Preparatning savdo nomi
KSARELTO/Xarelto
Ta'sir qiluvchi modda (XPN) rivaroksaban

Dori shakli
plyonka qobiq bilan qoplangan tabletkalar.

Tarkibi

Ksarelto 1 plyonka qobiq bilan qoplangan tabletka saqlaydi
Faol modda mikronlangan rivaroksabon - 10 mg;
Yordamchi moddalar mikrokristallik sellyuloza, natriy kroskarmelloza, gipromelloza 5 sR, laktoza monogidrati, magniy stearati, natriy laurilsulfati;
Qobig‘i temir III oksidi Ye 172, gipromelloza 15 sR, makrogol 3350, titan dioksidi Ye 171.
Ta'rifi dumaloq ikki yoqlama qavariq, pushti rangli, plyonka qobiq bilan qoplangan tabletkalar, gravirovkali bir tomonida - doza (10) belgisi bo‘lgan uchburchak, boshqa tomonida – bayer firmasining xoji.

Farmakoterapevtik guruhi
boshqa antitrombotik vositalar.
ATX kodi V01AX06.


Farmakologik xususiyatlari

Ta'sir mexanizmi
Ksarelto – ichga qabul qilinganida yaxshi biokiraolishga ega bo‘lgan, qonning Xa omilining yuqori selektiv bevosita ingibitoridir.
Ichki va tashqi yo‘llar orqali Xa omilini hosil bo‘lishi bilan qonning X omilini faollashishi, koagulyatsion kaskadda markaziy rolni o‘ynaydi.
Farmakodinamik samaralari
Odamda o‘tkazilgan tadqiqotlar Xa omilining faolligini dozaga bog‘liq susayishi mavjudligini ko‘rsatgan. Ksarelto protrombin vaqtiga dozaga bog‘liq ta'sir ko‘rsatadi va agar tahlil uchun Neoplastin® to‘plami ishlatilsa, plazmadagi kontsentratsiyalariga yaqin mos keladi (r=0,98). Boshqa reaktivlar ishlatilganida esa natijalar farq qiladi. Priborning ko‘rsatmalarini sekundlarda olish kerak, chunki XNN (xalqaro normallashgan nisbat) faqat kumarinlar uchun kalibrlangan va validatsiyalangan va boshqa antikoagulyantlar uchun qo‘llash mumkin emas. Katta ortopedik operatsiyalar o‘tkazilayotgan patsiyentlarda, 5/95-foizli protrombin uchun (Neoplastin®) tabletka qabul qilinganidan keyin 2-4 soat o‘tgach (ya'ni maksimal samaraga erishish vaqtida) 13 sekunddan 25 sekundgacha tebranadi.
Shuningdek rivaroksaban dozaga bog‘liq faollangan qisman tromboplastin vaqtining (FQTV) va HepTest® natijalarini oshiradi; lekin bu ko‘rsatkichlarni rivaroksabanning farmakodinamik samaralarini baholash uchun ishlatish tavsiya etilmaydi. Rivaroksaban shuningdek Xa anti-faktori faolligiga ta'sir qilmaydi, lekin kalibrlash uchun standartlar mavjud emas.
Ksarelto bilan davolash davrida qonni ivish ko‘rsatkichlarining monitoringini o‘tkazish talab qilinmaydi.


Farmakokinetikasi

So‘rilishi va biokiraolishligi
Rivaroksaban tez so‘riladi; maksimal kontsentratsiyasiga (Cmax) tabletka qabul qilinganidan keyin 2-4 soat o‘tgach erishiladi.
10 mg doza qabul qilinganidan keyin rivaroksabanning biokiraolishligi yuqori (80-100%), ovqat qabul qilishga bog‘liq emas.
Ksarelto 10 mg ni ovqatlanish vaqtida yoki ovqat qabul qilishdan qatiy nazar buyurish mumkin.
Rivaroksabanning farmakokitnetikasi o‘rtacha o‘zgaruvchanlik bilan xarakterlanadi; shaxsiy o‘zgaruvchanlik (variotsion o‘zgaruvchanlik) 30% dan 40% gachani tashkil qiladi.
Taqsimlanishi
Odam organizmida rivaroksabanning katta qismi (92-95%) plazma oqsillari bilan bog‘langan, bunda asosiy bog‘lovchi komponent zardob albuminidir. Taqsimlanish hajmi – o‘rtacha, VSS taxminan 50 l ni tashkil qiladi.
Metabolizmi va chiqarilishi
Rivaroksabanning buyurilgan dozasini taxminan 2/3 metabolik degradatsiyaga uchraydi va keyinchalik siydik va ahlat bilan teng qismlarda chiqariladi. Dozaning qolgan qismi o‘zgarmagan holda bevosita buyrak ekskretsiyasi orqali, asosan faol buyrak sekretsiyasi yo‘li bilan chiqariladi. Rivaroksaban CYP3A4, CYP2J2 izofermentlari orqali, shuningdek sitoxrom R450 tizimiga bog‘liq bo‘lmagan mexanizmlar hisobiga metabolizmga uchraydi. Morfilon guruhini oksidlanishli degradatsiyaga uchrashi, va amid guruhlarini gidrolizi biotransformatsiyasining asosiy yo‘li hisoblanadi.
In vitro olingan ma'lumotlarga binoan, rivaroksaban olib o‘tuvchi-oqsillar P-gp (R-glikoproteinlar) va Bcrp (sut bezi rakiga chidamlilik oqsili) uchun substrat hisoblanadi.
O‘zgarmagan rivaroksaban odam plazmasidagi juda muhim birikma hisoblanadi, ahamiyatli yoki qonda faol aylanib yuruvchi metabolitlari plazmada aniqlanmagan. Tizimli klirensi taxminan soatiga 10 l ni tashkil qiluvchi rivaroksaban, klirensi past dori vositalariga mansub bo‘lishi mumkin. Rivaroksabanni plazmadan chiqarilishida yarim chiqarilishining terminal davri yosh patsiyentlarda 5 soatdan 9 soatgachani va keksa patsiyentlarda – 11 soatdan 13 soatgachani tashkil qiladi.
Jins/Keksalar
Keksa patsiyentlarda plazmadagi rivaroksabanning kontsentratsiyasi yosh patsiyentlardagiga qaraganda yuqori, AUC ning o‘rtacha qiymati yosh patsiyentlardagi shu qiymatdan, umumiy va buyrak klirensi pasayishi tufayli, taxminan 1,5 marta yuqori bo‘ladi.
Erkaklar va ayollarda farmakokinetikasining klinik ahamiyatli farqlari aniqlanmagan.
Turli vazn toifalari
Haddan tashqarikichik yoki katta tana vazni (50 kg dan kam va 120 kg dan ko‘p) plazmadagi rivaroksabanning kontsentratsiyasiga ozgina ta'sir qiladi xolos (farqi 25% dan kamroqni tashkil qiladi).
Bolalar
Bu yosh guruhi bo‘yicha ma'lumotlar yo‘q.
Irqlararo farqlar
Yevropoid, afro-amerika, lotin amerikasi, yapon yoki xitoy irqiga mansub bo‘lgan patsiyentlardagi farmakokinetikasi va farmakodinamikasida klinik ahamiyatli farqlar kuzatilmagan.
Jigar yetishmovchiligi
Jigar yetishmovchiligini rivaroksabanning farmakokinetikasiga ta'siri, Chayld-Pyu tasnifiga muvofiq taqsimlangan bemorlarda o‘rganilgan (klinik sinovlardagi standart muolajalarga muvofiq). Chayld-Pyu tasnifi surunkali jigar kasalliklarini, asosan jigar sirrozi prognozini baholash imkonini beradi. Antikoagulyantlar bilan davolashni o‘tkazish rejalashtirilgan patsiyentlar uchun, jigar faoliyatini buzilishining eng tang payti, jigarda qon ivishi omillarining sintezini pasayishi hisoblanadi. Bu ko‘rsatkich Chayld-Pyu tasnifini tashkil qiluvchi bioximik/klinik tekshirishlarning beshtasidan faqat bittasiga muvofiq kelishi tufayli, qon ketishining xavfi tasnif strukturasi bilan aniq mos qilmasligi mumkin. Keyinchalik bunday patsiyentlarni antikoagulyantlar bilan davolash masalasi Chayld-Pyu tasnifidan qat'iy nazar hal qilinishi kerak.
Ksareltoni qon ketishining klinik ahamiyatli xavfiga olib keluvchi, koagulopatiya bilan bog‘liq bo‘lgan jigar kasalliklari bo‘lgan patsiyentlarda qo‘llash mumkin emas.
Jigar sirrozi va yengil darajali jigar yetishmovchiligi (Chayld-Pyu bo‘yicha A sinfi) bo‘lgan bemorlarda rivaroksabanning farmakokinetikasi, sinovdagi sog‘lom sinalayotganlarni nazorat guruhining muvofiq ko‘rsatgichlaridan birozginafarq qilgan (rivaroksabanning AUC ni o‘rtacha 1,2 marta oshishi aniqlangan). Guruhlar orasida farmakodinamik xususiyatlarining ahamiyatli farqlari bo‘lmagan.
Jigar sirrozi va yengil darajali jigar yetishmovchiligi (Chayld-Pyu bo‘yicha A sinfi) bo‘lgan bemorlarda rivaroksabanning o‘rtacha AUC, sog‘lom ko‘ngillilar bilan solishtirilganda, jigarning jiddiy kasalligini ko‘rsatuvchi dori vositasining klirensini ahamiyatli pasayishi oqibatida ahamiyatli oshgan (2,3 marta). Xa omilining faolligini bostirilishi, sog‘lom ko‘ngillilardagiga nisbatan kuchliroq ifodalangan (2,6 marta). Protrombin vaqti ham sog‘lom ko‘ngillilardagi ko‘rsatkichlardan 2,1 marta yuqori bo‘lgan. Protrombin vaqtini o‘lchash yordamida, jigarda sintezlanadigan qon ivishning VII, X, V, II va I omillarini o‘z ichiga oluvchi koagulyatsiyaning tashqi yo‘li baholanadi. O‘rtacha jigar yetishmovchiligi bo‘lgan patsiyentlar rivaroksabanga sezuvchanroq bo‘lganlar, bu ayniqsa rivaroksabanning plazmadagi kontsentratsiyasi va protrombin vaqti orasidagi yaqinroq farmakokinetik va farmakodinamik o‘zaro bog‘liqlikning oqibati hisoblanadi.
Chayld-Pyu bo‘yicha S sinfi jigar yetishmovchiligi bo‘lgan patsiyentlar bo‘yicha ma'lumotlar yo‘q.
Buyrak yetishmovchiligi
Buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan patsiyentlarda rivaroksabanning kreatinin klirensi bo‘yicha aniqlanadigan buyrak faoliyatini pasayishiga teskari proportsional o‘zaro ta'siri darajasini oshishi kuzatiladi. Yengil (kreatinin klirensi 80-50 ml/min), o‘rtacha og‘ir (kreatinin klirensi 30-49 ml/min) yoki og‘ir (kreatinin klirensi 15-29 ml/min) buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda, sog‘lom ko‘ngillilarga nisbatan, plazmada Ksareltoning kontsentratsiyasini (AUC) muvofiq 1,4, 1,5 va 1,6 marta oshishi kuzatilgan. Farmakodinamik samaralarining muvofiq oshishi yaqqolroq bo‘lgan. Yengil, o‘rtacha og‘ir va og‘ir buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan patsiyentlarda qonda Xa omili faolligini umumiy bostirilishi sog‘lom ko‘ngillilar bilan solishtirilganda, protrombin vaqtini muvofiq 1,3, 2,2 va 2,4 marta oshganida, 1,5, 1,9 va 2 marta oshgan.
Kreatinin klirensi <15 ml/min bo‘lgan patsiyentlarda rivaroksabanni qo‘llash bo‘yicha ma'lumotlar yo‘q, Rivaroksabanni kreatinin klirensi <15 ml/min bo‘lgan patsiyentlarga buyurish tavsiya qilinmaydi.
Ksareltoni og‘ir buyrak yetishmovchiligi (kreatinin klirensi 15-29 ml/min) bo‘lgan patsiyentlar, asosiy kasallik oqibatida qon ketishlari va tromboz xavfini oshishi tufayli ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak.


Qo‘llanilishi

• Tizza yoki chanoq-son bo‘g‘imidagi tanlov tiklovchi operativ aralashuvlarni o‘tkazgan katta patsiyentlarda venoz tromboemboliyani (VTE) oldini olishda qo‘llanadi.


Qo‘llash usuli va dozalari

Katta ortopedik operatsiyalardagi VTE ni oldini olish maqsadida Ksareltoni 1 tabletka 10 mg dan sutkada 1 marta buyurish tavsiya etiladi.
Davolash davomiyligi
- chanoq-son bo‘g‘imidagi katta operatsiyadan keyin 5 hafta;
- tizza bo‘g‘imidagi katta operatsiyadan keyin 2 hafta.
Ksareltoni ovqat qabul qilishdan qat'iy nazar qabul qilish mumkin.
Birinchi dozani gemostazga erishilganlik sharti bilan operatsiyadan keyin 6-10 soat o‘tgach qabul qilish kerak.
Doza o‘tkazib yuborilgan hollarda patsiyent Ksareltoni darhol qabul qilishi kerak va keyingi kuni davolashni doza o‘tkazib yuborilganidan oldingidak, sutkada 1 tabletkadan davom ettirishi kerak.
Patsiyentlarning alohida guruhlari
Bemorning yoshi (65 yoshdan katta), jinsi, tana vazni yoki etnik guruhiga qarab, dozani to‘g‘rilash talab qilinmaydi.

Bolalar
Bolalar va 18 yoshgacha bo‘lgan o‘smirlarda qo‘llash bo‘yicha klinik ma'lumotlar yo‘q (bu yosh guruhi patsiyentlari uchun samaradorligi va xavfsizligi aniqlanmagan). Shuning uchun Ksareltoni bolalar va 10 yoshgacha bo‘lgan o‘smirlarda qo‘llash tavsiya etilmaydi.
Jigar yetishmovchiligi bo‘lgan patsiyentlar
Ksareltoni klinik ahamiyatli qon ketishlari xavfini belgilovchi koagulopatiya bilan birga kechuvchi jigar kasalliklari bo‘lgan patsiyentlarda qo‘llash mumkin emas.
Jigarning boshqa kasalliklari bo‘lgan bemorlarda dozani o‘zgartirish talab qilinmaydi
O‘rtacha og‘ir jigar yetishmovchiligi (Chayld-Pyu bo‘yicha V sinfi) bo‘lgan patsiyentlarda olingan bor bo‘lgan cheklangan klinik ma'lumotlar, preparatning farmakologik faolligini ahamiyatli kuchayishini ko‘rsatadi. Og‘irligi o‘rtacha darajali jigar yetishmovchiligi (Chayld-Pyu bo‘yicha V sinfi) bo‘lgan patsiyentlarga Ksarelto dori vositasini buyurishda ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak.
Og‘ir jigar yetishmovchiligi (Chayld-Pyu bo‘yicha S sinfi) bo‘lgan patsiyentlar uchun klinik ma'lumotlar mavjud emas
Buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan patsiyentlar
Yengil (kreatinin klirensi 80-50 ml/min) yoki o‘rtacha og‘ir (kreatinin klirensi minutiga 30-49 ml/min) buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarga Ksarelto buyurilganida dozani pasaytirish talab qilinmaydi.
Og‘ir buyrak yetishmovchiligi (kreatinin klirensi 29-15 ml/min) bo‘lgan bemorlarda olingan, mavjud bo‘lgan cheklangan klinik ma'lumotlar, bu bemorlarda rivaroksabanning kontsentratsiyasini ahamiyatli oshishini ko‘rsatadi. Shuning uchun bu guruh bemorlarda Ksareltoni ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak.
Kreatinin klirensi <15 ml/min bo‘lgan patsiyentlarda Ksareltoni ishlatish tavsiya qilinmaydi.

Nojo‘ya ta'sirlari
Ksareltoning xavfsizligi, oyoqlarda katta ortopedik operatsiyasi bo‘yicha (chanoq-son bo‘g‘imini total endoprotezlash yoki tizza bo‘g‘imini total endoprotezlash) 10 mg dozada Ksareltoni 39 kundan ko‘p bo‘lmagan vaqt davomida olgan 6097 patsiyentlarda III fazadan iborat bo‘lgan to‘rtta tadqiqotlarning natijalari bo‘yicha, va yoki 15 mg gacha Ksareltonikuniga ikki marta 3 hafta davomida, so‘ngra esa 20 mg gacha kuniga bir marta, yoki 20 mg gacha kuniga bir marta 21 oygacha bo‘lgan davr davomida olgan 2194 patsiyentlar ishtirok etgan VTE ni davolashga bag‘ishlangan ikkita III-faza tadqiqotlarda baxolangan.
Bundan tashqari, xavfsizlik bo‘yicha ma'lumotlar bir dozadan kam bo‘lmagan Ksareltoni olgan, klapan patologiyasi oqibatida kelib chiqmagan yurak bo‘lmachalarning fibrillyatsiyasi bo‘lgan 7750 patsiyentlar ishtirokidagi ikkita III-faza tadqiqotlarda olingan.
O‘zining farmakologik ta'sir mexanizmidan kelib chiqib, Ksarelto har qanday to‘qimalar va a'zolardan yashirin yoki aniq qon ketish xavfini oshirishi mumkin, bu o‘z navbatida postgemorragik anemiyaga olib kelishi mumkin. Ayrim guruh patsiyentlarida, masalan, nazorat qilib bo‘lmaydigan og‘ir arterial gipertenziyasi bo‘lgan patsiyentlarda va/yoki gemostazga ta'sir qiluvchi yo‘ldosh dori vositalarini qabul qilayotgan patsiyentlarda qon ketishining xavfi oshishi mumkin (“Maxsus ogohlantirishlar va ishlatishdagi extiyotkorlik choralari” bo‘limiga qarang). Belgilari, simptomlari va og‘irlik darajasi (shu jumladan o‘lim bilan yakunlanuvchi), qon ketishini joylashashi va yaqqolligi va/yoki anemiyaning darajasiga qarab o‘zgaradi (“
Dozani oshirib yuborilishi
/Qon ketishini to‘xtatish” bo‘limiga qarang).
Qon ketishlarning asoratlari kuchsizlik, oqarish, bosh aylanishi, bosh og‘rig‘i yoki tushuntirib bo‘lmaydigan shishlar, xansirash va sababsiz shok ko‘rinishida namoyon bo‘lishi mumkin. Ayrim hollarda, anemiyaning oqibati sifatida, ko‘krakda og‘riq yoki stenokardiya turidagi og‘riq kabi yurak ishemik kasalligining simptomlari kuzatilgan.
Ksarelto qabul qilinganida, shuningdek gipoperfuziya oqibatidagi kompartment-sindrom va buyrak yetishmovchiligi kabi og‘ir qon ketishlarga nisbatan ikkilamchi ma'lum asoratlar ham qayd qilingan. Shunday qilib, antikoagulyantlarni olayotgan har qanday patsiyentning holatini baholashda, qon ketishi rivojlanishi mumkinligini hisobga olish kerak.
Ksareltoni qabul qilishda qayd qilingan nojo‘ya reaktsiyalarning uchrash tez-tezligi quyidagi jadvalda keltirilgan. Har bir guruh ichida noxush samaralar jiddiyligini kamayishi tartibida berilgan. Uchrash tez-tezligi quyidagicha aniqlanadi
juda tarqalgan (≥1/10),
tarqalgan (≥1/100 dan <1/10 gacha),
tez-tez emas (≥1/1000 dan <1/100 gacha),
kam(≥1/10000 dan <1/1000 gacha).

Jadval 1 III-fazali tekshirishlarda (birlashtirilgan RECORD 1-4, Einstein-DVT, Einstein Extension, ROCKET, J-ROCKET) patsiyentlarda qayd qilingan barcha noxush dori reaktsiyalari
Tizim-a'zolari sinfi
Regulyator faoliyatning
tibbiy lug‘ati (MedDRA)
Keng tarqalgan
Tez-tez emas
Kam
Qon yaratish va limfatik tizimi tomonidan buzilishlarAnemiya (shu jumladan muvofiq laboratoriya ko‘rsatgichlari)Trombotsitopeniya (shu jumladan trombotsit sonini oshishi)A
Yurak tomonidan buzilishlarTaxikardiya
Ko‘rish a'zosi tomonidan buzilishlarKo‘z to‘qimalariga qon quyilishi (shu jumla-
dan kon'yunktival qon ketishlar)
Me'da-ichak yo‘llari tomonidanMe'da-ichakdan qon ketishlari (shu jumla-dan milklardan qon ketishi va rektal qon ketishlari
Qorin og‘riqlari va me'da va ichak bilan bog‘liq bo‘lgan qon ketishlar
Dispepsiya, ko‘ngil aynishi, qabziyatA, ich
ketishi, qusishAOg‘izni qurishi
Umumiy buzilishlar va
yuborishga maxalliy reaktsiyalarIsitmaA
Periferik shishlar
Jismoniy kuchni kamayishi va bo‘shashish
(shu jumladan umumiy kuchsizlik va asteniya)O‘zini yomon xis qilish (shu jumla-dan loxaslik)
Mahalliy shishlarA
Jigar va o‘t chiqarish yo‘llari tomonidan buzilishlarJigar faoliyatini
buzilishiSariqlik
Immun tizimi tomonidan
buzilishlarAllergik reaktsiyalr
Teri allergiyasi
Travmalar, zaxarlanish-
lar va muolajadan keyingi asoratlarMuolajadan keyingi
qon ketishi (shu jum-ladan operatsiyadan keyingi anemiya va jarohatdan qon ketishi)
KontuziyaJaroxat sekretsiyasiA
Laboratoriya tekshirishlariTransaminazalar darajasini oshishiBilirubin darajasini oshishi
Qonda ishqoriy fosfotazaA, LDGA, hammasida darajasini oshishi lipazaA, amilazaA, gamma-GTFABog‘langan bilirubin
darajasini
oshishi
(AST dara-jasini yo‘l-dosh oshishi bilan yoki usiz)
Suyak-mushak va biriktir-
tuvchi to‘qima tomonidan
buzilishlarQo‘l-oyoqlarda og‘riqAGemartrozMushakka
qon quyilishi
Nerv tizimi tomonidan buzilishlarBlsh aylanishi, bosh og‘rig‘i, xushdan ketishBosh suyagi ichki qon quyilishi va miyaga qon quyilishi
Buyraklar va siydik chiqarish yo‘llari tomonidan buzilishlarUrogenital yo‘llar bilan bog‘liq bo‘lgan qon ketishlar (shu jumladan gematuriya va menorragiyaVBuyrak yetishmovchi-
ligi (shu jumladan
qonda kreatinin, mochevina darajasi-
ni oshishi)A
Nafas yo‘llari tomonidan buzilishlarBurundan qon ketishiQon tupurish
Teri va teri osti
kletchatkasi tomonidan buzilishlarQichishish (shu jumla-dan kam xollari)
Toshma, ekzimozEshakemi
Teri va teri osti
qon quyilishlar
Tomirli buzilishlarGipotenziya
Gematoma
1.Akatta ortopedik operatsiyalardan keyin kuzatiladigan nojo‘ya reaktsiyalar.
2.V≤55 yoshli ayollar orasida VTE ni davolashda kuzatiladigan (juda tarqalgan)
≤NDR atamalarining nomi VedDRA 13≥ versiyasidan olingan.

Boshqa klinik sinovlarda qayd qilingan NDR
Bundan tashqari, Ksareltoning boshqa klinik sinovlarida teri orqali aralashuvlarda tomirdagi soxta anevrizmalarni hosil bo‘lishi qayd qilingan.


Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar

• Ksareltoga yoki preparatning yordamchi moddalariga yuqori sezuvchanlik.
• Klinik ahamiyatli faol kon ketishlari (masalan, kalla suyagi ichki qon ketishlari, me'da-ichak qon ketishlari).
• Klinik ahamiyatli qon ketishini rivojlanish xavfi bilan bog‘liq koagulopatiya bilan birga kechuvchi jigar kasalliklari.
• Homiladorlik va emizish davri.
Ehtiyotkorlik bilan
Antitrombotik preparatlar, shu jumladan rivaroksaban, qon ketishining xavfi yuqori bo‘lgan patsiyentlarni davolashda, shu jumladan agar quyidagilar bo‘lganida, ehtiyotkorlik bilan ishlatish kerak
• qon ketishiga tug‘ma yoki orttirilgan moyillik
• nazorat qilib bo‘lmaydigan og‘irarterial gipertoniya
• faol fazadagi me'da-ichak yo‘llarining yara kasalligi
• yaqinda o‘tkazilgan me'da-ichak yo‘llarining yara kasalligi
• qon tomir kasalligi oqibatidagi retinopatiya
• yaqinda o‘tkazilgan kalla suyagi ichki yoki miya ichki qon quyilishi
• orqa yoki bosh miya tomirlarining patologiyasi
• bosh, orqa miya yoki ko‘zlarda yaqinda o‘tkazilgan operatsiya
• bronxoektazlarda yoki anamnezdagi o‘pkadan qon ketishlarida
• o‘rtacha og‘irlik darajasidagi buyrak yetishmovchiligi (kreatinin klirensi 30-
49 ml/min) bo‘lgan va bir vaqtda qon plazmasida rivaroksabanning darajasini oshiruvchi preparatlarni olayotgan patsiyentlarda
• kreatinin klirensi 15-29 ml/min bo‘lgan patsiyentlarda
• gemostazga ta'sir qiluvchi preparatlarni (masalan, NYaQV, trombotsitlar agregatsiyasini ingibitorlari yoki boshqa antitrombotik vositalar) olayotgan patsiyentlarda.
Me'da-ichak yo‘llari yara kasalligini rivojlanish xavfi bo‘lgan patsiyentlar uchun muvofiq profilaktik davolashni ko‘rib chiqish mumkin.

Dorilarning o‘zaro ta'siri
Farmakokinetik o‘zaro ta'sirlar
Rivaroksabanni chiqarilishi asosan sitoxrom R450 (CYP 3A4, CYP 2J2) tizimi orqali jigardagi metabolizmi va P-gp/Bcrp (R-glikoproteini/sut bezi rakiga chidamlilik oqsili) olib o‘tuvchilar tizimini ishlatish bilan o‘zgarmagan moddaning buyrak ekskretsiyasi orqali amalga oshiriladi.
Ksareltoni CYP 3A4 izofermentining kuchli ingibitorlari bilan birga buyurishda extiyotkorlikka rioya qilish kerak.
Rivaroksaban CYP 3A4 izofermentini va sitoxromning boshqa muhim izoformalarini bostirmaydi va induktsiyalamaydi.
Ksarelto va CYP 3A4 izofermentining kuchli ingibitorlari va R-glikoproteninni bir vaqtda qo‘llash, buyrak va jigar klirensini pasayishiga va, shunday qilib, tizimli ta'sirini ahamiyatli oshishiga olib kelishi mumkin.
Ksarelto va CYP 3A4 va R-glikoproteinning kuchli ingibitori bo‘lgan azolli zamburug‘larga qarshi preparat ketokonazolni (400 mg sutkada 1 marta) birga qo‘llash, preparatning farmakodinamik samaralarini ahamiyatli kuchayishi bilan birga, Ksareltoni o‘rtacha muvozanatli AUC ni 2,6 marta oshishiga va Ksareltoni o‘rtacha Cmax ni 1,7 marta oshishiga olib keladi.
Ksarelto va CYP 3A4 va R-glikoproteinning kuchli ingibitori bo‘lgan OITV proteaza ingibitori ritonavirni (600 mg sutkada 2 marta) birga buyurish preparatning farmakodinamik samaralarini ahamiyatli kuchayishi bilan birga, Ksareltoni o‘rtacha muvozanatli AUC ni 2,5 marta oshishiga va Ksareltoni o‘rtacha Cmax ni 1,6 marta oshishiga olib keladi. Shuning uchun Ksareltoni azol guruhi xamburug‘larga qarshi preparatlar yoki OITV proteazasi ingibitorlari bilan tizimli davolash olayotgan patsiyentlarda qo‘llash tavsiya qilinmaydi.
Rivaroksabanning chiqrilish yo‘llaridan faqat birini - CYP 3A4 yoki R-glikoprotein ishtiroki bilan - kuchli susaytiruvchi boshqa dori vositalarini plazmadagi rivaroksabanning kontsentratsiyasini kamroq ahamiyatli qiymatlargacha oshirishi kutiladi.
CYP 3A4 izofermentini kuchli bostiruvchi va R-glikoproteinni o‘rtacha bostiruvchi klaritromitsin (500 mg sutkada 2 marta), rivaksobanning AUC va Cmax ni o‘rtacha muvozanatli qiymatlarini 1,5 va 1,4marta oshishini chaqirgan.
Ko‘rsatilgan kattaliklar AUC va Cmax qiymatlarining tebranish chegaralari normalga yaqin va klinik ahamiyatsiz hisoblanadi.
CYP 3A4 izofermentini va R-glikoproteinni o‘rtacha bostiruvchi eritromitsin (500 mg sutkada 3 marta), rivaksobanning AUC va Cmax ni o‘rtacha muvozanatli qiymatlarini 1,3 marta oshishini chaqirgan. Ko‘rsatilgan qiymatlar AUC va Cmax qiymatlarini tebranishi norma chegaralarida bo‘ladi va klinik ahamiyatsiz hisoblanadi.
CYP 3A4 izofermentini o‘rtacha ingibitori bo‘lgan zamburug‘larga qarshi preparat flukonazol, rivaroksabanning ekspozitsiyasiga kamroq ta'sir ko‘rsatadi va birga qo‘llanishi mumkin. CYP 3A4 izofermentini o‘rtacha ingibirlovchi flukonazol (400 mg sutkada bir marta), rivaksobanning o‘rtacha AUC ni 1,4 marta va o‘rtacha Cmax ni 1,3 marta oshishini chaqirgan. Ko‘rsatilgan kattaliklar AUC va Cmax qiymatlarining normal tebranish chegaralari ichida bo‘ladi va klinik ahamiyatsiz hisoblanadi.
Ksarelto va CYP 3A4 izofermentini va R-glikoproteinni kuchli induktori bo‘lgan rifampitsinni birga yuborish, rivaroksabanning o‘rtacha AUC ni taxminan 50% ga pasayishiga va uning farmakodinamik ta'sirini kamayishiga olib kelgan. Ksareltoni CYP 3A4 ning boshqa kuchli induktorlari (masalan, fenitoin, karbamazepin, fenabarbital va teshik dalachoyni saqlovchi o‘simlik prepratlari) bilan birga buyurish, plazmada rivaroksabanning kontsentratsiyasini pasayishiga olib kelishi mumkin. Qon plazmasida rivaroksabanning kontsentratsiyasini pasayishi klinik ahamiyatli hisoblanmaydi.
Farmakodinamik o‘zaro ta'sirlari
Enoksaparin (40 mg bir martalik doza) va Ksarelto (10 mg bir martalik doza) birga buyurilganidan keyin, qon ivishi sinamalariga (protrombin vaqti, FQPV) nisbatan qo‘shimcha samaralar bilan birga kechmaydigan Xa anti-faktorining faolligiga nisbatan additiv samara kuzatilgan. Enoksaparin rivaroksabanning farmakokinetikasini o‘zgartirmagan.
Ksarelto (15 mg) va naproksen 500 mg dazada birga qo‘llanganidan keyin, qon ketishi vaqtining klinik ahamiyatli oshishi kuzatilmagan. Shunga qaramasdan, aloxida shaxslarda yaqqolroq farmakodinamik javob bo‘lishi mumkin.
Ksarelto (15 mg) va klopidogrel (300 mg zarb doza keyingi 75 mg tutib turuvchi doza bilan) orasida farmakokinetik o‘zaro ta'sirlar aniqlanmagan, lekin patsiyentlarning kichik guruhida trombotsitlarning agregatsiyasini darajasi va R-selektinning miqdori yoki GPIIb/IIIa-retseptori bilan korrelyatsiya qiluvchi qon ketishi vaqtining klinik ahamiyatli oshishi aniqlangan.
Patsiyentlarni varfarindan (XNN 2,0 dan 3,0 gacha) Ksareltoga (20 mg) yoki Ksareltodan
(20 mg) varfaringa o‘tishida protrombin vaqti/XNN (neoplastin), yig‘inda samaraga qaraganda kattaroq darajada oshgan (XNN ning aloxida qiymatlari 12 ga yetishi mumkin), shu vaqtning o‘zida FQPV ga ta'siri, Xa omilining faolligini bostirilishi va trombinning endogen potentsiali additiv bo‘lgan.
Agar o‘tish davri davomida Ksareltoning farmakodinamik samaralarini tekshirishning zarurati bo‘lsa, buning uchun quyidagi testlarni ishlatish mumkin anti-Xa omilining faolligi, PiCT va HepTest®, chunki varfarinni qabul qilish ko‘rsatilgan testlarning natijalariga ta'sir qilmaydi. Varfarinni qo‘llash to‘xtatilganidan keyin 4-nchi kundan boshlab barcha taxlillarning natijalari (shu jumladan PTV, FQPV, Xa omili faolligini tormozlanishi va TEP (trombinning endogen potentsiali) faqat Ksareltoning ta'sirini aks ettiradi («
Qo‘llash usuli va dozalari
» bo‘limiga qarang).
O‘tish davrini kechishiga varfarinning farmakodinamik ta'sirini rivaroksabanning Smin (rivaroksabanni oxirgi qabul qilishdan keyin 24 soat o‘tgach) XNN ni aniqlash testi yordamida baholash mumkin, chunki ko‘rsatilgan testlarning natijalariga rivaroksabanning ta'siri ko‘rsatilgan vaqtda minimal bo‘ladi. Ksarelto va varfarin orasida hech qanday farmakokinetik o‘zaro ta'sir kuzatilmagan.
Boshqa preparatlarni yo‘ldosh qo‘llash
Rivaroksaban midazolam (CYP 3A4 substrati), digoksin (R-glikoprotein substrati) yoki atorvastatin (CYP 3A4 va R-gp substrati) bilan bir vaqtda qo‘llanganida klinik ahamiyatli farmakokinetik yoki farmakodinamik o‘zaro ta'sirlar aniqlanmagan.
Ovqat bilan klinik ahamiyatli o‘zaro ta'siri aniqlanmagan.
Laboratioriya parametrlariga ta'siri
Qon ivishining parametrlarini (protrombir vaqti, FQPV, Hep Nest®) sinamalarining natijalariga ta'siri, rivaroksabanning ta'sir mexanizmini hisobi bilan kutilganga muvofiq keladi.
K vitaminining antagonistlarini (KVA) qabul qilishdan Ksareltoga o‘tish.
KVA (K vitaminining antagonistlari) dan Ksareltoga o‘tgan patsiyentlarda XNN ni laborator aniqlashda muntazam qiymatlarni oshish tomoniga xato bo‘ladi. XNN aniqlash uchun test Ksareltoning antikoagulyant faolligini aniqlash uchun to‘g‘ri kelmaydi va shuning uchun bu maqsadlar uchun ishlatilmaydi.
Ksareltoni qabul qilishdan K vitaminining antagonistlariga (KVA) o‘tish.
Ksareltodan KVA o‘tish davrida oshiqcha koagulyatsiya sindromini rivojlanish ehtimoli bor. Muqobil antikoagulyantlarni qabul qilishga har qanday o‘tish vaqtida, qonning ivish qobiliyatini optimallashtirishga qaratilgan uzluksiz adekvat choralarni amalga oshirish kerak. Ksareltoni XNN ni oshishiga yordam berishi mumkinligini ta'kidlash kerak.
Ksareltodan KVA ga o‘tuvchi patsiyentlar, XNN ≥2,0 ga erishgunicha bir vaqtda KVA ni qabul qilishlari kerak. O‘tish davrining birinchi ikki kunlari KVA ning standart dozasini qabul qilish, so‘ngra esa XNN ga qarab yana bir dozani qabul qilish kerak. Agarda patsiyentlar Ksareltoni ham, KVA ni ham qabul qilayotgan holda, XNN Ksareltoni oxirgi qabulidan keyin 24 soat o‘tgach, lekin navbatdagi qabulgacha aniqlanadi. XNN ni ishonchli aniqlash uchun Ksarelto kursi yakunlangach uni preparatni oxirgi qabulidan keyin 24 soat o‘tgach o‘tkazish kerak.
Antikoagulyantlarni parenteral yuborishdan Ksareltoga o‘tish.
Antikoagulyantlarni parenteral olayotgan patsiyentlar uchun, Ksareltoni preparatni (masalan, quyi molekulyar geparinni (PMG)) navbatdagi parenteral yuborishni belgilangan vaqtidan 0-2 soat oldin yoki preparatni (masalan, vena ichki nofraktsion geparinni (NFG)) uzluksiz parenteral yuborish to‘xtatilgan vaqtda buyurish kerak.
Ksareltoni qabul qilishdan parenteral antikoagulyantlarga o‘tish.
Ksarelto kursi yakunlangach Ksareltoni vaqt bo‘yicha navbatdagi qabuli o‘rniga antikoagulyantning birinchi dozasini parenteral yuborish kerak.
Nomutanosibligi. Noma'lum.


Maxsus ko‘rsatmalar

Ksareltoni azol guruhi zamburug‘larga qarshi preparatlar (masalan, ketokanozol) yoki OITV proteazasi ingibitorlari (masalan, ritonavir) bilan tizimli davolash olayotgan patsiyentlarda qo‘llash tavsiya qilinmaydi. Bu dori preparatlari CYP 3A4 izofermenti va R-glikoproteinning kuchli ingibitorlari hisoblanadi. Oqibati sifatida, bu dori preparatlari rivaroksabanning plazmadagi kontsentratsiyasini klinik ahamiyatli darajagacha (o‘rtacha 2,6 marta) oshirishi mumkin, bu qon ketishlarini rivojlanishi xavfini oshiradi.
O‘rtacha buyrak yetishmovchiligi (kreatinin klirensi 30-49 ml/min) bo‘lgan va qon plazmasida rivaroksabanning kontsentratsiyasini oshiruvchi preparatlar bilan yo‘ldosh davolash olayotgan patsiyentlarga Ksareltoni ehtiyotkorlik bilan buyurish kerak.
Buyraklar faoliyatini og‘ir buzilishlari bo‘lgan (kreatining klirensi <30 ml/min) bemorlarda, qon plazmasida rivaroksabanning kontsentratsiyasi ahamiyatli oshgan bo‘lishi mumkin bu qon ketishlarining yuqori xavfiga olib kelishi mumkin. Asosiy kasallik tufayli bu patsiyentlar uchun qon ketishini ham, trombozni ham xavfi yuqori. Ma'lumotlarning cheklanganligi tufayli Ksareltoni kreatinin klirensi 15-29 ml/min bo‘lgan bemorlarda ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak.
Og‘ir buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda (kreatining klirensi <15 ml/min) rivaroksabanni qo‘llash bo‘yicha klinik ma'lumotlar yo‘q. Shuning uchun Ksareltoni bu guruh patsiyentlarida qo‘llash tavsiya qilinmaydi.
Og‘ir buyrak yetishmovchiligi yoki qon ketishining yuqori xavfi bo‘lgan patsiyentlar va azol guruhi zamburug‘larga qarshi prepaaratlar yoki OITV proteazasi ingibitorlari bilan yo‘ldosh tizimli davolash olayotgan patsiyentlar davolash boshlanganidan keyin, qon ketishlari shaklidagi asoratlarning belgilarini o‘z vaqtida aniqlash uchun shifokorning sinchkov kuzatuvi ostida bo‘lishlari kerak. Bunday nazorat patsiyentni muntazam fizikal tekshirishni, xirurgik jaroxat drenajidan chiquvchi ajralmani yaxshilab kuzatishni va gemoglobin darajasini vaqti-vaqti bilan o‘lchashni o‘z ichiga olishi mumkin.
Zamburug‘larga qarshi preparat flukonazol, sitoxrom CYP 3A4 ingibitori bo‘lib, rivaroksabanning ekspozitsiyasiga kam ta'sir ko‘rsatadi va birga qo‘llanishi mumkin (“Dorilarning o‘zaro ta'siri” bo‘limiga qarang).
Chanoq-son bo‘g‘imining sinishlaridagi operativ aralashuvlardagi klinik tekshirishlarda rivaroksabanni qo‘llash o‘rganilmagan, shuning uchun bu sinishlari bo‘lgan patsiyentlarga tavsiya etilmaydi.
Gemostazga ta'sir qiluvchi, masalan, NYaQV, trombotsitlar agregatsiyasini ingibitorlari dori preparatlarini yoki boshqa antitrombotik vositalarni qabul qilayotgan patsiyentlarga rivaroksabanni buyurishda ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak.
Gemoglobinni yoki arterial bosimni tushuntirib bo‘lmaydigan pasayishida, qon ketish joyini qidirish kerak.
Ksarelto bilan davolash fonida QT intervalini uzayishi kuzatilmagan.
Orqa miya (epidural/spinal) anasteziya yoki punktsiya o‘tkazishda, tromboembolik asoratlarni oldini olish uchun antitrombolitiklarni olayotgan patsiyentlar uchun, epidural yoki orqa miya gematomani rivojlanish xavfi bor, u turg‘un falajga olib kelishi mumkin. Bunday hodisalarning xavfi doimiy kateterlar yoki gemostazga ta'sir qiluvchi dori preparatlarini yo‘ldosh qo‘llashda keyinchalik oshadi. Epidural yoki orqa miya punktsiyasi yoki takroriy punktsiya ham xavfni oshishiga yordam berishi mumkin. Nevrologik buzilishlarning belgilari yoki simptomlarini (masalan, oyoqlarni uvishishi yoki kuchsizligi, ichak yoki qovuqning disfunktsiyasi) aniqlash uchun patsiyentlar kuzatuv ostida bo‘lishlari kerak. Nevrologik simptomatika aniqlanganida shoshilinch tashxis va davolash kerak. Trombozni olidini olish maqsadida antikoagulyantlarni olayotgan yoki antikoagulyantlarni olishga tayyorlanayotgan patsiyentlarda orqa miyada aralashuvni o‘tkazishdan oldin shifokor aralashuvning potentsial foydasi va xavfini qiyoslashi kerak. Epidural kateter Ksareltoning oxirgi dozasi buyurilganidan keyin kamida 18 soat o‘tgach olinadi. Epidural kateter olinganidan keyin kamida 6 soat o‘tmasdan Ksareltoni buyurish mumkin emas. Travmatik punktsiya holida Ksareltoni buyurishni 24 soatga kechiktirish kerak.
Ushbu dori preparatnining tarkibiga laktoza kirishi tufayli, nasliy galaktozani o‘zlashtiraolmaslik Lappa laktaza tanqisligi yoki glyukoza-galaktozani kam so‘rilishi bo‘lgan patsiyentlar rivaroksabanni qabul qilmasliklari kerak.
Tug‘ish yoshidagi ayollar.
Ksarelto tug‘ish yoshidagi ayollarda faqat amarali kontratseptsiya bilan birga ishlatilishi mumkin.
Homiladorlik va laktatsiyada qo‘llanishi
Homiladorlik
Homiladorlikda Ksareltoning xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan.
Kalamushlar va quyonlardagi tekshirishlarda homilador urg‘ochilarda rivaroksabanning farmakologik ta'sir mexanizmi bilan bog‘liq bo‘lgan yo‘ldoshda o‘zgarishlar bilan (shu jumladan gemorragimk asoratlar), reproduktiv toksiklikni rivojlanishiga olib keluvchi uning yaqqol toksik ta'siri aniqlanmagan. Birlamchi teratogen ta'sirning hech qanday belgilari aniqlanmagan. Ichki qon ketishining yuqori xavfi va rivaroksabanni yo‘ldosh to‘sig‘i orqali o‘tishi xaqidagi bor bo‘lgan dalillar tufayli Ksareltoni homiladorlik davrida qo‘llash mumkin emas (“
Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar
” bo‘limiga qarang).
Laktatsiya
Emizikli ayollarda Ksareltoning xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan. Kalamushlarda rivaroksaban ko‘krak sutiga chiqadi. Shuning uchun Ksarelto faqat emizish to‘xtatilganidan keyin buyuriladi. (“
Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar
” bo‘limiga qarang).
Fertillik
Rivaroksaban 200 mg/kg gacha dozalarda erkak yoki ayol fertillikiga ta'sir ko‘rsatmaydi.
Klinikagacha bo‘lgan tekshirishlarda olingan xavfsizlik bo‘yicha ma'lumotlar
Xavfsizligi farmakologiyasini tekshirishlarida olingan klinikagacha bo‘lgan ma'lumotlarni tahlilidagi farmakologik ta'sirini (qon ketishlarini) kuchayishi bilan bog‘liq bo‘lgan samaralaridan tashqari, odam uchun spetsifik xavfi aniqlanmagan.

Avtomobilni va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri
Ksarelto avtomobilni haydash va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga biroz ta'sir ko‘rsatadi. Xushdan ketish va bosh aylanishi kabi nojo‘ya reaktsiyalari “Nojo‘ya ta'sirlari” bo‘limida ta'riflangan. Bunday nojo‘ya reaktsiyalari bo‘lgan patsiyentlar, avtotransportni haydamasliklari va mexanizmlarni boshqarmasliklari kerak.
Preparat bolalar olaolmaydigan joyda saqlansin va yaroqlilik muddati o‘tgach qo‘llanilmasin.


Dozani oshirib yuborilishi


Dozani oshirib yuborilishi
ning kam hollari qayd qilingan (600 mg gacha - qon ketishlarining yoki boshqa nojo‘ya reaktsiyalarni rivojlanishisiz). Terapevtik dozadan yuqori (50 mg dan ko‘proq) dozalar qabul qilinganida “shift” samarasi kuzatiladi, bunda cheklangan so‘rilish xususiyati tufayli, qabul qilinayotgan dozani oshishi bilan plazmasida preparatni o‘rtacha ekspozitsiyasini keyinchalik oshishi yuz bermaydi.
Rivaroksanning farmakodinamik ta'sirini bloklovchi spetsifik antidoti mavjud emas. Ksareltoning dozasi oshirib yuborilgan holda faollashtirilgan ko‘mirni ishlatish mumkin. Qon plazmasi oqsillari bilan yuqori darajada bog‘lanishi tufayli yomon dializlanadi.
Qon ketishlarini davolash
Agar rivaroksabanni qabul qilayotgan patsiyentda asorat ko‘rinishida qon ketishi paydo bo‘lsa, preparatni navbatdagi qabulini kechiktirish yoki, zaraurati bo‘lganida, bu preparat bilan davolashni bekor qilish kerak. Rivaroksaban taxminan 5 soatdan 13 soatgacha bo‘lgan yarim chiqarilish davriga ega.
Qon ketishining og‘irligi va joylashishiga qarab, davolashga shaxsiy yondoshish kerak. Zarurati bo‘lganida mexanik kompressiya (masalan, og‘ir burundan qon ketishlarida), qon ketishini to‘xtatishning turli usullarini ishlatish bilan xirurgik gemostaz, infuzion terapiya va gemodinamik tutib turish, qon preparatlarini (anemiya yoki koagulopatiya paydo bo‘lishiga qarab eritrotsitar massa yoki yangi muzlatilgan plazma) yoki trombotsitlarni qo‘llash kabi muvofiq simptomatik davolashni ishlatish mumkin.
Agar yuqorida ko‘rsatilgan choralar bajarilganidan keyin qon ketishi to‘xtamasa,protrombin kompleksining kontsentratini (RSS), faollashtirilgan protrombin kompleksining kontsentratini (ARSS) yoki rekombinint VIIa omili (r-FVIIa) kabispetsifik prokoagulyantlarni buyurish masalasini qo‘yish kerak. Lekin hozirgi vaqtda Ksareltoni olayotgan shaxslarda ko‘rsatilgan preparatlarni ishlatishni klinik
Tajribasi yetarli emas.
Protrombin sulfati va K vitaminini Ksareltoning ivishga qarshi faolligiga ta'sir qilmaydi.
Ksareltoni olayotgan patsiyentlarda antifibrinolitik preparatlarni (traneksam kislotasi, aminokapron kislotasi) qo‘llashning tajribasi yo‘q. Ksareltoni olayotgan patsiyentlarda tizimli gemostatik prepartlar desmopressin va aprotininni ishlatishning ilmiy asoslanishi yoki tajribasi mavjud emas.



Chiqarilish shakli

5 yoki 10 tabletkadan Al/PP yoki Al/PVX blisterlarda.
5 tabletkali 1 blister, 10 tabletkali 1, 3 yoki 10 blister (statsionarlar uchun 100 tabletkali o‘ram) qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomasi bilan birga karton qutida.


Saqlash sharoiti

30ºS dan yuqori bo‘lmagan haroratda.


Yaroqlilik muddati

3 yil.


Dorixonalardan berish tartibi

Retsept bo‘yicha.


Ishlab chiqaruvchi

Bayer Farma AG, D-51368 Leverkuzen, Germaniya

Qo‘shimcha ma'lumotni quyidagi manzildan olish mumkin
220073 Minsk, 1-nchi Zagorodniy per.,20.
Telefon + 375 (17) 202 23 91, faks + 375 (17)202 23 92.
www.bayerpharma.ru