Описание

действующие вещества розувастатин, езетимиб;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 5 мг розувастатина (в виде кальция розувастатина) и 10 мг езетимиба или 10 мг розувастатина (в виде кальция розувастатина) и 10 мг езетимиба, или 15 мг розувастатина (в виде кальция розувастатина) и езетимиба, или 20 мг розувастатина (в виде кальция розувастатина) и 10 мг езетимиба, или 40 мг розувастатина (в виде кальция розувастатина) и 10 мг езетимиба;

другие составляющие целлюлоза микрокристаллическая; лактоза; маннит (E 421); кросповидон, тип А; натрия кроскармелоза; магния стеарат; повидон К 30; натрия лаурилсульфат; кремния диоксид коллоидный безводный;

пленочная оболочка лактозы моногидрат, гипромелоза, титана диоксид (Е 171), триацетин, железа оксид желтый (Е 172) (содержится в таблетках 10 мг/10 мг и 15 мг/10 мг), железа оксид красный (Е 172) (содержится в таблетках 15 мг/10 мг, 20 мг/10 мг и 40 мг/10 мг), железа оксид черный (Е 172) (содержится в таблетках 40 мг/10 мг).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

таблетки 5 мг/10 мг белого или почти белого цвета, круглые, несколько выпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенными краями и с гравировкой R1 с одной стороны;

таблетки 10 мг/10 мг от бледно-коричневато-желтого до бледно-коричнево-желтого цвета, круглые, несколько выпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенными краями и с гравировкой R2 с одной стороны;

таблетки 15 мг/10 мг бледно-розово-оранжевого цвета, круглые, несколько выпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенными краями и с гравировкой R3 с одной стороны;

таблетки 20 мг/10 мг бледно-розового цвета, круглые, несколько выпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенными краями и с гравировкой R4 с одной стороны;

таблетки 40 мг/10 мг от бледно-серовато-фиолетового до бледно-серо-фиолетового цвета, круглые, несколько выпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенными краями и с гравировкой R5 с одной стороны.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с другими гиполипидемическими средствами. Розувастатин и езетимиб. Код ATX C10BA06.


Фармакодинамика


Розувастатин

Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, лимитирующим скорость фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень, орган-мишень для понижения концентрации холестерина.

Розувастатин увеличивает количество печеночных рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток, увеличивая захват и катаболизм ЛПНП, и приводит к угнетению синтеза в печени липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество частиц ЛПНП и ЛПНП.

Розувастатин уменьшает повышенное количество холестерина ЛПНП (ХС-ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов, несколько увеличивает количество холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП). Он уменьшает также количество аполипопротеина В, холестерина неЛПВП, холестерина ЛПОНП, триглицеридов ЛПОНП и несколько повышает уровень аполипопротеина А-И. Розувастатин уменьшает также соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего холестерина/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПНП/ХС-ЛПВП и соотношения аполипопротеина В/аполипопротеина А-I.

Терапевтический эффект проявляется в течение 1 нед после начала терапии розувастатином, через 2 нед лечения эффект достигает 90% максимально возможного. Максимальный эффект, как правило, достигается через 4 недели после начала лечения.

Клиническая эффективность и безопасность

Розувастатин показал свою эффективность у взрослых с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии независимо от расы, пола или возраста, а также у пациентов особых групп, таких как пациенты с сахарным диабетом или пациенты с семейной гиперхолестеринемией в анамнезе.

По объединенным данным исследований фазы III розувастатин эффективно снижал уровни холестерина у большинства пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (средний начальный уровень ХС-ЛПНП примерно 4,8 ммоль/л) до целевых значений, установленных признанным руководством Европейского общества атеросклероза (EAS); 1998); примерно у 80% пациентов, принимавших препарат в дозе 10 мг, удалось достичь нормативных целевых уровней ХС-ЛПНП по EAS (

Эзетимиб

Эзетимиб - это представитель нового класса липидоснижающих веществ, которые селективно ингибируют интестинальную абсорбцию холестерина и соответствующих растительных стеролов. Эзетимиб перорально активен и имеет механизм действия, отличный от других классов холестериноснижающих препаратов (например статинов, секвестрантов желчных кислот (смолы), кислотных производных фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью езетимиба является переносчик стеролов Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), отвечающий за всасывание холестерина и фитостеролов в кишечнике.

Эзетимиб локализуется на щеточной полоске тонкой кишки и ингибирует абсорбцию холестерина, уменьшая доставку интестинального холестерина в печень; статины снижают синтез холестерина в печени, и вместе эти механизмы обеспечивают дополнительное понижение холестерина. После 2-недельного клинического применения у 18 пациентов с гиперхолестеринемией езетимиб на 54% снижал абсорбцию холестерина по сравнению с плацебо. Была проведена серия доклинических исследований для определения селективности езетимиба по подавлению абсорбции холестерина. Эзетимиб ингибировал абсорбцию [14C]-холестерина без влияния на абсорбцию триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D.

Эпидемиологические исследования установили, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность изменяются прямопроприционально до уровня общего холестерина и ХС-ЛПНП и обратно пропорционально уровню ХС-ЛПВП.

Одновременное применение езетимиба со статинами показало эффективность в снижении риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и острыми коронарными синдромами в анамнезе.

Клиническая эффективность и безопасность

По данным клинических исследований, применение езетимиба как монотерапии или в комбинации со статинами значительно снижает уровень общего холестерина, ХС-ЛПНП, аполипопротеида В (апо-В), триглицеридов и повышает уровень ХС-ЛПВП у пациентов с гиперхолестеринемией.


Фармакокинетика


Розувастатин

Абсорбция

Максимальная концентрация (Cmax) розувастатина в плазме крови достигается через 5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 20%.

Распределение

Розувастатин экстенсивно превращается в печени, являющейся первичным центром синтеза холестерина и клиренса ХС-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связываются с белками плазмы крови, главным образом с альбумином.

Метаболизм

Метаболизм розувастатина ограничен (примерно 10%). Исследования метаболизма in vitro с применением гепатоцитов человека указывают на то, что розувастатин является очень слабым субстратом метаболизма на основе цитохрома Р450. CYP2C9 был основным изоферментом, участвовавшим в метаболизме, тогда как изоферменты 2С19, 3А4 и 2D6 были вовлечены в меньшей степени. Основными определенными метаболитами являются N-дезметил и лактон. Метаболит N-дезметил приблизительно на 50% менее активен, чем розувастатин, а форма лактон считается клинически неактивной. Более 90% фармакологической активности, направленной на подавление циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы, обеспечивается розувастатином.

Вывод

Приблизительно 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с фекалиями (состоит из абсорбированного и неабсорбированного действующего вещества), а остаток выводится с мочой. Приблизительно 5% выводится в неизмененном виде с мочой. Период полувыведения из плазмы составляет около 19 часов. Период полувыведения не увеличивается при высоких дозах. Средний геометрический клиренс из плазмы составляет около 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7%). Как и в отношении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, захват печенью розувастатина проходит с участием мембранного транспортера OATP-C. Этот транспортер играет немаловажную роль в выведении розувастатина из печени.

Линейность/нелинейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры не изменяются.

Особые группы пациентов

Возраст и пол

Нет клинически значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых.
Фармакокинетика
розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была похожа на такую у взрослых добровольцев.

Раса

Фармакокинетические исследования показывают повышение примерно в 2 раза медианы площади под кривой «концентрация в плазме - время» (AUC) и Сmax розувастатина у представителей монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с пациентами европеоидной расы; у индусов наблюдается увеличение примерно в 1,3 раза медианы AUC и Сmax. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимого различия в фармакокинетике между представителями европеоидной и негроидной рас.

Пациенты с почечной недостаточностью

При исследовании с участием пациентов с различной степенью нарушения функции почек болезнь почек легкой или умеренной степени не влияла на концентрацию розувастатина или его метаболита N-дезметила в плазме крови. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина

Пациенты с печеночной недостаточностью

Во время исследования с участием пациентов с разной степенью нарушения функции печени при печеночной недостаточности с показателями 7 и менее по классификации Чайлда-Пью повышение экспозиции розувастатина не наблюдалось. Однако повышенная системная экспозиция по меньшей мере вдвое наблюдалась у двух пациентов с показателями 8 и 9 по сравнению с пациентами с меньшими показателями по классификации Чайлда - Пью. Опыт применения пациентам с показателями 9 и более по классификации Чайлда-Пью отсутствует.

Генетический полиморфизм

В фармакокинетике ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА, в том числе розувастатина, принимают участие транспортные белки OATP1B1 и BCRP. У больных с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенного влияния розувастатина. Отдельные полиморфизмы SLCO1B1 с.521CC и ABCG2 с.421AA связаны с более высоким влиянием розувастатина (AUC) по сравнению с генотипами SLCO1B1 к.521TT или ABCG2 к.421CC. Это специфическое генотипирование обычно не используется в клинической практике, но пациентам, у которых обнаружены эти типы полиморфизма, рекомендуется меньшая суточная доза розувастатина.

Дети

Два фармакокинетических исследования розувастатина (в форме таблеток), в котором приняли участие пациенты в возрасте 10-17 или 6-17 лет (в общей сложности 214 пациентов) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, показали, что влияние препарата у детей соответствует влиянию препарата у взрослых пациентов. Влияние розувастатина было предусмотрено в расчете дозы и в 2-летний период времени.

Эзетимиб

Абсорбция

После приема внутрь езетимиб быстро всасывается и активно конъюгирует с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронид).

Среднее значение Сmax в плазме крови езетимиба-глюкуронида достигается через 1-2 часа, а езетимиба - через 4-12 час.

Абсолютную биодоступность езетимиба определить невозможно, поскольку это соединение нерастворимо в водном растворе для инъекций.

Одновременное употребление пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влияет на пероральную биодоступность езетимиба, в частности езетимиба в дозировке 10 мг. Эзетимиб можно принимать независимо от еды.

Распределение

Эзетимиб и езетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови человека на 99,7% и 88-92% соответственно.

Метаболизм

Метаболизм езетимиба происходит в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением из желчи. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдался на всех этапах трансформации. Эзетимиб и езетимиб-глюкуронид являются основными веществами, определяемыми в плазме крови, и составляют примерно 10-20% и 80-90% от общего содержания препарата в плазме соответственно. Эзетимиб и езетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения езетимиба и езетимиба-глюкуронида составляет около 22 часов.

Вывод

После приема добровольцами внутрь 20 мг14С-езетимиба в плазме крови было обнаружено примерно 93% суммарного езетимиба от общей радиоактивности плазмы. Приблизительно 78% и 11% принятой радиоактивной дозы было выведено с калом и мочой соответственно в течение 10 дней. Через 48 ч в плазме крови не наблюдалось уровней радиоактивности, которые можно определить.

Особые группы пациентов

Дети


Фармакокинетика
езетимиба одинакова для взрослых и детей от 6 лет. Для детей до 6 лет данные фармакокинетических исследований недоступны. Клинический опыт применения езетимиба детям и взрослым включал пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и ситостеролемией.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста (более 65 лет) концентрация в плазме крови общего езетимиба примерно вдвое выше, чем у младших пациентов (18-45 лет). Снижение ХС-ЛПНП и профиль безопасности примерно одинаковы у пациентов пожилого возраста и у молодых пациентов, принимающих езетимиб. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста.

Пациенты с печеночной недостаточностью

После однократного приема 10 мг езетимиба средние значения площади под кривой «концентрация в плазме - время» (АUC) общего езетимиба были в 1,7 раза выше у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлда - Пью). , чем у здоровых добровольцев В течение 14-дневного исследования применения езетимиба (по 10 мг ежедневно) у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени (7-9 баллов по шкале Чайлда - Пью) значение AUC общего езетимиба возрастало примерно в 4 раза в 1-й и 14-й день по сравнению с таким показателем у здоровых добровольцев. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени коррекция дозы не требуется. Поскольку эффекты повышенного содержания езетимиба у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной или тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлда - Пью) неизвестны, езетимиб не рекомендован для применения этой категории пациентов (см. раздел «
Особенности применения
»).

Пациенты с почечной недостаточностью

После однократного приема 10 мг езетимиба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (n = 8; клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин/1,73 г2) среднее значение AUC общего езетимиба возрастало примерно в 1,5 раза по сравнению с таким показателем у здоровых добровольцев (n = 9). Этот результат не считается клинически значимым. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушением функции почек.

В этом исследовании у одного пациента (имевшего почечный трансплантат и получавшего мультитерапию, в том числе циклоспорин) уровень общего езетимиба был выше в 12 раз.

Стать

Концентрация в плазме общего езетимиба несколько выше (примерно на 20%) у женщин, чем у мужчин. Снижение уровня ХС-ЛПНП и профиль безопасности примерно одинаковы у мужчин и женщин, принимающих езетимиб. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от пола.

Профилактика сердечно-сосудистых осложнений

Препарат Роксера® Плюс показан для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений как заместительная терапия у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и острым коронарным синдромом (ОКС) в анамнезе, у которых достаточный контроль заболевания достигается одновременным применением розувастатина и езетимиба в качестве монокомпонентных препаратов в тех же препаратах. что и в комбинированном препарате.

Первичная гиперхолестеринемия/гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Препарат Роксера® Плюс показан как вспомогательная терапия к диете или другим нефармакологическим мероприятиям (например, физические упражнения, снижение массы тела) для лечения взрослых пациентов с первичной (гетерозиготной семейной и несемейной) гиперхолестеринемией или гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, у которых достаточный контроль заболевания достигается одновременно. как монокомпонентных препаратов в тех же дозах, что и в комбинированном препарате.


Противопоказания
.

Лекарственное средство Роксера® Плюс противопоказан при

повышенной чувствительности к действующим веществам или к другим компонентам лекарственного средства;
активном заболевании печени, в том числе устойчивом повышении уровней сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии и любых повышениях уровней трансаминаз в сыворотке, втрое превышающих верхнюю границу нормы (ВМН);
тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина
миопатии;
сопутствующем лечении циклоспорином;
одновременном применении комбинации софосбувира/велпатасвира/воксилапревира (см. раздел «

Взаимодействие
с другими лекарственными средствами
и другие виды взаимодействий»);
беременности и во время периода кормления грудью; женщинам репродуктивного возраста, не использующим соответствующие средства контрацепции.
Препарат Роксера® Плюс таблетки, покрытые пленочной оболочкой по 40 мг/10 мг, противопоказан пациентам с миопатией или уже имеющимися факторами развития миопатии/рабдомиолиза; такие факторы включают умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина

Одновременное применение противопоказано

Циклоспорин

Одновременное применение препарата Роксера® Плюс с циклоспорином противопоказан (см. раздел «
Противопоказания
»). В период сопутствующего применения розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем наблюдавшиеся у здоровых добровольцев (см. таблицу 1). Одновременное применение не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Одновременное применение не рекомендовано

Ингибиторы протеазы

Сопутствующее применение ингибиторов протеазы может значительно повышать системную экспозицию розувастатина, хотя точный механизм этого взаимодействия неизвестен (см. таблицу 1). В частности, в фармакокинетическом исследовании сопутствующее применение розувастатина 10 мг и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеазы (атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг), у здоровых добровольцев ассоциировалось с примерно трехкратным и семикратным увеличением показателей равновесного AUC и Сmax. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинированных препаратов ингибиторов протеаз возможно только после тщательной корректировки дозы розувастатина с учетом ожидаемого повышения экспозиции розувастатина (см. разделы «
Особенности применения
», «
Способ применения и дозы
»), а также таблицу 1 в разделе «

Взаимодействие
с другими лекарственными средствами
. и другие виды взаимодействий»).

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортера захвата ОАТР1В1 и эффлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, угнетающими эти транспортные белки, может приводить к повышению концентраций его в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. раздел «
Способ применения и дозы
», «
Особенности применения
», а также таблицу 1 в разделе «

Взаимодействие
с другими лекарственными средствами
и другими видами взаимодействий»).

Фибраты

Сопутствующее применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению в 2 раза Сmax и AUC розувастатина (см. раздел «
Особенности применения
»).

Учитывая данные специальных исследований, значимого фармакокинетического взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидоснижающие дозы (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) повышают риск развития миопатии при сопутствующем приеме с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно потом