Торговое название препарата
Беродуал® н


Действующие вещества
Comb.drug (fenoterol, ipratopium bromide*)


Фармакотерапевтическая группа
Бронходилатирующее средство., Бронходилатирующее средство.


Форма выпуска


10 мл в металлический баллончик с дозирующим клапаном. Баллончик с инструкцией по применению в картонную коробку.


Лекарственная форма

Аэрозоль дозированный для ингаляций 20 мкг+50 мкг/доза 200 доз 10 мл (баллоны аэрозольные)


Состав


Одна ингаляционная доза содержит активные вещества ипратропия бромида моногидрата 21 мкг (0,021 мг), что соответствует 20 мкг (0,020 мг) ипратропия бромида, и фенотерола гидробромида 50 мкг (0,050 мг); вспомогательные вещества лимонная кислота безводная, вода очищенная, этанол абсолютный, тетрафторэтан (HFA 134a).


Фармакокинетика


Терапевтическое действие комбинации ипратропия бромида и фенотерола гидробромида создается местным воздействием на дыхательные пути. Поэтому фармакодинамика бронходилатации не связана с фармакокинетикой действующих веществ. После ингаляции 10-39% дозы в зависимости от лекарственной формы, метода ингаляции и используемого для ингаляции устройства оседает в легких. Остальная часть дозы остается в мундштуке, в ротовой полости и в верхних дыхательных путях (ротоглотке). Такое же количество дозы оседает в дыхательных путях после ингаляции дозированного аэрозоля. После ингаляции водного раствора через ингалятор Респимат количество, поступившее в легкие, было в 2 раза выше по сравнению с ингаляцией дозированным аэрозолем, при этом при ингаляции через ингалятор Респимат в ротоглотке оседает гораздо меньшее количество действующего вещества. Доля достигшей легких дозы быстро поступает в систему кровообращения (в течение минут).
Действующее вещество
, осевшее в ротоглотке, медленно проглатывается и проходит через ЖКТ. В связи с этим, системное воздействие является результатом биодоступности из легких и ЖКТ. Данные, свидетельствующие о том, что фармакокинетика обоих ингредиентов в комбинации отличается от фармакокинетики действующих веществ по отдельности, отсутствуют. Фенотерола гидробромид Проглатываемая доля метаболизируется, главным образом, в сложные соединения сульфата. Абсолютная биодоступность препарата при пероральном введении низкая (около 1,5%). После внутривенного введения фенотерола в моче в течение 24 часов в свободном и конъюгированном состоянии обнаруживается около 15% и 27% от введенной дозы соответственно. После ингаляции БЕРОДУАЛА Н с помощью дозирующего ингалятора около 1% дозы выводится в виде свободного фенотерола с мочой в течение 24 часов. Основываясь на данной информации, вычисленная общая системная биодоступность фенотерола гидробромида после ингаляционного введения составляет около 7%. Распределение фенотерола в плазме крови после внутривенного введения происходит согласно трехфазной фармакокинетической модели, конечный период полувыведения составляет около 3 часов. В данной трехфазной фармакокинетической модели кажущийся объем распределения в состоянии равновесия (Vdss) составляет приблизительно 189 л (≈ 2,7 л/кг). Около 40% вещества связывается с белками плазмы крови. Фенотерол и его метаболиты не проникают через гематоэнцефалический барьер. Общий клиренс фенотерола составляет 1,8 л/мин., почечный клиренс – 0,27 л/мин. Ипратропия бромид Кумулятивная почечная экскреция (0-24 часа) ипратропия (исходного соединения) приближается к 46% от введенной внутривенно дозы, составляет менее 1% пероральной дозы и приблизительно 3-13% дозы БЕРОДУАЛА Н, введенной с помощью дозирующего ингалятора. На основании этих данных общая системная биодоступность ипратропия бромида при пероральном и ингаляционном применении составляет 2% и от 7 до 28% соответственно. Проглоченная часть дозы ипратропия бромида не оказывает существенного системного действия. Кинетические параметры, характеризующие распределение ипратропия, рассчитаны исходя из плазменных концентраций препарата после внутривенного введения. Наблюдается быстрое двухфазное снижение концентраций в плазме крови. Кажущийся объем распределения в состоянии равновесия (Vdss) составляет около 176 л (≈ 2,4 л/кг). Препарат минимально (менее 20%) связывается с белками плазмы крови. Доклинические исследования, проведенные на мышах и собаках, показали, что ипратропий, являясь четвертичный амином, не проникает через гематоэнцефалический барьер. Период полувыведения в последней фазе выведения составляет около 1,6 часа. Общий клиренс ипратропия составляет 2,3 л/мин., а почечный клиренс – 0,9 л/мин. После внутривенного введения около 60% дозы метаболизируется в печени путем окисления. БЕРОДУАЛ Н содержит два компонента, обладающих бронхолитической активностью ипратропия бромид (м-холиноблокатор) и фенотерола гидробромид (бета-адреномиметик). Ипратропия бромид – это четвертичное аммониевое соединение, обладающее антихолинергическими (парасимпатолитическими) свойствами. Доклинические исследования показали, что он тормозит рефлексы, опосредуемые блуждающим нервом, противодействуя эффекту ацетилхолина – нейромедиатора, высвобождающегося из этого нерва. Антихолинергические средства предотвращают повышение внутриклеточной концентрации кальция, что вызывается взаимодействием ацетилхолина с мускариновым рецептором гладких мышц бронхов. Высвобождение кальция опосредовано системой вторичных посредников состоящей из ИФ3 (инозитолтрифосфат) и ДАГ (диацилглицерол). Бронходилатация, возникающая после ингаляции ипратропия бромида, - локальный и специфичный для легких эффект, не относящийся к системным. Фенотерола гидробромид – симпатомиметик прямого действия, селективный стимулятор бета2-адренорецепторов при приеме в терапевтических дозах. Стимуляция бета1-адренорецепторов происходит при применении препарата в более высоких дозах (например, при проведении токолитической терапии). Связывание бета2-адренорецепторов активирует аденилатциклазу через стимуляторный GS-белок с последующим увеличением образования цАМФ, который, в свою очередь, активирует протеинкиназу А. Последняя фосфорилирует белки-мишени в клетках гладких мышц. Это приводит к фосфорилированию киназы легкой цепи миозина, ингибированию гидролиза фосфоинозина и открытию кальций-зависимых быстрых калиевых каналов. Фенотерола гидробромид расслабляет гладкую мускулатуру бронхов и сосудов, а также предупреждает развитие бронхоспазма, обусловленного воздействием таких бронхоконстрикторных факторов, как гистамин, метахолин, холодный воздух и аллергены (реакция немедленного типа). После приема препарата ингибируется высвобождение из тучных клеток медиаторов воспаления. Кроме того, после приема 0,6 мг фенотерола наблюдается усиление мукоцилиарного транспорта. Более высокие концентрации препарата в плазме крови, достигаемые после перорального или, чаще, после внутривенного введения, ингибируют сократительную способность матки. При приеме высоких доз препарата наблюдаются эффекты на уровне обмена веществ липолиз, гликогенолиз, гипергликемия и гипокалиемия (последняя бывает обусловлена повышенным поглощением К+ скелетной мускулатурой). Бета-адренергические эффекты препарата на уровне сердечной мышцы, такие как увеличение частоты сердечных сокращений и усиление сократимости миокарда, объясняются действием фенотерола на сосуды, стимуляцией бета2-адренорецепторов сердца, а при приеме препарата в дозах, превышающих терапевтические, стимуляцией бета1-адренорецепторов. Также как и при применении для других бета-адренергических средств сообщалось об удлинении интервала QTс. Для фенотерола, вводимого с помощью дозирующего ингалятора, данные явления были дискретными и наблюдались при дозах, превышающих рекомендуемые. Однако системное воздействие после введения препарата с помощью небулайзеров (раствор для ингаляции) было выше, чем при введении рекомендуемых доз с помощью дозирующего ингалятора. Клиническая значимость не установлена. Наиболее часто наблюдаемым эффектом бета-адреномиметиков является тремор. В отличие от действия на гладкую мускулатуру бронхов системные эффекты агонистов бета-адренорецепторов ассоциируются с развитием толерантности. При совместном применении этих двух активных веществ бронхорасширяющий эффект достигается путем воздействия на различные фармакологические мишени. Указанные вещества дополняют друг друга, в результате усиливается спазмолитический эффект на мускулатуру бронхов, и обеспечивается большая широта терапевтического действия при бронхолегочных заболеваниях, сопровождающихся сужением дыхательных путей. Взаимодополняющее действие таково, что для достижения желаемого эффекта требуется более низкая доза бета-адреномиметика, что позволяет индивидуально подобрать эффективную дозу при практическом отсутствии побочных эффектов.


Показания к применению


Профилактика и лечение одышки при хронических обструктивных нарушениях дыхательных путей аллергическая и неаллергическая (эндогенная) бронхиальная астма, астма физического усилия, хронический обструктивный бронхит, осложненный или неосложненный эмфиземой. Для подготовки («открытие легких») и поддержания аэрозольной терапии кортикостероидами, муколитиками, солевыми растворами, кромоглициевой кислотой и антибиотиками. Продолжительное лечение должно сопровождаться соответствующей противовоспалительной терапией.


Способ применения



Дозировка
зависит от характера и тяжести заболевания. Для взрослых и детей старше 6 лет рекомендуются следующие дозы • Для купирования внезапно возникшего спазма гладкой мускулатуры бронхов с приступом одышки, рекомендуется ингаляция одной терапевтической дозы (100 мкг фенотерола гидробромида и 40 мкг ипратропия бромида), что соответствует 2 ингаляционным дозам. Как правило, для обеспечения значительного улучшения проходимости бронхов достаточно одной ингаляционной дозы. При отсутствии заметного улучшения в течение 5 минут после первых 1-2 ингаляционных доз, возможно применение еще 1-2 ингаляционных доз. Тяжелый приступ одышки и неэффективность второй терапевтической дозы может означать необходимость применения дополнительных доз. В этих случаях пациенты должны немедленно обратиться за медицинской помощью. • При необходимости длительного лечения дозирующим ингалятором БЕРОДУАЛ Н, рекомендуемая доза составляет по 1-2 ингаляционной дозе 3-4 раза в день. Для лечения бронхиальной астмы, дозирующий ингалятор БЕРОДУАЛ Н следует применять только по мере необходимости. В целом, время и доза каждого введения должен подбираться в соответствии с симптоматикой. Необходимо обеспечить не менее чем 3-часовой интервал между введением препарата. Суточная доза не должна превышать 12 ингаляционных доз, так как более высокие дозы, как правило, не оказывают дополнительного терапевтического эффекта, но могут привести к развитию потенциально серьезных побочных эффектов. • Для целенаправленной профилактики приступов астмы физического усилия или при ожидаемом контакте с аллергеном, рекомендуется сделать 2 ингаляционные дозы препарата за 10-15 минут до предполагаемой физической нагрузки/контакта с аллергеном. Для достижения успешной терапии пациенты должны быть проинструктированы о том, как правильно использовать дозирующий ингалятор. Инструкция по применению Во время ингаляции препарата, стрелка на баллончике должна быть направлена прямо вверх, а мундштук – вниз, независимо от положения, в котором проводится ингаляция. При возможности, рекомендуется проводить ингаляцию сидя или стоя. Перед использованием в первый раз снимите защитный колпачок и дважды нажмите на дно баллончика. Перед каждым применением дозированного аэрозоля необходимо соблюдать следующие правила 1. Снимите защитный колпачок. (Если дозирующий ингалятор не применялся более трех дней, нажмите один раз на дно баллончика.) 2. Сделайте медленный глубокий выдох. 3. Удерживая баллончик, как показано на рис. 1, плотно обхватите губами мундштук. Баллончик должен быть направлен дном вверх. (рис.1) 4. Производя максимально глубокий вдох, одновременно быстро нажмите на дно баллончика до высвобождения ингаляционной дозы. На несколько секунд задержите дыхание, затем достаньте мундштук изо рта и медленно выдохните. Повторите перечисленные действия для второй ингаляции. 5. Наденьте защитный колпачок. Баллончик непрозрачный, поэтому невозможно увидеть, когда он будет пустой. Баллончик рассчитан на 200 ингаляций, после этого его следует заменить. Несмотря на то, что в баллончике может оставаться некоторое количество препарата, количество лекарственного вещества, высвобождающегося при ингаляции, может быть уменьшено. Количество лекарственного вещества в вашем баллончике можно проверить следующим образом  Чтобы определить, осталась ли жидкость в баллончике, его встряхивают.  Извлекают баллончик из пластиковой части ингалятора и погружают баллончик в наполненную водой емкость. Количество препарата определяют в зависимости от расположения баллончика в воде (рис. 2). (рис. 2) Ингалятор следует очищать, по крайней мере, один раз в неделю. Важно содержать мундштук ингалятора в чистоте, чтобы лекарственный препарат не скапливался в нем и не блокировал струю аэрозоля. Для очистки следует сначала снять защитный колпачок и вынуть баллончик из пластиковой части ингалятора, которую затем необходимо промыть теплой водой до исчезновения следов лекарственного вещества и/или загрязнения (рис. 3). (рис. 3) После очистки пластиковую часть ингалятора встряхивают и высушивают на воздухе без использования каких-либо нагревательных приборов (рис. 4). (рис. 4) После высушивания пластиковой части ингалятора вставляют в нее баллончик и надевают защитный колпачок.


Побочные действия


Многие из нижеперечисленных побочных действий можно отнести к антихолинергическим и бета-адренергическим свойствам БЕРОДУАЛА Н. Как и другие лекарственные средства, применяемые ингаляционно, БЕРОДУАЛ Н может вызывать симптомы местного раздражения. К наиболее часто сообщаемым побочным действиям относятся кашель, сухость во рту, головная боль, тремор, фарингит, тошнота, головокружение, дисфония, тахикардия, ощущение сердцебиения, рвота, повышение систолического артериального давления и нервозность. Частота возникновения побочных действий указана как очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (не может быть установлена на основании имеющихся данных). Со стороны иммунной системы редко – анафилактическая реакция, гиперчувствительность. Со стороны обмена веществ редко – гипокалиемия; очень редко – повышение уровня сахара в крови. Нарушения психики нечасто – нервозность; редко – тревожное возбуждение, психическое расстройство. Со стороны нервной системы нечасто – головная боль, тремор, головокружение; неизвестно – гиперактивность. Со стороны органа зрения редко – глаукома, повышенное внутриглазное давление, нарушение аккомодации, мидриаз, нечеткое зрение, боль в глазах, отек роговицы, конъюнктивальная гиперемия, зрительные ореолы. Со стороны сердечно-сосудистой системы нечасто – тахикардия, ощущение сердцебиения; редко – аритмия, фибрилляция предсердий, суправентрикулярная тахикардия, ишемия миокарда. Со стороны дыхательной системы часто – кашель; нечасто – фарингит, дисфония; редко – бронхоспазм, раздражение горла, отек гортани, ларингоспазм, парадоксальный бронхоспазм, сухость в горле. Со стороны желудочно-кишечного тракта нечасто – рвота, тошнота, сухость во рту; редко – стоматит, глоссит, нарушение моторики желудочно-кишечного тракта, диарея, запор, отек слизистой полости рта, изжога. Со стороны кожи и подкожных тканей редко – крапивница, сыпь, зуд, ангионевротический отек, петехия, гипергидроз. Со стороны мышечно-скелетной и соединительной ткани редко – мышечная слабость, мышечные спазмы, миалгия. Со стороны почек и мочевыводящих путей редко – задержка мочи. Со стороны лабораторных и инструментальных данных нечасто – повышение систолического артериального давления; редко – снижение диастолического артериального давления, тромбоцитопения.


Противопоказания


БЕРОДУАЛ Н противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к фенотерола гидробромиду и/или ипратропия бромиду, атропиноподобным веществам, или любому из вспомогательных веществ. БЕРОДУАЛ Н также противопоказан пациентам с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией и тахиаритмией.

Лекарственное взаимодействие

Длительное совместное введение БЕРОДУАЛА Н с другими антихолинергическими препаратами не изучалось, и поэтому не рекомендуется. Одновременное применение следующих лекарственных средств/групп лекарственных средств может оказывать влияние на действие БЕРОДУАЛА Н. • Усиливают действие и/или увеличивают риск побочных реакций  другие бета-адреномиметические средства (любой способ применения);  другие антихолинергические препараты (любой способ применения);  производные ксантина (например, теофиллин);  противовоспалительные средства (кортикостероиды);  ингибиторы моноаминоксидазы;  трициклические антидепрессанты;  галогенизированные углеводородные анестетики (например, галотан, трихлорэтилен или энфлуран), т.к. они могут усилить воздействие на сердечно-сосудистую систему. • Снижает эффективность БЕРОДУАЛА Н  одновременное применение бета-адреноблокаторов. • Другие возможные реакции Гипокалиемия, вызванная применением бета2-агониста, может быть усилена одновременным приемом производных ксантина, глюкокортикостероидов и диуретиков. Это в особенности следует учитывать при лечении пациентов с тяжелыми формами обструктивных заболеваний дыхательных путей. Гипокалиемия может приводить к повышению риска возникновения аритмий у пациентов, принимающих дигоксин. Кроме того, негативное влияние гипокалиемии на сердечный ритм может усиливать гипоксия. В подобных случаях рекомендуется проводить мониторинг уровня калия в сыворотке крови. Риск развития острого приступа глаукомы возрастает, если распыляемый ипратропия бромид отдельно или в комбинации с бета2-агонистом попадает в глаза.


Особые указания


В случае неожиданного быстрого усиления одышки (затруднений дыхания) следует без промедления обратиться к врачу. БЕРОДУАЛ Н, как и другие ингаляционные препараты, способен вызвать парадоксальный бронхоспазм, который может угрожать жизни. В случае развития парадоксального бронхоспазма применение БЕРОДУАЛА Н следует немедленно прекратить и перейти на альтернативную терапию. БЕРОДУАЛ Н должен применяться только после тщательной оценки соотношения риск/польза, особенно при использовании доз, превышающих рекомендуемые, при следующих заболеваниях сахарный диабет с неадекватным гликемическим контролем, недавно перенесенный инфаркт миокарда, миокардит, тяжело протекающие органические заболевания сердца или сосудов (в частности, при наличии тахикардии), гипертиреоз, феохромоцитома. При применении симпатомиметических средств, в том числе БЕРОДУАЛА Н, возможно появление эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы. В постмаркетинговых исследованиях и опубликованной литературе отмечались редкие случаи возникновения ишемии миокарда при приеме бета-агонистов. Пациентов с сопутствующими серьезными заболеваниями сердца (например, ишемической болезнью сердца, аритмиями или выраженной сердечной недостаточностью), получающих БЕРОДУАЛ Н, следует предупреждать о необходимости обращения к врачу в случае появления болей в сердце или других симптомов, указывающих на ухудшение заболевания сердца. Необходимо обращать внимание на такие симптомы, как одышка и боль в груди, так как они могут быть как легочной, так и сердечной этиологии. БЕРОДУАЛ Н, как и другие антихолинергические препараты, должен использоваться с осторожностью у пациентов, предрасположенных к закрытоугольной глаукоме, обструкцией мочевыводящих путей (например, при гиперплазии предстательной железы или обструкцией шейки мочевого пузыря), почечной недостаточностью, печеночной недостаточностью. Известны отдельные сообщения об осложнениях со стороны органа зрения (например, мидриаз, повышение внутриглазного давления, закрытоугольная глаукома и боль в глазах), развившихся при попадании ингаляционного ипратропия бромида или ипратропия бромида в сочет