qilingan mexanizmlarga o‘xshashlar orqali doksorubitsinning plazma klirensini pasaytiradi va AUC ni oshiradi; shuning uchun sitoxrom R-450ingibitorlari noxush samaralarini kuchaytirish qobiliyatiga ega. Va aksincha, R-450 sitoxrom induktorlari (masalan, fenobarbital va rifampitsin) doksorubitsinning plazmadagi darajalarini oshiradi va, demak, uning samaradorligini kamaytirishi mumkin.
Doksorubitsin ahamiyatli darajada nurlantirishga sezuvchanlikni oshiradi (“radiosensibilizatsiya qiluvchi modda”) va ilgari nurlantirilgan sohada xayot uchun xavf tug‘diruvchi mahalliy yallig‘lanish reaktsiyalarni chaqirish qobiliyatiga ega. Radioterapiyaning xar bir oldingi, yondosh yoki keyingi xoli, doksorubitsinning kardiotoksikligi yoki gepatotoksikligini oshirishi mumkin. Bu shuningdek kardiotoksik yoki gepatotoksik dori vositalarini qo‘llash bilan yondosh davolashga xam bog‘liq. Agarda doksorubitsin bilan davolashdan keyin siklofosfamidni yuborish kerak bo‘lsa, bu na faqat kardiotoksiklikni oshirishi, balki gemorragik sistitni yomonlashtirishi ham mumkin.
Agarda paklitaksel doksorubitsindan oldin yuborilsa, bu doksorubitsinning va/yoki uning metabolitlarining plazmadagi kontsentratsiyasini oshishiga olib kelishi mumkin. Agarda antratsiklin paklitakselgacha yuborilsa, bu samara cheklanganroq xarakterga ega ekanligiga dalolat beruvchi ma'lumotlar bor.
Doksorubitsin bilan davolash, qon zardobida siydik kislotasining darajasini oshishiga olib kelishi mumkin. Shuning munosabati bilan siydik kislotasining darajasini pasaytiruvchi dori vositalari bilan dozani to‘g‘rilash talab qilinishi mumkin.
Doksorubitsin shuningdek digoksinning peroral biokiraolishini kamaytirish qobiliyatiga ega.
Doksorubitsin gidroxloridi bilan bir vaqtda qo‘llangandan keyin tutqanoqqa qarshi dori vositalarining (karbamazepin, fenitoin, valproat kabi) so‘rilishi pasayadi.
Doksorubitsin gidroxloridi bilan davolanish vaqtida patsiyentlarga faol vaktsinalarni qo‘llash bilan vaktsinatsiya qilinishiga ruxsat berilmaydi, ular shuningdek poliomiyelitga qarshi yaqinda vaktsinatsiyalangan shaxslar bilan muloqatdan saqlanishlari kerak.
Doksorubitsin geparin va 5-ftoruratsil bilan bog‘lanadi. Shuning uchun ikkala moddalarning pretsipitatsiyasi va samaradorligini yo‘qolishi mumkin. Batafsilroq ma'lumot 6.2-bo‘limda keltirilgan.
4.6 Fertillik, homiladorlik va laktatsiya
Homiladorlik
Doksorubitsinni homiladorlik davrida buyurish kerak emas. Sitostatik preparatlar odatda, homiladorlik vaqtida faqat aniq ko‘rsatmalar bo‘lganda va agarda ona uchun foyda, homila uchun mumkin bo‘lgan zarardan yuqori bo‘lganda qo‘llanishi mumkin. Xayvonlardagi tekshirishlarda doksorubitsinni embriotoksik, fetotoksik va teratogen ta'sir ko‘rsatishi ko‘rsatilgan (5.3-bo‘limga qarang).
Erkaklar va ayollar davolanish vaqtida va davolash tugaganidan keyin 6 oygacha kontratseptsiyaning samarali vositalarini ishlatishlari kerak (4.4-bo‘limga qarang).
Emizish
Doksorubitsinni ona sutiga o‘tishi ko‘rsatilgan. Emizikli bola uchun xavfni istisno qilish mumkin emas. Doksorubitsinni emizikli davrda qo‘llash mumkin emasligi tufayli, doksorubitsin bilan davolanish vaqtida emizishni to‘xtatish kerak (4.3-bo‘limga qarang).
Fertillik
Xayvonlardagi tekshirishlarga bag‘ishlangan adabiyotlar, doksorubitsinni fertillikka ta'sir qilishini va embriotoksik, ketotoksik va teratogen samaralar ega ekanligini ko‘rsatadi. Boshqa ma'lumotlar doksorubitsinni mutagen samara ko‘rsatishidan dalolat beradi.
4.7 Avtotransport vositalarini boshqarish va mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga ta'siri
Avtomobilni boshqarish va mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga ta'sirini tekshirishlari o‘tkazilmagan. Lekin tarqalgan noxush samaralari ko‘ngil aynishi, qusish hisoblanadi, va patsiyentlar xaydashda va mexanizmlar bilan ishlashdagi xavf xaqida ogoxlantirilgan bo‘lishlari kerak.
4.8 Noxush samaralari
Doksorubitsin bilan davolash ko‘pincha noxush samaralar chaqiradi, ulardan bir qismi yetarlicha jiddiylarga kiradi va patsiyentni sinchiklab kuzatish kerakligini ko‘rsatadi. Noxush samaralarining tez-tezligi va turi yuborish tezligi va dozaga bog‘liq. Suyak ko‘migi faoliyatini susayishi dozani o‘tkir cheklovchi noxush samarasi hisoblanadi, lekin u odatda o‘tkinchi xarakterga ega.
Doksorubitsin chaqirgan suyak ko‘migi uchun og‘ir toksiklik / gematologik toksiklikning klinik asoratlari isitma, infektsiyalar, sepsis/septitsemiya, septik shok, qon ketishi, to‘qimalarning gipoksiyasi va o‘limni o‘z ichiga oladi.
Ko‘ngil aynishi, qusish, shuningdek alopetsiya deyarli barcha patsiyentlarda kuzatiladi.
Qovuq ichiga yuborish quydagi noxush samaralarni chaqirishi mumkin gematuriya, qovuq va siydik chiqarish yo‘llarining ta'sirlanishi, stranguriya va pollakiuriya. Bu reaktsiyalar, odatda, o‘rtacha og‘irlikda bo‘ladi va uzoq davom etmaydi.
Doksorubitsinni qovuq ichiga yuborish ba'zida gemorragik sistit chaqirishi mumkin. Bu qovuqning xajmini pasayishiga olib kelishi mumkin.
Ekstravazatsiya jiddiy gipodermitga, vezikulyatsiyaga, tromboflebitga, limfangitga va mahalliy to‘qimalarning nekroziga olib kelishi mumkin, bu operativ aralashuvni, shu jumladan teri transplantatsiyasini talab qilishi mumkin.
Nojo‘ya samaralari quyida a'zolar tizimi sinflari va mutloq tez-tezligi bo‘yicha ) barcha aniqlangan ko‘rinishlar) berilgan. Tez-tezligi quyidagicha aniqlanadi
Miyelosupressiya dozani cheklovchi noxush samaralaridan biri bo‘lib, juda jiddiy xarakterga ega bo‘lishi mumkin. U asosan leykotsitlar sonining pasayishi ko‘rinishida namoyon bo‘ladi, Leykopeniya suyak ko‘migining muvofiq zaxiralari bo‘lgan, 21 kunda 1 marta 60 mg/m2 olayotgan 75% patsiyentlarda kuzatiladi. Shuningdek trombotsitopeniya, neytropeniya va anemiya ham aniqlangan, lekin ular unchalik tez-tez rivojlanmaydi. Superinfektsiya (juda tez-tez) va qon quyilishlar, suyak ko‘migining faoliyatini susayishi tufayli o‘sha darajada kuzatilgan. Miyelosupressiya odatda doksorubitsin yuborilganidan keyin 10-14 kunlar o‘tgach cho‘qqisiga yetadi va ko‘pchilik xollarda 21-28 kunlari o‘tadi. Trombotsitopeniya yoki anemiya rivojlangan xolda ular, odatda, o‘sha vaqtda o‘tib ketadi, lekin, odatda, kamroq jiddiy xarakterga ega (4.4-bo‘limga qarang).
** Doksorubitsin kardiotoksikdir. Ko‘ks oralig‘iga radioterapiya vaqtida yoki keyin, potentsial kardiotoksik vositalar (antratsiklinlar, siklofosfamid kabi) oldingi davolashdan keyin va keksa patsiyentlarda (60 va katta yoshli) kardiologik noxush samaralarining xavfi oshadi.
Doksorubitsinning kardiotoksik samarasi ikki shaklga ega bo‘lishi mumkin
O‘tkir shakli
O‘tkir noxush samaralari odatda davolash boshlanganidan keyin 24-48 soat o‘tgach kuzatiladi, dozaga bog‘liq emas va quyidagi simptomlar bilan xarakterlanadi o‘tkinchi aritmiyalar (tez-tez), ayniqsa sinusli taxikardiya (tez-tez) va qorincha ustki va qorincha ekstrasistoliyalari. Ular (juda tez-tez) EKG dagi nospetsifik o‘zgarishlar (ST ni o‘zgarishlari, amplitudani pasayishi va QT intervalini uzayishi) bilan xarakterlanadi.
Bu o‘zgarishlar odatda qaytuvchi va ularni paydo bo‘lishi doksorubitsinni qayta qo‘llash uchun qarshi ko‘rsatma hisoblanmaydi. Lekin hayotga xavf soluvchi aritmiyalar doksorubitsinni yuborish vaqtida yoki yuborilganidan keyin bir necha soat o‘tgach rivojlanishi mumkin. Alohida hollarda chap qorinchani yurak yetishmovchiligi, perikardit yoki perikardit-miokarditning letal sindromi haqida xabar berilgan.
Sekinlashgan tur shakli
Sekinlashgan tur shaklidagi noxush samaralar organotoksiklikning yig‘indi dozaga bog‘liqligi ko‘rinishida namoyon bo‘ladi, u, odatda, qaytmas, ko‘pincha esa, hayotga xavf soluvchi xarakterga ega bo‘ladi. Noxush samaralari ko‘pincha chap qorincha yetishmovchiligining belgilari bilan dimlangan (dilatatsion) kardiomiopatiya ko‘rinishida davolash yakunlangandan keyin bir necha oylar davomida namoyon bo‘ladi. Kardiotoksiklik davolash tugaganidan keyin bir necha yil o‘tgach birinchi marta namoyon bo‘lishi mumkin. Uning tez-tezligi yig‘indi umumiy doza oshishi bilan kuchayadi (4.4-bo‘limga qarang).
*** Doksorubitsinning emetogen potentsiali yuqori. Taxminan 80% patsiyentlarda nisbatan og‘ir ko‘ngil aynishi va qusish na faqat davolashning birinchi kuni, balki kechroq ham paydo bo‘ladi (4.4-bo‘limga qarang).
Doksorubitsin qovuq ichiga yuborilganidan keyin tizimli reaktsiyalarning yakka xollari, burun shilliq qavatining shishi, taxipnoe va xansirashni ham qo‘shib, aniqlangan.
O‘limli asoratlar bilan radiatsion pnevmonit doksorubitsinni metotreksat va siklofosfamid bilan tizimli majmuaviy ximioterapiyasini tekshirishlarida kuzatilgan. Agarda xansirash rivojlansa, bunga antratsiklinlar chaqirgan miokardning shikastlanishlarini belgisi sifatida qarash kerak.
4.9
Dozani oshirib yuborilishi
Doksorubitsinning spetsifik antidoti yo‘q.
O‘tkir intoksikatsiya 24 soat davomida, masalan, ko‘krak og‘rig‘i, stenokardiya va miokard infarkti bilan birga kechuvchi yurak yetishmovchiligi ko‘rinishida namoyon bo‘lishi mumkin. Bunday xollarda kardiologning maslaxati kerak. Dozani oshirib yuborilishning boshqa belgilari jiddiy miyelosupressiyani, u odatda davolash boshlanganidan keyin 10-14 kun o‘tgach yuz beradi, va shilliq qavatlarning og‘ir yallig‘lanishini o‘z ichiga oladi. Yaqqol miyelosupressiyani davolash gospitalizatsiyani talab qiladi. Vaziyatlarga qarab, davolash periferik qonda granulotsitlar va trombotsitlar miqdorini oshirishga qaratilgan tadbirlar va antibiotikoterapiyani o‘z ichiga olishi mumkin. Patsiyentni steril palataga joylashtirish talab etilishi mumkin. Intoksikatsiya belgilari paydo bo‘lganda doksorubitsinni yuborishni darxol to‘xtatish kerak. Surunkali intoksikatsiyaning belgilarigi avvalo kardiotoksiklikning yuqorida eslatilgan belgilari kiradi. Yurak yetishmovchiligi rivojlangan xolda kardiologning maslahati kerak.
Doksorubitsin bilan intoksikatsiyada gemodializ ko‘proq samarasiz bo‘ladi, chunki doksorubitsin juda katta taqsimlanish xajmiga ega, va dozaning faqat 5% buyraklar orqali chiqariladi.
Ekstravazatsiya
Perivenoz in'ektsiya mahalliy nekroz va tromboflebitga olib keladi. Ignani kiritish sohasidagi achishish perivenoz yuborish haqida dalolat beradi.
Ekstravazatsiya xolida infuziya yoki in'ektsiyani darxol to‘xtatish kerak. Igna in'ektsiya joyida qisqa muddat davomida qoldirilishi, so‘ngra qisqa aspiratsiyadan keyin olinishi kerak.
Ekstravazatsiya xolida deksrazoksanni vena ichiga quyishni, ekstravazatsiyadan keyin 6 soatdan kech bo‘lmagan vaqtda bajarish kerak. Dozalash bo‘yicha qo‘shimcha ma'lumot deksrazoksan uchun “Preparatning qisqacha xarakteristikasi” da saqlanadi. Deksrazoksanga qarshi ko‘rsatmalar bo‘lganida 99% li dimetilsulfoksid (DMSO) ni qo‘llash tavsiya etiladi, u lokal - shikastlangan soha maydonidan ikki marta katta maydonga qo‘yiladi (10 sm2 tana yuzasi maydoniga 4 tomchi) va bu muolaja kuniga uch marta kamida 14 kun davomida takrorlanadi. Zarurati bo‘lganida nekrektomiyani bajarish kerak. Antagonistik mexanizmi tufayli DMSO qo‘llanganidan keyin, og‘riqni kamaytirish uchun, teri sohasi sovutilishi (tomirlarni kengayishiga qarshi torayish) kerak.
Agarda patsiyent antratsiklinlar chaqirgan ekstravazatsiyani davolash uchun deksrazoksan olgan bo‘lsa, unda DMSO ni qo‘llash kerak emas.
Boshqa choralar adabiyotlarda, turlicha baholanadi, va ularning ahamiyati oxirigacha aniqlanmagan.
5.FARMAKOLOGIK XUSUSIYaTLARI
5.1 Farmakodinamik xususiyatlari
Farmakoterapevtik guruhi
antratsiklinlar va yaqin moddalar.
ATX kodi L01DB01.
Doksorubitsin antibiotik bo‘lib, sitostatik ta'sirga ega va antratsiklinlar guruhiga kiradi; u Streptomyces peucenius var. caesius kulturasidan ajratib olingan. U yarimsintetik usul bilan daunorubitsindan ishlab chiqariladi. Doksorubitsin to‘qimalarni kuchli ta'sirlantiradi.
Doksorubitsinning biologik faolligi DNK bilan bog‘lanishi bilan bog‘liq bu ferment tizimining ingibitsiya qilinishiga olib keladi, bu DNK replikatsiyasi va DNK transkriptsiyasi uchun xal qiluvchi ahamiyatga ega.
Xujayra siklini bloklanishi, ehtimol, o‘zining maksimumiga S-faza va mitoz vaqtida yetadi; lekin ingibitsiya qilinish shuningdek xujayra siklining boshqa fazalarida xam kuzatiladi.
5.2 Farmakokinetik xususiyatlari
Vena ichiga yuborilgandan keyin doksorubitsinning eliminatsiyasi plazmadan yakuniy fazada davomiyligi 30 soatlik yarim chiqarilish davri bilan uch fazali chiqarilish bilan xarakterlanadi. Taqsimlanish xajmi tahminan 25 l/kg ni tashkil qiladi. Plazma oqsillari bilan bog‘lanish darajasi tahminan 70% ni tashkil qiladi.
Eng yuqori kontsentratsiyalari o‘pka, jigar, taloq, buyraklar, yurak, ingichka ichak va suyak ko‘migida aniqlangan. Doksorubitsin gematoentsefalik to‘siq orqali o‘tadi.
Doksorubitsin tez metabolizmga uchraydi va uning asosiy metaboliti doksorubitsinning kamroq faol 13-digidro xosilasi hisoblanadi. Besh kun davomida taxminan 5% siydikda aniqlanadi, shu vaqtning o‘zida 40-50% safro bilan 7 kun davomida chiqariladi. Jigar faoliyatini pasayishi moddaning eliminatsiyasini sekinlashishiga olib keladi.
5.3Xavfsizligi bo‘yicha klinikagacha bo‘lgan ma'lumotlar
Hayvonlardagi tekshirishlarga bag‘ishlangan adabiyotlar doksorubitsinni fertillikka ta'siri va embriotoksik, fetotoksik va teratogen samaralar ko‘rsatishini ko‘rsatadi. Boshqa ma'lumotlar doksorubitsinni mutagan samara ko‘rsatishidan dalolat beradi.
6.FARMATSEVTIK MAЪLUMOTLAR
6.1 Yordamchi moddalarning ro‘yxati
Natriy xloridi, xlorid kislotasining eritmasi, in'ektsiyalar uchun suv.
6.2 Nomutanosiblik
Ishqoriy eritmalar bilan kontaktdan siqlanish kerak, chunki bu doksorubitsinning gidrolizini chaqiradi. Geparin va 5-ftoruratsil bilan aralashtirilmasin, chunki bu pretsipitatsiyani chaqirishi mumkin.
Doksorubitsinni 6.6-bo‘limda keltirilganlardan tashqari boshqa dori vositalari bilan aralashtirish tavsiya etilmaydi.
6.3
Yaroqlilik muddati
2 yil. O‘ramida ko‘rsatilgan yaroqlilik muddati tugugunidan keyin ishlatilmasin.
Suyultirilgandan keyingi turg‘unligi
Olingan eritmani 2-8oS va xona xaroratidagi kimyoviy va fizik turg‘unligini quyidagi xarakteristikasi belgilangan
-1,0 mg/ml kontsentratsiyada 28 kun,
-0,1 mg/ml kontsentratsiyada 4 kun.
Suyultirilgandan keyingi saqlash sharoiti
Mikrobiologik ifloslanishdan saqlanish uchun preparat darxol ishlatilishi kerak. Aks xolda saqlashning davomiyligi va sharoitlariga javobgarlik foydalanuvchida bo‘ladi. Suyultirgandan keyin 2 dan 8oS haroratda 24 soatdan ortiq saqlanmasin.
Flakondan eritmani bevosita ishlatish oldidan olish kerak.
6.4Saqlashdagi maxsus ehtiyotkorlik choralari
Original o‘ramda sovutgichda (2oS dan 8oS gacha haroratda) saqlansin.
Bolalar ololmaydigan joyda saqlansin.
Izoh Qo‘llash oldidan xar bir flakon diqqat bilan ko‘rikdan o‘tkazilishi kerak! Sovutgichda saqlanganida eritma gelsimon xolatgacha quyuqlashishi mumkin. Bunday flakonlarni xona xaroratida (15-25oS) gel belgilari yo‘qolgunicha 2 dan 4 soatgacha qoldirilishi kerak. Preparat eritmasi qo‘llanganda suyuq yoki faqat biroz qovushqoq bo‘lishi kerak.
6.5 O‘ramning xarakteri va ichidagisi
Xlorbutil rezinka tiqin va olinuvchi plastik qopqoqli alyumin qopqoqli qaxrabo rangli shisha flakonlar
Flakonlar ilova-varaqa bilan birga belgilangan karton qutiga joylangan.
O‘ramlar o‘lchami
1 flakon x 10 mg/5 ml
1 flakon x 50 mg/25 ml
6.6 Utilizatsiya va ishlov berishdagi maxsus ehtiyotkorlik choralari
Davolashni faqat ximioterapiyani o‘tkazish tajribasiga ega bo‘lgan shifokor nazorati ostida o‘tkazish kerak.
Infuziyalar uchun eritma tayyorlash uchun fiziologik eritma yoki 5% li glyukoza eritmasini ishlatish mumkin.
Doksorubitsinni 0,1 mg/ml dan 1 mg/ml kontsentratsiyalargacha 9 mg/ml (0,9%) infuziyalar uchun fiziologik eritmada yoki 50 mg/ml glyukoza eritmasida (5%) suyultirish mumkin.
Preparat toksik va muomala qilish va utilizatsiyada alohida ehtiyotkorlik choralariga rioya qilishni talab qiladi.
Faqat bir marta qo‘llash uchun.
Xodimlar sitostatiklar bilan ishlash ishlashga o‘rgatilgan bo‘lishlari va himoya kiyimi, ko‘zoynak, bir martalik qo‘lqop va niqobda bo‘lishlari kerak.
Homilador xodimlar doksorubitsin bilan kontaktdan saqlanishlari kerak.
Preparatni teri yoki ko‘zlar bilan tasodifiy kontaktida darhol kontakt sohalarni katta miqdordagi suv bilan yuvish, sovunli suv yoki bikarbonat natriy eritmasi bilan yuvib tashlash kerak. Shifokorga murojaat qilish kerak.
To‘kib yuborilgan doksorubitsinni gipoxlorit natriyning suyultirilgan eritmasi (bo‘lgan 1% xlorit) bilan ishlov berish kerak, yaxshisi kechasiga qoldirish, so‘ngra suv bilan yuvib tashlash kerak.
In'ektsiya uchun ishlatilgan barcha materiallar (shu jumladan qo‘lqoplar) ishlatilgandan keyin, shuningdek preparatning ishlatilgan qoldiqlari va birlamchi o‘ram sitostatiklar uchun mahalliy me'yoriy talablarga muvofiq xavfli chiqindilar sifatida utilizatsiya qilinishi yoki yuqori haroratda (700oS) yoqib yuborilishi kerak.
7. QAYD QILISH GUVOHNOMASINING EGASI VA ISHLAB CHIQARUVCHI
EBEVE Farma Ges.m.b.X. Nfg. KG,
4866 Unterax, Avstriya
8. DORIXONALARDAN BERISH TARTIBI
Faqat statsionar sharoitlarda qo‘llansin.
Shifokor retsepti bo‘yicha beriladi.
Diqqat!
Ma'lumotlar faqat ma'lumot olish uchun berilgan va o'z-o'zidan davolanish uchun qo'llanma sifatida foydalanilmasligi kerak. Faqat shifokor preparatni buyurishga qaror qilishi mumkin, shuningdek uni qo'llash dozasi va usullarini aniqlaydi.
Pharmalick.uz veb-sayti Pharmalick.uz veb-saytida joylashtirilgan ma'lumotlardan foydalanish natijasida yuzaga kelishi mumkin bo'lgan salbiy oqibatlar uchun javobgar emas.