Эксфорж таб. 5/160мг №14

Торговое название препарата

Эксфорж

Действующие вещества (МНН) амлодипина бесилат и валсартан;

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Состав

1 таблетка содержит
активные вещества амлодипина бесилата 6,94 мг в пересчете на амлодипин 5 мг и 80 мг валсартана или амлодипина бесилата 6,94 мг в пересчете на амлодипин 5 мг и 160 мг валсартана или амлодипина бесилата 13,87 мг в пересчете на амлодипин 10 мг и 160 мг валсартана;
вспомогательные вещества
целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, полиэтиленгликоль (макрогол) 4000, тальк, гипромелоза, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172) (только для дозировки 10/160 мг).

Описание

таблетки 5 мг/80 мг темно-желтые, округлой формы, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями, с надписью “NVR” с одной стороны и “ NV” – с другой;
таблетки 5 мг/160 мг темно-желтые, овальные, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями, с надписью “NVR” с одной стороны и “ EСЕ ” – с другой;
таблетки 10 мг/160 мг светло-желтые, овальные, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями, с надписью “NVR” с одной стороны и “ UIC ” – с другой.

Фармакотерапевтическая группа

комбинированные препараты ингибиторов ангиотензина ІІ.

Фармакологические свойства

.

Фармакодинамика

Эксфорж содержит два антигипертензивных компонента с дополнительными механизмами контроля артериального давления у пациентов с эссенциальной гипертензией амлодипин относится к классу антагонистов кальция, а валсартан - к классу антагонистов ангиотензина ІІ. Комбинация этих ингредиентов имеет аддитивный антигипертензивный эффект, снижая артериальное давление в большей степени, чем каждый из компонентов отдельно.
Амлодипин
Амлодипин ингибирует трансмембранное проникновение ионов кальция в гладкие мышцы сердца и сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым релаксирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов, что обусловливает уменьшение периферического сосудистого сопротивления и приводит к снижению артериального давления. Экспериментальные данные подтверждают, что амлодипин связывается по дигидропиридиновым и недигидропиридиновым местам связи. Сократительные процессы сердечной мышцы и гладких мышц сосудов зависят от прохождения внеклеточного кальция в эти клетки через специфические ионные каналы.
После введения терапевтических доз пациентам с эссенциальной гипертензией амлодипин вызывает вазодилатацию, что приводит к снижению артериального давления в положениях лежа и стоя. Такое снижение артериального давления не сопровождается существенным изменением скорости сердечных сокращений или уровней катехоламинов в плазме при продолжительном дозировании.
Эффект коррелирует с концентрациями в плазме у молодых и пожилых пациентов.
У пациентов с нормальной функцией почек терапевтические дозы амлодипина приводят к снижению ренального сосудистого сопротивления и повышению уровня гломерулярной фильтрации, а также эффективному почечному потоку плазмы без изменений фильтруемой фракции или протеинурии.
Измерения гемодинамики сердечной функции в покое и при нагрузке у пациентов с нормальной функцией желудочков, пролеченных амлодипином, в целом показали небольшое повышение сердечного индекса без существенного влияния на dP/dt или на левожелудочковое и диастолическое давление или объем. В гемодинамических исследованиях амлодипин не обнаруживал отрицательного инотропного эффектапри применении терапевтических доз у интактных животных и людей, даже при совместном введении с бета-блокаторами.
Амлодипин не изменяет функцию синусно-предсердного узла или предсердно-желудочковой проводимости у здоровых животных или человека. В клинических исследованиях, в которых амлодипин применяли в комбинации с бета-блокаторами у пациентов с эссенциальной гипертензией или стенокардией, изменений показателей электрокардиограммы не было отмечено.
Наблюдались положительные клинические эффекты амлодипина у пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ишемической болезнью, которая была подтверждена ангиографически.
Валсартан
Валсартан является активным и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина ІІ, предназначенным для внутреннего применения. Он действует избирательно на рецепторы подтипа AT1, мало распространенные и являющиеся ответственными за эффекты ангиотензина ІІ. Повышенные уровни ангиотензина II вследствие блокады AT1-рецепторов валсартаном могут стимулировать свободные AT2-рецепторы, что уравновешивает эффект AT1-рецепторов. Валсартан не имеет какой-либо частичной активности агониста относительно AT1-рецепторов и имеет намного большее (приблизительно в 20000 раз) родство с AT1-рецепторами, чем с AT2-рецепторами.
Валсартан не угнетает АПФ, известный также под названием кининазы ІІ, который превращает ангиотензин І в ангиотензин ІІ и разрушает брадикинин. Не наблюдается никаких побочных эффектов, обусловленных брадикинином. В клинических исследованиях, где валсартан сравнивался с ингибитором АПФ, частота случаев сухого кашля была значительно меньшей (Р  0,05) у пациентов, которые лечились валсартаном, чем у пациентов, которые принимали ингибитор АПФ (2,6% по сравнению с 7,9% соответственно). У пациентов, которые раньше лечились ингибитором АПФ, развивался сухой кашель, при лечении валсартаном это осложнение было отмечено в 19,5% случаев, а при лечении тиазидным диуретиком – в 19% случаев,в то время как в группе больных, которые получали лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдался в 68,5% случаев
(Р0,05). Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

Назначение

валсартана пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению артериального давления, не влияя при этом на частоту пульса.
У большинства пациентов после назначения внутрь разовой дозы препарата начало антигипертензивной активности отмечается в пределах 2 часов, а максимальное снижение артериального давления достигается в пределах 4-6 часов.
Антигипертензивный эффект сохраняется более 24 часов после приема разовой дозы. При условии регулярного применения препарата максимальный терапевтический эффект обычно достигается на протяжении 2-4 недель и удерживается на достигнутом уровне в ходе продолжительной терапии. Внезапная отмена валсартана не приводит к возобновлению артериальной гипертензии или к другим побочным клиническим явлениям.
Установлено, что валсартан значительно снижает уровень госпитализации пациентов с хронической сердечной недостаточностью (NYHAкласса II-IV). Более значимый эффект достигался у пациентов, которые не получали ингибиторы АПФ или бета-блокаторы. Также установлено, что валсартан снижал сердечно-сосудистую смертность у клинически стабильных пациентов с патологией левого желудочка или левожелудочковой дисфункцией после инфаркта миокарда.
Валсартан/амлодипин
Более 1400 пациентов с артериальной гипертензией применяли Эксфорж 1 раз в сутки в двух плацебо-контролируемых исследованиях. Антигипертензивный эффект единичной дозы препарата длился приблизительно 24 часа.
Эксфорж (амлодипина бесилат/валсартан) изучался в двух плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с гипертензией и диастолическим давлением ≥ 95 ммHg и <110 ммHg. В первой стадии исследования (начальное артериальное давление
153/99 ммHg) Эксфорж в дозах 5/80 мг, 5/160 мг и 5/320 мг снижал артериальное давление на 20-23/14-16 ммHg в сравнении с 7/7 ммHg для плацебо. Во второй стадии исследования (начальное артериальное давление 157/99 ммHg) Эксфорж в дозах 10/160 мг и 10/320 мг снижал артериальное давление на 28/18-19 ммHg в сравнении с 13/9 ммHg для плацебо.
В мультицентровом, рандомизированном, двойном-слепом, активно контролируемом исследовании в параллельных группах установлена нормализация артериального давления (до установления диастолическим давлением < 90 ммHg в конце испытания) у 75% пациентов, которые применяли 10 мг/160 мг амлодипина/валсартана, у 62% пациентов, которые применяли 5 мг/160 мг амлодипина/валсартана, в сравнении с 53% пациентов, которые применяли 160 мг валсартана. Добавление 10 мг и 5 мг амлодипина обуславливало дополнительное снижение систолического/диастолического давления на 6/4,8 ммHg и 3,9/2,9 ммHg соответственно в сравнении с пациентами, которые применяли только 160 мг валсартана.
В мультицентровом, рандомизированном, двойном-слепом, активно контролируемом исследовании в параллельных группах установлена нормализация артериального давления (до установления диастолическим давлением < 90 ммHg в конце испытания) у 78% пациентов, которые применяли 10 мг/160 мг амлодипина/валсартана, в сравнении с 67% пациентов, которые продолжали применять только 10 мг амлодипина. Добавление 160 мг валсартана обусловливало дополнительное снижение систолического/диастолического давления на 2,9/2,1 ммHg по сравнению с пациентами, которые применяли только 10 мг амлодипина.
Эксфорж изучался в активно контролируемом исследовании у 130 пациентов, больных эссенциальной гипертензией, с диастолическим давлением ≥110 ммHg и <120 ммHg. В этом исследовании (начальное артериальное давление 171/113 ммHg) схема дозирования Эксфоржа от 5 мг/160 мг до 10 мг/160 мг снижала постоянное артериальное давление на 36/29 ммHg в сравнении с 32/28 ммHg при применении схемы дозирования лизиноприла/гидрохлортиазида 10 мг/12,5 мг до 20 мг/12,5 мг.
В двух долгосрочных исследованиях было доказано, что эффект Эксфоржа сохранялся более одного года. Внезапная отмена препарата не приводила к быстрому повышению артериального давления.
У пациентов, у которых артериальное давление адекватно контролируется амлодипином, при неприемлемых отеках комбинированная терапия может обеспечить аналогичный контроль артериального давления при уменьшении отеков.

Фармакокинетика

Линейность
Валсартан и амлодипин проявляют линейность фармакокинетики.
Амлодипин
Всасывание. После внутреннего применения терапевтических доз амлодипина пикконцентрации егов плазме достигается на протяжении 6-12 часов. Рассчитанная абсолютная биодоступность составляет от 64% до 80%. Пища несущественно влияет на биодоступность амлодипина.
Распределение. Объем распределения составляет приблизительно 21 л/кг. В исследованиях амлодипина in vitro доказано, что у пациентов, больных эссенциальной гипертензией, приблизительно 97,5% циркулирующего препарата связывается с белками плазмы.
Биотрансформация. Амлодипин интенсивно (приблизительно 90%) метаболизируется в печени до неактивных метаболитов.
Выведение. Выведение амлодипина из плазмы двухфазное, с полупериодом выведения приблизительно 30-50 часов. Равновесные уровни в плазме достигаются после постоянного введения на протяжении 7-8 дней. 10% начального амлодипина и 60% метаболитов амлодипина выводятся с мочой.
Валсартан
Всасывание. После приема валсартана внутренне пик концентрации валсартана в плазме достигается на протяжении 2-4 часов. Средняя величина абсолютной биодоступности препарата составляет 23%. Фармакокинетическая кривая валсартана имеет нисходящий мультиэкспоненциальный характер (время полувыведения Т1/2  1 часа и Т1/2 приблизительно 9 часов). Пища снижает экспозицию, как показано по AUC (концентрация в плазме-время) валсартана приблизительно на40%, а пик концентрации в плазме (Сmax) - на 50%, хотя через 8 часов после применения концентрация валсартана в плазме одинакова для группы, которая принимала препарат натощак, и группы пациентов, которые принимали препарат после еды. Снижение AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно принимать независимо от приема пищи.
Распределение. Равновесный объем распределения валсартана после внутривенного введения составляет приблизительно 17 л, что указывает на то, что валсартан распределяется в тканях не интенсивно. Валсартан прочно связывается с белками плазмы (94-97%), главным образом, с сывороточным альбумином.
Биотрансформация. Валсартанв значительной мере не трансформируется, поскольку только 20% дозы переходит в метаболиты. В плазме в низких концентрациях (менее 10% от AUC валсартана) идентифицирован гидроксиметаболит, который фармакологически неактивен.
Выведение. Валсартан выводится, главным образом, в неизмененном состоянии с калом (приблизительно 83% от дозы) и мочой (около 13% от дозы). После внутривенного введения клиренс валсартана в плазме составляет приблизительно 2 л/ч, а его ренальный клиренс – приблизительно 0,62 л/ч (приблизительно 30% от общего клиренса). Период полувыведения валсартана – 6 часов.
Валсартан/Амлодипин
После перорального применения Эксфоржа пик концентраций в плазме валсартана и амлодипина достигается за 3 и 6-8 часов соответственно. Скорость и степень всасывания Эксфоржа эквивалентны биодоступности валсартана и амлодипина.
Почечная недостаточность.
Нарушения функции почек существенным образом не влияют на фармакокинетику амлодипина. Отсутствует реальная корреляция между состоянием функции почек (измеряют по клиренсу креатинина) и экспозицией (определяют по AUC) при применении валсартана у пациентов с нарушениями функции почек разной степени. Поэтому пациенты со слабыми и умеренными нарушениями функции почек принимают обычную начальную дозу.
Нарушения функции печени.
У пациентов с печеночной недостаточностью снижается клиренс амлодипина, что приводит к повышению AUC приблизительно на 40-60%. У пациентов со слабыми и умеренными хроническими заболеваниями печени экспозиция (определенная по значениям AUC) валсартана, в среднем, вдвое превышает таковую у здоровых добровольцев (отобраны по возрасту, полу и массе тела). Следует соблюдать осторожность при применении препарата пациентам с заболеваниями печени.

Показания к применению

Эссенциальная гипертензия у пациентов, артериальное давление которых не регулируется монопрепаратом.

Способ применения и дозы

Пациенты, у которых артериальное давление неадекватно регулируется монопрепаратами амлодипина или валсартана, могут быть переведены на комбинированную терапию препаратом Эксфорж. Рекомендованная доза – 1 таблетка в сутки. Рекомендуется принимать Эксфорж, запивая его водой.
Пациентов, принимающих валсартан и амлодипин отдельно, можно перевести на Эксфорж, который содержит те же дозы компонентов.
Эксфорж можно назначать как терапию первой линии пациентам, которым может понадобиться применение нескольких препаратов для достижения необходимого уровня артериального давления. При выборе Эксфоржа как терапии первой линии для лечения эссенциальной гипертензии следует оценить соотношение риска/пользы от применения препарата.
Суточная доза –1 таблетка Эксфоржа 5 мг/80 мг, или 1 таблетка Эксфоржа 5 мг/160 мг, или 1 таблетка Эксфоржа 10 мг/160 мг. Доза может быть увеличена после 1 или 2 недель терапии до максимальной 10 мг/320 мг.
Максимально допустимые дозы компонентов препарата - 10 мг по содержанию амлодипина, 320 мг по содержанию валсартана.
Пожилым пациентам корректировка дозы не требуется.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к амлодипину, валсартану или к любому из вспомогательных веществ. Беременность. Период кормления грудью.
Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина, в том числе валсартана, или ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом ІІ типа.

Лекарственные взаимодействия

Амлодипин
При монотерапии амлодипином не установлены клинически значимые лекарственные взаимодействия со следующими препаратами тиазидные диуретики, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, нитраты продолжительного действия, сублингвальный нитроглицерин, дигоксин, варфарин, аторвастатин, силденафил, маалокс (алюминия гидроксида гель, магния гидроксид, симетикон), циметидин, НПВС, антибиотики, пероральные гипогликемические средства.
Симвастатин Сопутствующее введение многократных доз 10 мг амлодипина и 80 мг симвастатина приводило к 77%-муувеличению экспозиции симвастатина по сравнению с применением одного симвастатина. Рекомендуется ограничить дозу симвастатина до 20 мг в сутки у пациентов, принимающихамлодипин.
Ингибиторы CYP3A4 Сопутствующее введение суточной дозы 180 мг дилтиазема и 5 мг амлодипина у пожилых пациентов с гипертонической болезнью приводило к 1,6-кратному увеличению системной экспозиции амлодипина. Тем не менее, сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, ритонавир) могут повысить концентрации амлодипина в плазме крови в большей степени, чем дилтиазем. Поэтому следует проявлять осторожность при совместном примененииамлодипина с ингибиторами CYP3A4.
Индукторы CYP3A4 Нет доступной информации о количественных эффектах индукторов CYP3A4 в отношении амлодипина. Пациентов следует контролировать относительно адекватного клинического эффекта при одновременном применении амлодипина с индукторами CYP3A4.
Литий Сообщалось об обратимом повышении сывороточной концентрации лития и проявлении токсичности при совместном применении лития с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина ІІ. Следовательно, рекомендуется тщательный мониторинг сывороточных концентраций лития при совместном применении. При применении также диуретика, риск токсичности лития предположительно может повыситься с препаратом Эксфорж.
Валсартан
Двойная блокада ренин-ангиотензиновой системы (РАС) антагонистами рецепторов ангиотензина, ингибиторами АПФ или алискиреном одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина, в том числе валсартана, с другими веществами, действующими на РАС связано с увеличением количества случаев гипотензий, гиперкалиемий, и изменений в функции почек по сравнению с монотерапией. Рекомендуется контролировать артериальное давление, функцию почек и уровень электролитов у больных применяющих Эксфорж и другие вещества, влияющие на РАС.
Следуетизбегать одновременного применения антагонистов рецепторов ангиотензина, в том числе валсартана, или ингибиторов АПФ с алискиреном, у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл / мин).
При монотерапии валсартаном не установлены клинически значимые лекарственные взаимодействия со следующими препаратами циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлортиазид, амлодипин, глибенкламид.
Одновременное применение с калиевыми добавками, калийсберегающими диуретиками, солевыми заменителями, которые содержат калий, или другими препаратами, которые могут повышать уровень калия (гепарин и др.), требует осторожности. Следует предусматривать частый контроль уровней содержания калия.
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2 ингибиторы) при одновременном введении антагонистов ангиотензина II с НПВС может иметь местоослабление антигипертензивного эффекта. Кроме того, у пациентов пожилого возраста со сниженным объёмом жидкости (в том числе у пациентов на терапии диуретиками) или с компрометированной функцией почек одновременное применение антагонистов ангиотензина II и НПВС может привести к повышенному риску ухудшения функции почек. Таким образом, рекомендуется проводить контроль функции почек в начале или при изменении лечения пациентов валсартаном, принимающих одновременно НПВС.
Транспортеры результаты исследования in vitro ткани печени человека показали, что валсартан является субстратом транспортера печеночного захвата OATP1B1 и субстратом транспортера печеночного оттока MRP2. Одновременное назначение ингибиторов транспортера захвата (рифампицин, циклоспорин) или транспортера оттока (ритонавир) могут увеличить системное воздействие валсартана.

Особые указания

Пациенты с дефицитом в организме натрия и/или объема циркулирующей крови.
У пациентов с неосложненной артериальной гипертензией наблюдалась чрезмерная гипотензия. У пациентов с активированной ренин-ангиотензиновой системой (с пониженным содержанием натрия и/или объемом циркулирующей крови, и получающих высокие дозы диуретиков), которые принимают блокаторы ангиотенз