состав
действующее вещество ivabradine;
1 таблетка содержит 5 мг или 7,5 мг ивабрадина (в виде ивабрадина гидрохлорида)
вспомогательные вещества крахмал кукурузный мальтодекстрин; кремния диоксид коллоидный лактоза моногидрат, магния стеарат
оболочка (Опадрай II оранжевый 31F240016) лактоза моногидрат, титана диоксид (Е 171) гипромеллоза; макрогол 4000; железа оксид желтый (Е172) железа оксид красный (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства
таблетки 5 мг - овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светлого оранжево-розового цвета, с насечкой с одной стороны;
таблетки 7,5 мг - круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светлого оранжево-розового цвета.
Фармакологическая группа
Кардиологические средства. Другие кардиологические средства.

Код АТХ
С01Е В17.

Фармакологические свойства

Фармакологические.
механизм действия
Ивабрадин представляет собой средство, которое замедляет частоту сердечных сокращений (ЧСС), воздействуя на водителя ритма сердца путем селективного и специфического ингибирования И f -потоку (ионных f каналов) контролирует спонтанную диастолическую деполяризацию на уровне синусового узла, регулируя ЧСС. Сердечные эффекты являются специфическими для синусового узла, не влияют на время проведения импульсов по внутрипредсердной, предсердно-желудочковых и внутрижелудочковых проводящих путях, а также на сократительную способность миокарда и реполяризацию желудочков.
Ивабрадин также может взаимодействовать с I h -потоком сетчатки глаза, которые похожи по структуре с I f -потоком синусового узла сердца. Он участвует в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. При провоцирующих обстоятельствах (например, резкое изменение интенсивности освещения) частичное ингибирование потока и h ивабрадином может привести к неожиданному возникновения у пациентов зрительных феноменов. Зрительные феномены (фосфен) описываются как преходящие вспышки света в ограниченном участке поля зрения (см. Раздел «Побочные реакции»).
фармакодинамическая действие
Основной фармакодинамической действием ивабрадина у людей есть специфическое снижение ЧСС, зависит от дозы. Анализ уменьшение ЧСС в дозах до 20 мг дважды в сутки показал тенденцию к достижению эффекта плато, снижает риск развития выраженной брадикардии менее 40 уд / мин (см. Раздел «Побочные реакции»).
В обычных рекомендуемых дозах степень уменьшения скорости ЧСС составляет примерно 10 уд / мин в состоянии покоя и при физической нагрузке. Это приводит к уменьшению рабочей нагрузки сердца и потребности миокарда в кислороде. Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократительную способность миокарда (не вызывает отрицательный инотропный эффект) или реполяризацию желудочков
в клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не влияет на время проведения импульсов по предсердно-желудочковых или внутрижелудочковых проводящих путях, а также на скорректированные интервалы QT;
у пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) составляет 30-45%) ивабрадин ни проявлял какого-либо негативного влияния на показатели фракции выброса левого желудочка.
Клиническая эффективность и безопасность
Антиангинальные и антиишемические эффекты ивабрадина были изучены в ходе 5 двойных слепых рандомизированных исследований (три - по сравнению с плацебо и по одному - по сравнению с атенололом и амлодипином). В этих исследованиях принимали участие 4111 пациентов с хронической стабильной стенокардией, 2617 из которых получали ивабрадин.
Доказана эффективность ивабрадина в дозе 5 мг 2 раза в сутки по показателям тестов с физической нагрузкой уже после 3-4 недель лечения. Эффективность была подтверждена и для дозы 7,5 мг дважды в сутки. Дополнительный эффект дозы более 5 мг дважды в сутки был установлен в сравнительном исследовании с атенололом общее время выполнения физической нагрузки увеличился примерно на 1 минуту через 1 месяц применения ивабрадина в дозе 5 мг дважды в сутки, при этом после дополнительного 3 месячного курса приема ивабрадина в дозе 7,5 мг два раза в сутки внутрь отмечен дальнейший прирост этого показателя на 25 секунд. В этом исследовании антиангинального и антиишемическая активность ивабрадина подтвердилась для пациентов в возрасте от 65 лет. В перекрестных исследованиях эффективность ивабрадина при применении в дозах 5 мг и 7,5 мг дважды в сутки отмечалась по всем показателям нагрузочных проб (общая продолжительность физической нагрузки, время до появления лимитирующей стенокардии, время до начала развития приступа стенокардии и время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм), а также сопровождалась уменьшением частоты приступов стенокардии примерно на 70%. Применение ивабрадина дважды в сутки обеспечивало постоянную терапевтическую эффективность в течение 24 часов.
В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 889 пациентов, принимавших ивабрадин, показана дополнительная эффективность ивабрадина в отношении всех показателей нагрузочных проб при добавлении к максимальной дозе атенолола (50 мг) на спаде терапевтической активности (через 1200 после приема внутрь).
В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 725 пациентов не выявлено улучшение показателей эффективности ивабрадина при добавлении к максимальной дозе амлодипина 10 мг на спаде терапевтической активности (через 1200 после приема внутрь), в то время как на максимуме активности амлодипина (через 3-4 часа после приема внутрь) дополнительная эффективность ивабрадина была доказана.
В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 1277 пациентов ивабрадин показал статистически значимую дополнительную эффективность в ответ на лечение (показано как уменьшение минимум на 3 приступы стенокардии в неделю и / или удлинение времени депрессии сегмента ST на 1 мм по меньшей мере на 60 секунд при нагрузке на беговой дорожке) максимальной дозой амлодипина 5 мг нифедипина GITS 30 мг на спаде терапевтической активности (через 1200 после приема ивабрадина внутрь) в течение 6-недельного периода лечения (отношение шанс в [Odds Ratio] = 1,3; 95% ДИ (доверительный интервал) [1,0-1,7]; р = 0,012). Ивабрадин не показал дополнительного влияния на вторичные результаты параметров нагрузки на спад активности, в то время как дополнительная активность присутствовала на максимуме эффективности (через 3-4 часа после приема ивабрадина внутрь).
В исследованиях клинической эффективности ивабрадина его терапевтическое действие полностью сохранялась в течение 3-4 месяцев терапии. Во время лечения признаки развития фармакологической толерантности (потери эффективности) отсутствовали, а после прекращения лечения синдром отмены не отличался. Антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина проявлялись в виде дозозависимое снижение ЧСС и значительного снижения двойного произведения (ПД) ЧСС - артериального давления (ЧСС х систолическое артериальное давление [САД]) в состоянии покоя и при физической нагрузке. Влияние ивабрадина на артериальное давление (АД) и резистентность периферических сосудов был минимальным и не имел клинического значения.
Исследование продолжительностью 1 год с участием 713 пациентов подтвердило устойчивый эффект ивабрадина по снижению ЧСС и продемонстрировало отсутствие влияния ивабрадина на метаболизм глюкозы и липидов.
У больных сахарным диабетом (n = 457) было подтверждено антиишемическое и антиангинальное эффективность и безопасность применения ивабрадина.
В широкомасштабном исследовании BEAUTIFUL по изучению заболеваемости и летальности при участии 10917 пациентов с ишемической болезнью сердца и дисфункцией левого желудочка (фракции выброса левого желудочка <40%) ивабрадин назначали на фоне оптимальной базисной терапии (86,9% пациентов получали блокаторы β-адренорецепторов). Основным критерием эффективности (первичная комбинированная конечная точка) было сочетание сердечно-сосудистого летальному исходу, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда (ИМ) или госпитализации по поводу возникновения или ухудшения сердечной недостаточности. Результаты исследования не показали различия в скорости первичного составленного результата в группе ивабрадина по сравнению с группой плацебо (относительный риск [ HR-hazard ratio ] ивабрадин / плацебо 1,00; р = 0,945), так и при анализе данных подгруппы пациентов с ЧСС ≥70 уд / мин ( HR 0,91; p = 0,17). Однако в группе больных с ЧСС ≥70 уд / мин, получавших ивабрадин, частота госпитализаций в связи с летальным и нелетального ИМ уменьшилась на 36% (p = 0,001), а реваскуляризации коронарных сосудов - на 30% (p = 0,016) .
В ретроспективной подгруппе пациентов с симптоматической стенокардией при рандомизации (n = 1507) не было обнаружено сигнала безопасности по сердечно-сосудистого летальному исходу, госпитализации по поводу острого ИМ или сердечной недостаточности (ивабрадин 12,0% по сравнению с 15,5% плацебо; р = 0,05). Снижение частоты госпитализаций в связи с летальным и нелетального ИМ было еще более существенным ( HR 73%; p = 0,002) в группе пациентов с лимитирующей стенокардией и ЧСС ≥70 уд / мин.
В широкомасштабном исследовании SIGNIFY по изучению заболеваемости и летальности при участии 19102 пациентов с ишемической болезнью сердца без клинических значимых признаков сердечной недостаточности (фракции выброса левого желудочка> 40%) ивабрадин назначали на фоне оптимальной базисной терапии. В этом исследовании применяли терапевтическую схему с высшим дозировкой, чем рекомендовано (начальная доза 7,5 мг 2 раза в сутки (5 мг 2 раза в сутки для пациентов в возрасте от 75 лет)), которая затем титрувалася до 10 мг 2 раза в сутки и не сделала существенного влияния на комбинированную первичную конечную точку (летальной следствие из-за сердечно-сосудистым причинам или развитие нелетального ИМ) в группе ивабрадина по сравнению с группой плацебо (относительный риск ивабрадин / плацебо 1,08; р = 0,197). Частота развития брадикардии в группе пациентов, получавших ивабрадин, составила 17,9% (2,1% в группе плацебо). Во время исследования 7,1% пациентов получали верапамил, дилтиазем или ингибиторы CYP3A4 сильного действия.
У пациентов со стенокардией класса II или выше по классификации CCS было обнаружено небольшое статистически значимое увеличение количества случаев наступления комбинированной конечной точки при применении ивабрадина (n = 12049) (годовые темпы 3,4% по сравнению с 2,9%, HR ивабрадин / плацебо 1 , 18; р = 0,018), чего не наблюдалось в подгруппе пациентов со стенокардией класса I и выше по классификации CCS (n = 14286) ( HR ивабрадин / плацебо 1,11; р = 0,110).
Доза превышает рекомендованную, не объяснила полной мере эти результаты.
Исследование SHIFT было крупных многоцентровых международным рандомизированное двойное слепое контролируемым исследованием с участием 6505 взрослых пациентов со стабильной хронической сердечной недостаточностью (в течение 4 недель и дольше) II-IV класса NYHA с уменьшенной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ ≤ 35%) и ЧСС ≥ 70 ударов в минуту в состоянии покоя. Пациенты получали стандартную терапию, включающую применение блокаторов β-адренорецепторов (89%), ингибиторов АПФ (АПФ) и / или антагонистов рецепторов ангиотензина II (91%), диуретиков (83%) и антагонистов альдостерона (60%). В группе ивабрадина 67% пациентов получали препарат в дозе 7,5 мг два раза в сутки. Средняя продолжительность наблюдения составила 22,9 месяца. Лечение ивабрадином сопровождалось средним уменьшением ЧСС 15 ударов в минуту по сравнению с исходным значением 80 ударов в минуту. Разница в ЧСС между ивабрадином и плацебо составила 10,8 удара в минуту в течение 28 дней, 9,1 удара в минуту в течение 12 месяцев и 8,3 удара в минуту в течение 24 месяцев.
Дети.
Было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 116 детей (17 из них были в возрасте 6-12 месяцев, 36 - в возрасте 1-3 лет и 63 - в возрасте 3-18 лет) с хронической сердечной недостаточностью и дилатационной кардиомиопатией (ДКМ) на максимуме оптимального базисного лечения, 74 из них получили ивабрадин (соотношение 2 1).
Начальная доза составляла 0,02 мг / кг дважды в сутки в возрастной группе 6-12 месяцев, 0,05 мг / кг дважды в сутки в возрастной группе 1-3 года и 3-18 лет с массой <40 кг, и 2, 5 мг / кг дважды в сутки - 3-18 лет ≥ 40 кг. Дозу подбирали в соответствии с терапевтического ответа на максимальные дозы 0,2 мг / кг дважды в сутки, 0,3 мг / кг дважды в сутки и 15 мг два раза в сутки соответственно. В этом исследовании ивабрадин применяли в виде орального раствора или таблеток дважды в сутки. В открытом рандомизированном двопериодному перекрестном исследовании на 24 здоровых взрослых добровольцах было показано отсутствие фармакокинетического различия между обеими лекарственными формами.
В 69,9% пациентов группы ивабрадина было получено 20% уменьшение ЧСС без брадикардии по сравнению с группой плацебо 12,2% в период титрации от 2 до 8 недель (отношение шансов Е = 17,24; 95% ДИ [5,91, 50 , 30]).
Средние дозы ивабрадина, которые снижают ЧСС на 20%, составляли 0,13 ± 0,04 мг / кг дважды в сутки, 0,10 ± 0,04 мг / кг дважды в сутки и 4,1 ± 2,2 мг / кг дважды в сутки в возрастных подгруппах 1-3 года, 3-18 лет и <40 кг и 3-18 лет и ≥40 кг соответственно.
Средняя фракции выброса левого желудочка росла от 31,8% до 45,3% при М012 в группе ивабрадина по сравнению с 35,4% -42,3% в группе плацебо. В 37,7% пациентов в группе ивабрадина наблюдалось улучшение класса NYHA по сравнению с 25,0% пациентов в группе плацебо. Эти улучшения не были статистически значимыми.
Профиль безопасности в течение 1 года был сходен с таковым у взрослых пациентов с хронической сердечной недостаточностью.
Исследование длительного воздействия ивабрадина на рост, половое и общее развитие, а также снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности в детском возрасте не проводили.

Фармакокинетика
.
В физиологических условиях ивабрадин быстро высвобождается из таблеток и хорошо растворяется в воде (> 10 мг / моль). Ивабрадин представляет собой S-энантиомер с отсутствием биоконверсии in vivo . Основным активным метаболитом в организме человека является N дезметильоване производное ивабрадина.
Абсорбция и биодоступность
Ивабрадин быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь с максимальной концентрацией в плазме крови примерно за 100. Биодоступность таблеток, покрытых пленочной оболочкой, составляет около 40%, что обусловлено эффектом «первого прохождения» через кишечник и печень.
Еда задерживает всасывание примерно на 100 и увеличивает концентрацию в плазме крови на 20-30%. Для уменьшения индивидуальной вариабельности концентрации препарат рекомендуется принимать одновременно с приемом пищи (см. Раздел «
Способ применения и дозы
»).
распределение
Связывание ивабрадина с белками плазмы крови составляет приблизительно 70%, объем распределения в равновесном состоянии составляет около 100 л. Максимальная концентрация в плазме крови после длительного применения в рекомендованных дозах по 5 мг 2 раза в сутки составляет примерно 22 нг / мл (коэффициент вариации = 29%). Средняя равновесная концентрация в плазме крови составляет 10 нг / мл (коэффициент вариации = 38%).
Метаболизм
Ивабрадин значительной степени метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления цитохрома Р450 ЗА4 (CYP3A4). Основным активным метаболитом является N-дезметильоване производное (S18982), концентрация которого составляет 40% от дозы ивабрадина. Метаболизм активного метаболита ивабрадина также происходит с привлечением CYP3A4. Ивабрадин обладает малой сродством к CYP3A4, не индуцирует и не угнетает его. В связи с этим маловероятно, что ивабрадин влияет на метаболизм или концентрацию субстратов фермента CYP3A4 в плазме крови. С другой стороны, мощные ингибиторы или индукторы могут значительно влиять на концентрацию ивабрадина в плазме крови (см. Раздел «

Взаимодействие
с другими лекарственными средствами
и другие виды взаимодействий»).
вывод
Период полувыведения ивабрадина в плазме крови составляет 200 (70-75% показателя площади под кривой на графике зависимости концентрации препарата в крови от времени наблюдения [AUC]), эффективный период полувыведения составляет 1100. Общий клиренс ивабрадина - 400 мл / мин, почечный клиренс ивабрадина - 70 мл / мин. Выведение метаболитов происходит в одинаковых количествах с фекалиями и мочой. Около 4% от принятой дозы выводится мочой в неизмененном виде.
Линейность / нелинейность
Кинетика ивабрадина является линейной в диапазоне доз 0,5-24 мг.
Особые группы пациентов
• ; Пациенты пожилого возраста фармакокинетические показатели (AUC и C max ) существенно не отличаются в группах пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) или пациентов в возрасте от 75 лет и пациентов общей популяции.
• ; Нарушение функции почек влияние почечной недостаточности (клиренс креатинина 15-60 мл / мин) на фармакокинетику ивабрадина небольшой, поскольку лишь около 20% ивабрадина и его основного метаболита S18982 выводится почками (см. Раздел «
Способ применения и дозы
»).
• ; Нарушение функции печени У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC свободного ивабрадина и его основного метаболита на 20% больше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Данные о применении ивабрадина у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью ограничены и не позволяют сделать вывод об особенностях фармакокинетики препарата в этой группе пациентов. Доступные данные о применении ивабрадина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют (см. Разделы «
Способ применения и дозы
» и «
Противопоказания
»).
• ; Дети фармакокинетический профиль ивабрадина у пациентов в возрасте от 6 месяцев до 18 лет с хронической сердечной недостаточностью подобный фармакокинетики, описанной у взрослых при применении схемы титрации на основании возраста и массы тела.
Фармакокинетические / фармакодинамическое (ФК / ФД) отношение
Анализ отношения ФК / ФД показал, что ЧСС уменьшается почти линейно при увеличении концентрации ивабрадина и его основного метаболита в плазме крови при приеме в дозах до 15-20 мг дважды в сутки. В более высоких дозах уменьшение ЧСС не имеет пропорциональной зависимости от концентрации ивабрадина в плазме крови и характеризуется тенденцией к достижению плато. Высокие концентрации ивабрадина, которых можно достичь при комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4, могут приводить к чрезмерному уменьшение ЧСС, однако этот риск ниже при комбинации с умеренными ингибиторами CYP3A4 (см. Разделы «
Противопоказания
», «
Особенности применения
» и «

Взаимодействие
с другими лекарственными средствами
и другие виды взаимодействий »).
Отношение ФК / ФД ивабрадина у пациентов в возрасте от 6 месяцев до 18 лет с хронической сердечной недостаточностью аналогичное отношению ФК / ФД у взрослых.
показания
• ; Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии.
Ивабрадин рекомендуется применять для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца, с нормальным синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥70 ударов в минуту. Препарат следует назначать
• при непереносимости или наличии противопоказаний к применению блокаторов β-адренорецепторов у взрослых,
• в комбинации с блокаторами β-адренорецепторов у пациентов, состояние которых недостаточно контролируемым при применении оптимальной дозы блокаторов β-адренорецепторов.
• ; Лечение хронической сердечной недостаточности.
Ивабрадин рекомендуется применять при хронической сердечной недостаточности (II-IV функциональный класс по классификации NYHA) с систолической дисфункцией у пациентов с синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥75 ударов в минуту в комбинации со стандартной терапией, включающей терапию блокаторами β-адренорецепторов, или при противопоказаниях к применению блокаторов β-адренорецепторов, а также их непереносимости.

Противопоказания

• Повышенная чувств