Preparatning savdo nomi
Plaviks.
Dozalash shakli plyonka qobiq bilan qoplangan tabletkalar

Tarkibi
1 tabletkada saqlanadi
ta'sir qiluvchi modda klopidogrel gidrosulьfati – 97,875 mg (klopidogrelga qayta hisoblanganda – 75,0 mg).
yordamchi moddalar mannitol, makrogol–6000, mikrokristallik sellyuloza (kam miqdordagi suv bilan, 90 mkm), past almashingan giproloza, gidrogenlangan kanakunjut moyi, pushti opadray*, karnaub mumi.
- pushti opadray laktoza monogidrati, gipromelloza, titan dioksidi (E 171), triatsetin, temir III oksidi bo‘yovchisi (E 172) saqlaydi.

Tavsif

Dumaloq, ikki tomonlama biroz qavariq, pushti rangli, bir tomonida «75» yozuvi va boshqa tomonida «I I7I» gravirovkasi bo‘lgan plyonka qobiq bilan qoplangan tabletkalar.
Farmakoterapiya guruhi antiagregant vosita.
Kod ATXV01AS04.


Farmakologik xususiyatlari


Farmakodinamika

Klopidogrel olddori bo‘lib, uning faol metabolitlaridan biri trombotsitlar agregatsiyasining ingibitoridir. Klopidogrelning faol metaboliti ADF ni trombotsitlarning P2Y12 retseptorlari bilan bog‘lanishini va GPIIb/IIIa majmuasini keyingi ADF ga bog‘liq faollashuvini selektiv ingibirlab, trombotsitlar agregatsiyasini bostirilishiga olib keladi. Qaytmas bog‘lanishi tufayli, trombotsitlar hayotining butun qolgan davri (taxminan 7-10 kun) davomida ADF tomonidan rag‘batlanishga sezmaydigan bo‘lib qoladi, trombotsitlarning normal faoliyatini tiklanishi, trombotsitlarning yangilanish tezligiga mos tezlikda yuz beradi.
ADF dan farq qiluvchi agonistlar tomonidan chaqirilgan trombotsitlar agregatsiyasi, shuningdek trombotsitlarni ADF dan ajralib chiqayotgan moddalar bilan kuchli faollashuvini blokadasi hisobiga xam ingibirlanadi.
Faol metabolitini hosil bo‘lishi R450 tizimining fermentlari yordamida yuz berishi tufayli, ulardan ayrimlari polimorfizm bilan farq qilishi, yoki boshqa preparatlar bilan ingibirlanishi mumkin, barcha patsiyentlarda ham trombotsitlarni adekvat bostirilishi yuz beravermaydi.
Klopidogrel qon tomirlarining aterosklerotik shikastlanishi, xususan serebral, koronar yoki periferik arteriyalarni shikaslanishlarining har qanday sohasida joylashgan aterotrombozni rivojlanishini oldini oladi.
Klopidogrel 75 mg dozada har kuni qabul qilinganida, qabul qilishning birinchi kunidan ADF-indutsiyalangan trombotsitlar agregatsiyasini sezilarli susayishi aniqlanadi, u 3-7 kun davomida asta-sekin oshib boradi va so‘ngra doimiy darajaga yetadi (muvozanat holatiga erishilganda). Muvozanat holatida trombotsitlar agregatsiyasi o‘rtacha 40-60% ga bostiriladi. Klopidogrelni qabul qilish to‘xtatilganidan keyin trombotsitlar agregatsiyasi va qon ketishi vaqti o‘rtacha 5 kun davomida dastlabki darajasiga asta-sekin qaytadi.
Erkaklar va ayollarda klopidogrelning farmakodinamik xususiyatlari qiyoslangan katta bo‘lmagan tadqiqotda, trombotsitlarning ADF-induktsiyalangan agregatsiyasini kamroq ingibirlanishi ayollarda kuzatilgan, lekin qon ketishi vaqtini uzayishi bo‘yicha farqlar aniqlanmagan. Katta CAPRIE nazoratli tadqiqotida (klopidogrel atsetilsalitsil kislotasi bilan qiyosiy ravishda ishemik holatlarni rivojlanish xavfi bo‘lgan patsiyentlarda) klinik xotimalarning, boshqa nojo‘ya ta'sirlarning va normal bo‘lmagan klinik-laborator parametrlarning tez-tezligi ham erkaklarda, ham ayollarda bir xil bo‘lgan.


Farmakokinetikasi

So‘rilishi
Sutkada 75 mg dozada kursli ichga qabul qilishda klopidogrel tez so‘riladi.
Qon plazmasida o‘zgarmagan klopidogrelning o‘rtacha eng yuqori kontsentratsiyalariga (75 mg bir martalik doza ichga qabul qilinganidan keyin taxminan 2,2-2,5 ng/ml) qabul qilinganidan so‘ng taxminan 45 minutdan keyin erishiladi. Klopidogrelning metabolitlarini siydik bilan chiqarilishini ma'lumotlari bo‘yicha uning so‘rilishi taxminan 50% ni tashkil qiladi.
Taqsimlanishi
In vitro sharoitida klopidogrel va uning qonda aylanib yuruvchi nofaol metaboliti plazma oqsillari bilan qaytmas bog‘lanadi (muvofiq 98% va 94%) va ushbu bog‘lanish 100 mg/l kontsentratsiyagacha to‘yinmagan bo‘ladi.
Metabolizmi
Klopidogrel jigarda faol metabolizmga uchraydi. In vitro va in vivo klopidogrel ikki yo‘l bilan metabolizmga uchraydi birinchisi – esterazalar yordamida va karboksil kislotasining nofaol hosilasini hosil bo‘lishi bilan keyingi gidrolizi (aylanib yuruvchi metabolitlarining 85%), ikkinchi yo‘li esa – sitoxrom R450 tizimi orqali. Boshida klopidogrel oraliq metaboliti hisoblangan 2-okso-klopidogrelgacha metabollanadi. 2-okso-klopidogrelni keyingi metabollanishi klopidogrelning faol metaboliti – klopidogrelning tiol hosilasini hosil bo‘lishiga olib keladi. In vitro ushbu yo‘l R450, CYP2C19, CYP1A2 va CYP2B6 izofermentlari yordamida amalga oshadi. In vitro tadqiqotlarda ajratib olingan klopidogrelning faol tiol metaboliti trombotsitlarning retseptorlari bilan tez va qaytmas bog‘lanadi, shu tariqa trombotsitlarning agregatsiyasini bloklaydi.
Chiqarilishi
14S-nishonlangan klopidogrel odam tomonidan qabul qilganidan so‘ng 120 soat davomida radiofaollikning taxminan 50% buyraklar orqali va taxminan 46% ichak orqali chiqariladi. 75 mg doza bir marta ichga qabul qilinganidan keyin klopidogrelning yarim chiqarilish davri taxminan 6 soatni tashkil qiladi. Bir marta va qayta dozalar qabul qilinganidan keyin qondagi asosiy aylanib yuruvchi nofaol metabolitining yarim chiqarilish davri 8 soatni tashkil qiladi.

Farmakogenetikasi
R450 tizimining bir qancha polimorf fermentlari klopidogrelni faollashtirishda ishtirok etadi. CYP2C19 izofermenti faol metabolitini ham, oraliq metaboliti – 2-okso-klopidogrelni ham hosil bo‘lishiga jalb qilingan. Ex vivo trombotsitlar agregatsiyasi orqali tekshirilgan klopidogrelning faol metabolitining farmakokinetikasi va antitrombotsitar samaralari CYP2C19 izofermentining genotipiga qarab farq qiladi.
CYP2C19*1 genining alleli normal faoliyat ko‘rsatayotgan metabolizm uchun javob beradi, ayni vaqtda CYP2C19*2 izofermenti va CYP2C19*3 izofermenti genining alleli pasaygan metabolizm uchun mas'uldirlar. Ushbu allellar 85% yevropoid irqi namoyondalari va 99% mongoloid irqi namoyondalari orasida metabolizmni pasayishi uchun mas'ul. Metabolizmni pasaytiruvchi boshqa allellar CYP2C19*4, *5, *6, *7 va *8 izofermentlari bilan taqdim etilgan, ammo ular umumiy populyatsiyada kam uchraydi. CYP2C19 izofermentining fenotipi va genotipining uchrash tez-tezligi bo‘yicha chop etilgan ma'lumotlar quyidagicha yevropoidlar ichida 2%, negroidlar orasida 4% va mongloidlar orasida 14%. Patsiyentning CYP2C19 genotipini aniqlash testlari mavjud.
Har bir CYP2C19 metabolik guruhida 10 nafardan (juda jadal metabolizm bilan, jadal, oraliq va pasaygan metabolizm bilan) 40 nafar sog‘lom ko‘ngillilarda o‘tkazilgan qarama-qarshi tadqiqotda, quyidagi dozalash tartiblarida Klopidogrelning 300 mg li yuklama dozasi/75 mg li tutib turuvchi dozasi va 600 mg li yuklama dozasi/kuniga 150 mg li tutib turuvchi doza qo‘llanganda farmakokinetik va antiagregantlik ko‘rsatkichlari baholagan. Har bir dozalash tartibi 5 kun davomida (barqaror holat) qo‘llangan. Birinchi uch (juda jadal metabolizm, jadal va oraliq metabolizm bilan) guruhlarda faol metabolitlarni ajralib chiqishida va trombotsitlar agregatsiyasini o‘rtacha ingibirlanishida ahamiyatli tafovutlar aniqlanmagan. Metabolizmi susaygan to‘rtinchi guruhda faol metabolitlarni ajralib chiqishi, jadal metabolizmli guruhga nisbatan 63-71% gacha pasaygan. 300 mg/75 mg dozalash tartibidan keyin antiagregant faollik IPA, o‘rtacha ko‘rsatkichi (5 mkM ADF) 24% (24 soatdan keyin) va 37% (5 kundan keyin) bo‘lgan metabolizmi susaygan guruhda, jadal metabolizmli guruhdagi IPA (muvofiq ravishda 39% (24 soatdan keyin) va 58% (5 kundan keyin)) va oraliq metabolizmli guruhdagi IPA (muvofiq ravishda 37% (24 soatdan keyin) va 60% (5 kundan keyin)) ko‘rsatkichiga qaraganda pasaygan. Susaygan metabolizmli guruh tomonidan 600 mg/150 mg qabul qilinganida, faol metabolitlarni ajralib chiqishi, 300 mg/75 mg dozalash tartibiga qaraganda ko‘proq bo‘lgan. Qo‘shimcha IPA 32% (24 soatdan keyin) va 61% ni (5 kundan keyin) tashkil qilgan, ular susaygan metabolizmli guruh tomonidan 300 mg/75 mg dozalash tartibini olganiga qaraganda yuqoriroq bo‘lgan va 300 mg/75 mg dozalash tartibini olgan boshqa guruhlarning ko‘rsatkichidan farq qilmagan. Ushbu populyatsiya patsiyentlari uchun muvofiq dozalash tartibi klinik sinovlar natijasida aniqlanmagan.
Yuqorida ko‘rsatilgan natijalarga muvofiq, 6 tadqiqotni va barqaror holatda Klopidogrel bilan davolangan 335 bemorni o‘z ichiga olgan meta taxlilda, faol metabolitlarni ajralib chiqishi oraliq metabolizmli guruhda 28% gacha va pasaygan metabolizmda 72% ga pasaygani ko‘rsatilgan, bunda trombotsitlar agregatsiyasini ingibirlanish darajasi (5 mkM ADF), jadal metabolizmga nisbatan, IPA ko‘rsatkichida muvofiq 5,9% 21,4% farq bilan past bo‘lgan.
Klopidogrel bilan davolangan bemorlarda klinik tadqiqotlarning natijalariga CYP2C19 genotipining ta'siri perspektiv randomizatsiyalangan nazoratli tadqiqotlarda baholanmagan. Shunday bo‘lsada, Klopidogrel bilan davolangan bemorlarda ushbu samarani baholovchi retrospektiv tahlillarning natijalari mavjud bo‘lgan, ular uchun natijalar quyidagicha genotiplangan CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477) va ACTIVE-A (n=601), shuningdek qator chop etilgan kogort tadqiqotlar keltirilgan. TRITON-TIMI 38 anduchta (Collet, Sibbing, Giusti,) kogort tadqiqotlarida majmuaviy ham oraliq, metabolizmi pasaygan bemorlar guruhi, jadal metabolizmli guruhga nisbatan yurak-tomir hodisalari (o‘lim, miokard infarkti, insulьt) yoki stent trombozining o‘ta yuqori darajasiga ega bo‘lishgan.
CHARISMA tadqiqotida va bir kogort tadqiqotda (Simon) hodisalar darajasini oshishi jadal metabolizmli bemorlarga nisbatan, faqat metabolizmi pasaygan bemorlarda kuzatilgan.
CURE, CLARITY, ACTIVE-A tadqiqotlarida bir kogort tadqiqotda (Trenk) metabolizmning holatiga asoslangan hodisalarning darajasini oshishi kuzatilmagan.
Yuqorida keltirilgan tahlil natijalarining birontasi pasaygan metabolizmga nisbatan tadqiqot natijalaridagi farqlar darajasini adekvat aniqlab bermaydi.
Alohida guruh patsiyentlari
Alohida guruh patsiyentlarida klopidogrelning faol metabolitining farmakokinetikasi o‘rganilmagan.
Keksa yoshli patsiyentlar
Keksa yoshli ko‘ngillilarda (75 yoshdan oshganlar) yosh ko‘ngillilar bilan solishtirganda trombotsitlar agregatsiyasi va qon ketishi vaqtining ko‘rsatkichlari bo‘yicha farq topilmagan. Keksa yoshli patsiyentlar uchun dozani to‘g‘rilash talab qilinmaydi.
Bolalar
Ma'lumotlar mavjud emas.
Buyraklar faoliyatini buzilishi
Sutkada 75 mg dozada klopidogrelni takror qabul qilishda buyraklarni og‘ir shikastlanishi (kreatinin klirensi 5 dan 15 ml/min gacha) bo‘lgan patsiyentlarda ADF-indutsiyalangan trombotsitlar agregatsiyasi sog‘lom ko‘ngillilarga nisbatan pastroq (25%) bo‘lgan, ammo qon ketishi vaqtini uzayishi sutkada 75 mg dozada klopidogrel qabul qilgan sog‘lom odamlardagi kabi bo‘lgan.
Jigar faoliyatini buzilishi
75 mg doza klopidogrel har kuni 10 kun davomida qabul qilinganidan so‘ng jigarni og‘ir shikastlanishi (Chayld-Pьyu shkalasi bo‘yicha A va V sinflar) bo‘lgan bemorlarda ADF-indutsiyalangan trombotsitlar agregatsiyasi sog‘lom ko‘ngillilardagi kabi bo‘lgan. Qon ketishning o‘rtacha vaqti ham ikkala guruhda o‘xshash bo‘lgan.
Etnik mansublik
Oraliq va pasaygan metabolizmga javob beruvchi CYP2C19 izofermenti genining allellarini tarqalganligi turli etnik guruhlarda turlicha. Mongoloid irq namoyondalari orasida tarqalganligi haqida juda kam adabiyot ma'lumotlari bor, bu CYP2C19 izofermentini genotiplash ko‘rsatkichini baholash imkonini bermaydi.
Foydalanish uchun ko'rsatmalar Miokard infarkti, ishemik insulьt va periferik arteriyalarning diagnostika qilingan okklyuzion kasalligi bo‘lgan patsiyentlarda aterotrombotik hodisalarni oldini olish.
- O‘tkir koronar sindromi bo‘lgan patsiyentlarda aterotrombotik hodisalarni (atsetilsalitsil kislotasi bilan majmuada) oldini olish
- ST segmentini ko‘tarilishisiz (nostabil stenokardiya yoki Q tishsiz miokard infarkti), shu jumladan teri orqali koronar aralashuvda stentlash o‘tazilgan patsiyentlar;
- ST segmentini ko‘tarilishi bilan (o‘tkir miokard infarkti) medikamentoz davolashda yoki trombolizisni o‘tkazish imkoniyati bo‘lganida qo‘llanadi.
- Yurak bo‘lmachalari fibrillyatsiyasi (xilpillovchi aritmiyasi) bo‘lgan patsiyentlarda aterotrombotik va tromboembolik hodisalarni oldini olish
- Yurak-tomir hodisalarini rivojlanishining kamida bir xavf omiliga ega va ularga K vitamini antagonistlari bilan davolanish mumkin bo‘lmagan xamda qon ketishlarining xavfi past bo‘lganyurak bo‘lmachalari fibrillyatsiyasi bo‘lgan katta yoshli patsiyentlarda qo‘llanadi.
Klopidogrel aterotrombotik va tromboembolik hodisalarni, shu jumladan insulьtni oldini olish maqsadida atsetilsalitsil kislotasi bilan majmuada ko‘rsatilgan.
Qo'llash mumkin bo'lmagan holatlar
Preparatning har qanday ta'sir qiluvchi yoki yordamchi moddalariga yuqori sezuvchanlik.
- Og‘ir jigar yetishmovchiligi.
- O‘tkir qon ketishi, masalan, peptik yaradan qon ketishi yoki bosh miyaga qon quyilishlari.
- Laktozani kam uchraydigan nasliy o‘zlashtiraolmaslik, laktaza tanqisligi yoki glyukoza-galaktozani kam so‘rilish sindromi.
- Homiladorlik va laktatsiya davri (“Homiladorlik va laktatsiya” bo‘limiga qarang).
- 18 yoshgacha bo‘lgan bolalar (qo‘llashning xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan).

Dozani oshirib yuborish
Simptomlari
Klopidogrelning dozasini oshirib yuborish qon ketishi vaqtini uzayishi va qon ketishlar rivojlanishi ko‘rinishidagi keyingi asoratlarga olib kelishi mumkin.
Davolash
Qon ketishi paydo bo‘lganida muvofiq davolashni o‘tkazish talab qilinadi. Klopidogrelning antidoti aniqlanmagan. Agarda qon ketishining uzaygan vaqtini tez to‘g‘rilashning zarurati bo‘lsa, trombotsitar massani quyishni amalga oshirish tavsiya qilinadi.

Chiqarish shakli
Plyonka qobiq bilan qoplangan tabletkalar, 75 mg.
14 tabletkadan PVX/PVDX va alyumin folьga yoki PA/Al/PVX va alyumin folьga blisterda.
2 blisterdan qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomasi bilan birga karton qutida.

Saqlash shartlari
30°C dan yuqori bo‘lmagan haroratda saqlansin.
Bolalar olaolmaydigan joyda saqlansin.


Yaroqlilik muddati

3 yil.
O‘ramida ko‘rsatilgan yaroqlilik muddati tugaganidan keyin ishlatilmasin.

Dorixonalardan ta'til shartlari
Retsept bo‘yicha.


Ishlab chiqarilgan

Frantsiya


Ishlab chiqaruvchi

Sanofi Vintrop Industriya