Торговое название препарата
Янумет (Janumet)


Действующие вещества
Comb.drug (sitagliptin, metformin)


Фармакотерапевтическая группа
Пероральное противодиабетическое средство., Пероральное противодиабетическое средство.


Форма выпуска


Нет данных относительно передозировки препарата Янумет. В ходе контролированных клинических исследований с участием здоровых добровольцев, ситаглиптин в разовых дозах до 800 мг переносился хорошо. Минимальные увеличения интервала QTc, не рассматривавшиеся как клинически значимые, наблюдались в одном исследовании при применении ситаглиптина в дозе 800 мг. Нет опыта применения в клинических исследованиях доз, превышающих 800 мг. В исследовании Фазы I применения многократных доз не наблюдалось дозозависимых клинических побочных реакций при применении ситаглиптина в дозах до 600 мг в сутки на протяжении периода до 10 дней, а также в дозе 400 мг в сутки на протяжении периода до 28 дней. Большая передозировка метформина (или сопутствующие риски развития лактацидоза) может привести к развитию лактацидоза, что является неотложным состоянием и требует госпитализации. Наиболее эффективным методом выведения из организма лактата и метформина является гемодиализ. Ситаглиптин в умеренной степени поддается диализу. В клинических исследованиях приблизительно 13,5% дозы выводилось на протяжении 3–4-часового сеанса гемодиализа. Если клинически необходимо, можно рассмотреть вопрос о более продолжительном проведении гемодиализа. Неизвестно, выводится ли ситаглиптин из организма при проведении перитонеального диализа. В случае передозировки следует применять стандартные поддерживающие меры, например удаление неабсорбированного материала из желудочно-кишечного тракта, проведение клинического мониторинга (включая ЭКГ), а также назначить поддерживающую терапию, если необходимо.


Лекарственная форма


Таблетки, покрытые плёночной оболочкой 50 мг+500 мг; 50 мг+850 мг; 50 мг+1000 мг N56 (4x14) (блистеры)


Состав


1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит Активные вещества ситаглиптина 50 мг в виде ситаглиптина фосфата моногидрата и 500 мг, 850 мг или 1000 мг метформина гидрохлорида. Вспомогательные вещества целлюлоза микрокристаллическая; поливинилпирролидон (повидон); натрия стеарилфумарат; натрия лаурилсульфат. Оболочка таблетки (Опадрай® II 85 F94203 розовый для дозировки 50 мг/500 мг; Опадрай® II 85 F94182 розовый для дозировки 50 мг/850 мг; Опадрай® II 85 F15464 красный для дозировки 50 мг/1000 мг) содержит поливиниловый спирт, титана диоксид (Е171), макрогол (полиэтиленгликоль) 3350, тальк, железа оксид черный (Е172), железа оксид красный (Е172).


Фармакокинетика


Янумет Исследования биоэквивалентности с участием здоровых добровольцев продемонстрировали, что препарат Янумет (ситаглиптин/метформина гидрохлорид), комбинированные таблетки, является биоэквивалентным одновременному приему ситаглиптина фосфата и метформина гидрохлорида как отдельных таблеток. Следующие данные отражают фармакокинетические свойства действующих веществ, входящих в состав препарата Янумет. Ситаглиптина фосфат Абсорбция После перорального применения здоровыми добровольцами дозы 100 мг, ситаглиптин быстро абсорбировался, с достижением максимальных концентраций в плазме крови (медиана Tmax) через 1–4 часа после приема дозы, средним показателем AUC ситаглиптина в плазме крови 8,52 мкмоль• час, Cmax 950 нмоль. Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет приблизительно 87%. Поскольку одновременный прием пищи с высоким содержанием жиров и ситаглиптина не влияет на фармакокинетику препарата, ситаглиптин можно применять независимо от приема пищи. Показатель AUC ситаглиптина в плазме крови повышается пропорционально дозе. Пропорциональность дозе не установлена для показателей Cmax и C24ч (Cmax повышалось более выражено, чем пропорционально дозе, а C24ч повышалось менее выражено, чем пропорционально дозе). Распределение Средний объем распределения в равновесном состоянии после разового внутривенного введения ситаглиптина в дозе 100 мг здоровым добровольцам составлял приблизительно 198 литров. Фракция ситаглиптина, обратимо связанная с белками плазмы крови, – низкая (38%). Метаболизм Ситаглиптин выводится, преимущественно, в неизмененном виде с мочой, а метаболизм незначительный. Приблизительно 79% ситаглиптина выводится с мочой в неизмененном виде. После перорального приема 14С-меченного ситаглиптина приблизительно 16% радиоактивного препарата было выведено в виде метаболитов ситаглиптина. Были обнаружены следовые уровни 6 метаболитов, которые, как ожидается, не участвуют в плазменной ДПП-4 ингибиторной активности ситаглиптина. В исследованиях in vitro было выявлено, что основным ферментом, отвечающим за ограниченный метаболизм ситаглиптина, является CYP3A4 с участием CYP2C8. In vitro данные показывают, что ситаглиптин не является ингибитором CYP изоферментов CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 или 2B6, и не является индуктором CYP3A4 и CYP1A2. Выведение После перорального приема 14С-меченного ситаглиптина у здоровых добровольцев около 100% радиоактивного препарата выводилось с калом (13%) и мочой (87%) на протяжении 1 недели после приема препарата. Видимый конечный период полувыведения t½ после перорального применения ситаглиптина в дозе 100 мг составляет приблизительно 12,4 часа. Ситаглиптин накапливается только в минимальных количествах при многократном применении. Почечный клиренс составляет приблизительно 350 мл/мин. Выведение ситаглиптина осуществляется, главным образом, путем выведения почками по механизму активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом для переносчика органических анионов человека третьего типа (hOAT-3), который может быть вовлечен в процесс выведения ситаглиптина почками. Клиническая значимость hOAT-3 в транспорте ситаглиптина не установлена. Ситаглиптин также является субстратом р-гликопротеина, который также может участвовать в процессе выведения ситаглиптина почками. Однако циклоспорин, являющийся ингибитором р-гликопротеина, не снижал почечный клиренс ситаглиптина. Ситаглиптин не является субстратом для OCT2 или OAT1 или PEPT1/2 переносчиков. In vitro, ситаглиптин не ингибирует OAT3 (IC50=160 мкM) или р-гликопротеин (до 250 мкмоль) опосредованный транспорт при терапевтически значимых концентрациях в плазме крови. В клиническом исследовании ситаглиптин демонстрировал незначительное влияние на концентрации дигоксина в плазме крови, указывая на то, что ситаглиптин может быть слабым ингибитором р гликопротеина. Характеристики у пациентов
Фармакокинетика
ситаглиптина была, в целом, аналогичной у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Нарушение функции почек Открытое исследование с применением разовой дозы было проведено с целью изучения фармакокинетики сниженной дозы ситаглиптина (50 мг) у пациентов с хроническими нарушениями функции почек различной степени тяжести по сравнению с контрольной группой здоровых добровольцев. В исследование были включены пациенты с нарушениями функции почек, классифицированные согласно показателю клиренса креатинина на легкую (от 50 до 80 мл/мин), умеренную (от 30 до 50 мл/мин) и тяжелую (менее 30 мл/мин) формы, а также пациенты с терминальной стадией заболевания почек, которым проводится гемодиализ.


Показания к применению

Для пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Янумет показан как дополнение к диете и режиму физических нагрузок для улучшения контроля над гликемией у пациентов, у которых не достигнуто адекватного контроля на фоне монотерапии метформином в максимально переносимой дозе, а также пациентам, которые уже получают лечение комбинацией ситаглиптина и метформина. Янумет показан в комбинации с производными сульфонилмочевины (комбинация трех препаратов) как дополнение к диете и режиму физических нагрузок у пациентов, которые не достигли адекватного контроля при терапии метформином в максимально переносимых дозах и сульфонилмочевиной. Янумет показан в комбинации с агонистами гамма-рецепторов, активированными пролифератором пероксисом (PPAR-γ) (например, тиазолидиндионом) (комбинация трех препаратов) как дополнение к диете и режиму физических нагрузок у пациентов, которые не достигли адекватного контроля при терапии максимально переносимыми дозами метформина и агонистом PPAR-γ. Янумет также показан в комбинации с инсулином (комбинация трех препаратов) как дополнение к диете и режиму физических нагрузок для улучшения контроля над гликемией у пациентов, у которых инсулин в стабильной дозе и метформин не обеспечивают адекватного контроля над гликемией.


Способ применения



Дозировка
Дозу при антигипергликемическом лечении препаратом Янумет следует подбирать индивидуально, исходя из текущей схемы лечения, эффективности и переносимости у пациента, не превышая максимально рекомендованную суточную дозу 100 мг ситаглиптина. Для пациентов, у которых не достигнуто адекватного контроля при монотерапии метформином в максимально переносимой дозе Начальная рекомендованная доза препарата Янумет для пациентов, у которых не достигнуто адекватного контроля при монотерапии метформином, должна обеспечивать дозу ситаглиптина 50 мг 2 раза в сутки (общая суточная доза 100 мг) плюс текущая доза метформина. Для пациентов, которые принимают комбинацию ситаглиптина и метформина При переходе от комбинированного лечения ситаглиптином и метформином начальная доза препарата Янумет должна быть эквивалентной применявшимся дозам ситаглиптина и метформина. Для пациентов, у которых не достигнуто адекватного контроля при комбинированной терапии двумя препаратами – метформином в максимально переносимой дозе и сульфонилмочевиной Доза препарата Янумет должна обеспечивать дозу ситаглиптина 50 мг 2 раза в сутки (общая суточная доза 100 мг) и дозу метформина, соответствующую уже применяемой дозе. Если Янумет применяют в комбинации с сульфонилмочевиной, может быть необходимым принимать сульфонилмочевину в более низкой дозе для снижения риска возникновения гипогликемии. Для пациентов, у которых не достигнуто адекватного контроля при комбинированной терапии двумя препаратами – метформином в максимально переносимой дозе и агонистом PPAR-γ Доза препарата Янумет должна обеспечивать дозу ситаглиптина 50 мг 2 раза в сутки (общая суточная доза 100 мг) и дозу метформина, соответствующую уже применяемой дозе. Для пациентов, у которых не достигнуто адекватного контроля при комбинированной терапии двумя препаратами – инсулином и метформином в максимально переносимой дозе Доза препарата Янумет должна обеспечивать дозу ситаглиптина 50 мг 2 раза в сутки (общая суточная доза 100 мг) и дозу метформина, соответствующую уже применяемой дозе. При применении препарата Янумет в комбинации с инсулином может понадобиться снизить дозу инсулина с целью уменьшения риска развития гипогликемии. С целью обеспечения разных доз метформина препарат Янумет выпускается в дозировках 50 мг ситаглиптина и 850 мг метформина гидрохлорида или 1000 мг метформина гидрохлорида. Все пациенты должны продолжать придерживаться диеты с адекватным распределением приема углеводов в течение дня. Пациенты с избыточной массой тела должны продолжать придерживаться низкокалорийной диеты. Отдельные группы Нарушение функции почек Янумет не следует назначать пациентам с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин). Нарушение функции печени Янумет не следует назначать пациентам с нарушениями функции печени. Пациенты пожилого возраста Поскольку метформин и ситаглиптин выводятся почками, препарат Янумет следует применять с осторожностью у пациентов пожилого возраста. Необходимо проверять функцию почек с целью предупреждения лактацидоза, связанного с применением метформина, особенно у пациентов пожилого возраста. Имеются ограниченные данные о безопасности применения ситаглиптина у пациентов в возрасте старше 75 лет, поэтому препарат следует применять с осторожностью. Дети Янумет не рекомендован для применения у детей в возрасте до 18 лет по причине отсутствия данных по безопасности и эффективности применения в этой популяции.
Способ применения
Янумет следует применять 2 раза в сутки, во время еды с целью снижения риска возникновения побочных реакций со стороны ЖКТ, что связаны с применением метформина.


Побочные действия


Клинические исследования лечения препаратом Янумет, таблетки, не проводились, однако подтверждена биоэквивалентность препарата Янумет и одновременной комбинации ситаглиптина и метформина. Ситаглиптин и метформин Побочные реакции, рассматривавшиеся как связанные с применением препарата и возникавшие чаще, чем при применении плацебо (> 0,2% и с разницей в > 1 пациент), а также у пациентов, получавших ситаглиптин в комбинации с метформином в двойных слепых исследованиях, перечислены ниже как предпочтительные термины MedDRA по классам систем органов и абсолютной частоте (Таблица 1). Частота определена как очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100); редко (от ≥1/10 000 до < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000). Таблица 1. Частота возникновения побочных реакций, наблюдавшихся в плацебо-контролированных клинических исследованиях и постмаркетинговый период Побочная реакцияЧастота побочных реакций в зависимости от схемы лечения ситаглиптин с метформиномситаглиптин с метформином и сульфонил-мочевинойситаглиптин с метформином и PPARγ агонистом (росиглитазон)ситаглиптин с метформином и инсулином Точка времени24 недели24 недели18 недель24 недели Инфекции и инвазии грибковая инфекция кожинечасто*Нарушения со стороны иммунной системы реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции **частота неизвестна Нарушения со стороны метаболизма и питания гипогликемия***очень часточастоочень часто Нарушения со стороны нервной системы головная больчастонечасто СонливостьнечастоНарушения со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения Кашельчасто*Нарушения со стороны ЖКТ Диареянечасто частоТошнотачастоЗапорчастоболь в верхней части животанечастоРвотачастота неизвестна**частота неизвестна**часточастота неизвестна** сухость во рту нечасто острый панкреатит**частота неизвестна панкреатит фатальный и нефатальный, геморрагический и некротизирующий**частота неизвестна Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки ангионевротический отек**частота неизвестна сыпь**частота неизвестна крапивница**частота неизвестна кожный васкулит** частота неизвестна эксфолиативные состояния кожи**, включая синдром Стивенса – Джонсоначастота неизвестна зудчастота неизвестна Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани артралгия**частота неизвестна миалгия**частота неизвестна боль в спине**частота неизвестна боль в конечностях** частота неизвестна Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы ухудшение функции почек**частота неизвестна острая почечная недостаточность** частота неизвестна Нарушения общего состояния и связанные со способом применения препарата периферический отекчасто*Обследования снижение уровня глюкозы в кровинечасто* Наблюдалось при проведении анализа на 54-й неделе. **Побочные реакции наблюдались в период постмаркетингового наблюдения. ***В клинических исследованиях монотерапии ситаглиптином и ситаглиптина в комбинации с метформином или метформином и PPARγ-агонистом, частота возникновения гипогликемии при применении ситаглиптина была аналогичной частоте у пациентов, получавших плацебо. Дополнительная информация по каждому отдельному действующему веществу, входящему в состав комбинации с фиксированной дозировкой Ситаглиптин В исследованиях монотерапии ситаглиптином в дозе 100 мг 1 раз в сутки по сравнению с плацебо побочными реакциями были головная боль, гипогликемия, запор и головокружение. Как минимум у 5% из этих пациентов побочные реакции (независимо от причинно-следственной связи с применением препарата) включали инфекции верхних отделов респираторного тракта и назофарингит. Кроме того, нечасто сообщалось об остеоартрите и боли в конечностях (частота больше чем на 0,5% выше при применении ситаглиптина, чем в контрольной группе). В ходе клинических исследований наблюдалось небольшое увеличение количества лейкоцитов (отличие приблизительно на 200 клеток/мкл по сравнению с плацебо; среднее исходное количество лейкоцитов приблизительно 6600 клеток/мкл) вследствие повышения количества нейтрофилов. Это наблюдалось в большинстве исследований, но не во всех. Такое изменение в лабораторных показателях не рассматривается как клинически значимое. Клинически значимых изменений основных показателей жизнедеятельности или на ЭКГ (включая интервал QTc) при лечении ситаглиптином не наблюдалось. Метформин В Таблице 2 представлены побочные реакции по классам систем органов и по частоте развития. Таблица 2. Частота побочных реакций при применении метформина, наблюдавшихся в клиническом исследовании и в постмаркетинговый период Побочная реакция Частота Нарушения со стороны метаболизма и питаниялактацидозочень редко дефицит витамина B12 aочень редко Нарушения со стороны нервной системы металлический привкус во рту часто Нарушения со стороны ЖКТ гастроинтестинальные симптомы bочень часто Нарушения со стороны гепатобилиарной системынарушение функции печени, гепатиточень редко Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки крапивница, эритема, зудочень редко a Длительное лечение метформином ассоциировано со снижением абсорбции витамина В12, что очень редко может приводить к клинически выраженному дефициту витамина В12 (например, мегалобластической анемии). b Симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как тошнота, рвота, диарея, абдоминальная боль и отсутствие аппетита, возникают чаще в начале лечения и в большинстве случаев исчезают спонтанно.


Противопоказания


Янумет противопоказан пациентам с -гиперчувствительностью к действующим веществам или любому из вспомогательных веществ; -диабетическим кетоацидозом и диабетической прекомой; -умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин); -острыми состояниями, которые могут влиять на функцию почек, такими как дегидратация, тяжелая инфекция, шок, внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ; -острыми и хроническими заболеваниями, которые могут приводить к тканевой гипоксии, такими как сердечная или респираторная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок; -нарушением функции печени; а также -при острой алкогольной интоксикации, алкоголизме; -в период кормления грудью.


Лекарственное взаимодействие


Одновременное применение многократных доз ситаглиптина (50 мг 2 раза в сутки) и метформина (1 000 мг 2 раза в сутки) не оказывало существенного влияния на фармакокинетику как ситаглиптина, так и метформина, у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Исследования фармакокинетических взаимодействий других препаратов с препаратом Янумет не проводились; однако, такие исследования были проведены отдельно для каждого из действующих веществ, входящих в состав Янумета (ситаглиптина и метформина). Существует повышенный риск развития лактацидоза при острой алкогольной интоксикации (особенно в случае голодания, недостаточного питания или нарушения функции печени) вследствие применения метформина – действующего вещества препарата Янумет. Следует исключить употребление алкоголя и применения лекарственных препаратов, содержащих спирт. Катионные препараты, которые выводятся посредством почечно-канальцевой секреции (например, циметидин) могут взаимодействовать с метформином, конкурируя за общие почечно-канальцевые транспортные системы. Исследование, проводившееся при участии 7 здоровых добровольцев, показали, что циметидин при применении в дозе 400 мг 2 раза в сутки, усиливает системную экспозицию метформина (AUC) на 50% и показатель Cmax на 81%. Поэтому, при одновременном применении катионных препаратов, которые выводятся путем почечно-канальцевой секреции, следует рассмотреть вопрос о тщательном мониторинге гликемического контроля, коррекции дозы в рамках рекомендованного диапазона и внесении изменений в лечение диабета.