Торговое название
Валтеро

Международное непатентованное название
Валацикловир


Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг и 1000 мг


Состав

Одна таблетка содержит
активное вещество - валацикловира гидрохлорида моногидрат
эквивалентно валацикловиру 500 мг и 1000 мг соответственно,
вспомогательные вещества целлюлоза микрокристаллическая
(Вивапур 101), кросповидон (Коллидон – СL), повидон(Коллидон –90F), повидон(Коллидон30), магния стеарат
состав оболочки OпадрайГолубой13В50578 (ГПМЦ 2910/Гипромеллоза 6сР, FD&C Голубой#2/Индигокармин алюминиевый лак (Е132),титана диоксид (Е171), макрогол/ПЭГ 400, полисорбат 80) (для дозировки 500 мг);OпадрайБелыйYS-1-7003 (ГПМЦ 2910/Гипромеллоза 3сР, ГПМЦ 2910/Гипромеллоза 6сР,титана диоксид (Е171), макрогол/ПЭГ 400, полисорбат 80) (для дозировки 1000 мг).


Описание

Таблетки капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, с гравировкой “I” на одной стороне и “86”на другой стороне (для дозировки 500 мг).
Таблетки капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой от белого до почти белого цвета, с гравировкой “I” на одной стороне и “87”на другой стороне, с разделительной риской с обеих сторон (для дозировки 1000 мг).

Фармакотерапевтическаягруппа
Противовирусные препараты для системного применения. Противовирусные препараты прямого действия. Нуклеозиды и нуклеотиды. Валацикловир.

Код АТХ
J05AB11


Фармакологические свойства


Фармакокинетика

После приема внутрь валацикловир хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, быстро и почти полностью превращаясь в ацикловир и валин. При приеме валацикловира в дозе от 1000 мг биодоступность ацикловира составляет 54% и не зависит от приема пищи. Биодоступность ацикловира из валацикловира в 3,3-5,5 раз больше, чем при пероральном приеме ацикловира (в соответствии с историческими наблюдениями).
Фармакокинетика
валацикловира не пропорциональна вводимой дозе, степень абсорбции валацикловира снижается с увеличением дозы принимаемого препарата.
Фармакокинетика
валацикловира и ацикловира не нарушается у пациентов, инфицированных вирусами простого герпеса (ПГ) и вирусом Varicella zoster (ВVZ).
Расчетные фармакокинетические (ФК) параметры ацикловира у здоровых добровольцев с нормальной почечной функцией после однократного приема валацикловира в дозировке от 250 до 2000 мг приведены ниже.
ФК параметры ацикловира250 мг
(N=15)500 мг
(N=15)1000 мг
(N=15)2000 мг
(N=8)
CmaxМкг/мл2.20 ± 0.383.37 ± 0.955.20 ± 1.928.30 ± 1.43
TmaxЧасы (ч)0.75 (0.75-1.5)1.0 (0.75–2.5)2.0 (0.75–3.0)2.0 (1.5–3.0)
AUCМкг-ч/мл5.50 ± 0.8211.1 ± 1.7518.9 ± 4.5129.5 ± 6.36Cmax = пиковая концентрация; Tmax = время достижения пиковой концентрации; AUC= площадь под кривой «концентрация – время». Для Cmax и AUC приведены средние значения ± стандартное отклонение. Для Tmax приведен диапазон средних значений.
Пиковая концентрация валацикловира в плазме составляет лишь 4% от концентрацииацикловира, медиана времени ее достижения – 30-100 минут после приема дозы, через 3 часауровень пиковой концентрации сохраняется прежним или снижается. Валацикловир и ацикловир имеют аналогичные фармакокинетические параметры после однократного и повторных приемов внутрь. Степень связывания валацикловира с белками плазмы очень низка (всего 15%).
Валацикловир выводится из организма с мочой преимущественно в виде ацикловира (более 80% дозы) и метаболита ацикловира - 9-карбоксиметоксиметилгуанина, в неизмененном виде элиминируется менее 1% препарата. Ни валацикловир, ни ацикловир не метаболизируются ферментами цитохрома P450.
У пациентов с нормальной функцией почек период полувыведения ацикловира из плазмы после приема валацикловира составляет около 3 часов, а у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности период полувыведения может удлиняться до 14 часов.
При наличии у пациента печеночной недостаточности наблюдается снижение скорости перехода валацикловира в ацикловир без влияния на величину конечных показателей и период полувыведения ацикловира.
На поздних сроках беременности устойчивый суточныйпоказатель AUC(площадь под кривой соотношения плазменная концентрация/ время) после приема 1000 мг валацикловира былбольше приблизительно в 2 раза, чем таковой при приеме ацикловира в дозе 1200 мг в сутки.
Прием Валтеро в дозе 1000 мг или 2000 мг не нарушает диспозицию и фармакокинетические показатели валацикловира у ВИЧ- инфицированных пациентовпо сравнению со здоровыми лицами.
У реципиентов трансплантатов органов, получающих валацикловир в дозе 2000 мг 4 раза в сутки, пик концентрации ацикловира равен или превосходит таковой у здоровых добровольцев, получающих такую же дозу препарата, а суточные показатели «площадь под кривой» у них значительно выше.
Отдельные категории пациентов
Почечная недостаточность
Концентрация ацикловира в крови пациентов с почечной недостаточностью повышается в случае ухудшения функции почек. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности период полувыведения ацикловира после приема валацикловира составляет приблизительно 14 ч, по сравнению с 3 ч у пациентов с нормальной почечной функцией.
Концентрации ацикловира и его метаболитов CMMG и 8-ОН-ACV в плазме крови и СМЖ изучались в равновесном состоянии после многократного приема валацикловира 6 пациентами с нормальной почечной функцией (средние значения клиренса креатинина 111 мл/мин, диапазон от 91 до 144 мл/мин) в дозе 2000 мг каждые 6 ч и 3 пациентами с тяжелой почечной недостаточностью (средние значения клиренса креатинина 26 мл/мин, диапазон от 17 до 31 мл/мин) в дозе 1500 мг каждые 12 ч. Концентрации ацикловира, CMMG и 8-ОН-ACV в плазме крови и СМЖ у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью были в среднем в 2, 4, 5 и 6 раз выше, соответственно, чем у пациентов с нормальной почечной функцией.
Печеночная недостаточность
У пациентов с печеночной недостаточностью валацикловир превращается в ацикловир в той же степени, что и в случае со здоровыми добровольцами, однако скорость этой трансформации снижается. Период полувыведения ацикловира не изменяется.
Беременные женщины
На поздних сроках беременности изменений в фармакокинетическом профиле валацикловира не выявлено.
Выделение в грудное молоко
После приема внутрь 500 мг валацикловира пиковые максимальные концентрации ацикловира в грудном молоке в 0.5–2.3 раза превышают концентрации ацикловира в плазме крови матери.
Средняя концентрация ацикловира в грудном молоке составляет 2.24 мкг/мл (9.95 мкмоль/л). В случае приема валацикловира матерью в дозе 500 мг 2 раза в сутки с грудным молоком ребенок получит дозу ацикловира, равную около 0.61 мкг/кг/сут. Периоды полувыведения ацикловира из грудного молока и плазмы крови одинаковы. Неизмененный валацикловир не определялся в плазме матери, грудном молоке или моче ребенка.


Фармакодинамика

Валтеро – противовирусный препарат с активным веществом валацикловир, L-валиновый эфир ацикловира, который является аналогом пуринового (гуанин) нуклеозида.
Ацикловир in vitro обладает специфической ингибирующей активностью против вирусов простого герпеса (ВПГ) 1-го и 2-го типов, вируса Varicella zoster (ВBЗ),цитомегаловируса (ЦМВ), вируса Эпштейна-Барра (ВЭБ) и вируса герпеса человека 6-го типа. Ацикловир ингибирует синтез вирусной ДНК сразу после фосфорилирования и превращенияв активную форму - ацикловира трифосфат.
Первая стадия фосфорилирования требует активности вирус-специфических ферментов. Для ВПГ, ВВЗ и ВЭБ таким ферментом является вируснаятимидинкиназа, которая присутствует только в пораженных вирусом клетках. Частичная селективность фосфорилирования сохраняется у цитомегаловируса и опосредуетсячерез продукт гена фосфотрансферазы UL 97. Активация ацикловира специфическим вирусным ферментом в значительной мере объясняет его селективность. Процесс фосфорилирования ацикловиразавершается клеточными киназами. Ацикловир трифосфат конкурентно ингибирует вирусную ДНК-полимеразу и, будучи аналогомнуклеозида, встраиваетсяв вирусную ДНК, что приводит к облигатному разрыву цепи, прекращению синтеза ДНК и, следовательно, к блокированию репликации вируса.
В крайне редких случаях у пациентов с тяжелым нарушением иммунитета, например, после трансплантации костного мозга и других органов, у пациентов, получающих химиотерапию при онкологических заболеваниях и у ВИЧ-инфицированных пациентов, может наблюдаться снижение чувствительности к ацикловиру. Резистентность обычно обусловлена дефицитом тимидинкиназы, что приводит к чрезмерному распространению вируса в организме хозяина. Иногда снижение чувствительности к ацикловиру обусловлено появлением штаммов вируса с нарушением структуры вирусной тимидинкиназы или ДНК-полимеразы. Вирулентность этих разновидностей вирусанапоминает таковую у его дикого штамма.
Было доказано, что валацикловир сокращает риск передачи генитального герпеса у иммунокомпетентных взрослых при приеме данного средства в качестве подавляющей терапии, наряду с обеспечением безопасности половых контактов.
Профилактика ЦМВ с помощью валацикловира у пациентов, которым была выполнена трансплантация паренхиматозных органов (почка, сердце) сокращает вероятность острого отторжения трансплантата, оппортунистических инфекций и других разновидностей вируса герпеса.


Показания к применению

Инфекции, вызываемые вирусом Varicella zoster (VZV)- опоясывающий герпес
- опоясывающий герпес (опоясывающий лишай) и офтальмогерпес у взрослых иммунокомпетентных пациентов
- опоясывающий герпес у взрослых пациентов с легким или умеренным иммунодефицитом
Инфекции, вызываемые вирусом простого герпеса (ВПГ)
Валтеро показан для лечения и подавления инфекции кожи и слизистых оболочек, вызванной ВПГ, включая
- лечение впервые выявленного генитального герпеса у иммунокомпетентных взрослых и подростков, а также взрослых со сниженным иммунитетом
- лечение рецидивирующего генитального герпеса у иммунокомпетентных взрослых и подростков, а также у взрослых со сниженным иммунитетом
- подавление рецидивов генитального герпеса у иммунокомпетентных взрослых и подростков, а также у взрослых со сниженным иммунитетом
- лечение и подавление глазных инфекций, вызванных ВПГ
Цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция
- профилактика цитомегаловирусной инфекции (ЦМВ), возникающей при трансплантации органов.


Способ применения и дозы

Лечение опоясывающего лишая, включая офтальмогерпес
Пациенты должны быть осведомлены о том, что начинать лечение следует как можно раньше, желательно сразу же после диагностирования опоясы-вающего лишая.
Нет данных об эффективности лечения, начатого через72 часа с момента появлениясыпи, ассоциированной с опоясывающим лишаем.
У взрослых Валтеро назначается в дозе 1000 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней.
Лечение инфекций, вызванных ВПГ, у взрослых и подростков с 12 лет с сохраненным иммунитетом
Валтеро назначается в дозе 500 мг 2 раза в сутки. В случае рецидивов лечение должно продолжаться 3 или 5 дней. В более тяжелых первичных случаях лечение следует начинать как можно раньше, а его продолжительность должна быть увеличена с 5 до 10 дней.
При рецидивах ВПГ идеальным считается назначение Валтеро в продромальном периоде или сразу же после появления первых симптомов заболевания. В качестве альтернативы для лечения лабиального герпеса (губной лихорадки) эффективно назначение Валтеро в дозе 2 г дважды в течение одного дня. Вторая доза должна быть принята приблизительно через 12 часов (но не раньше, чем через 6 часов) после приема первой дозы.
При использовании такого режима дозирования продолжительность лечения не должна превышать один день, поскольку это, как было показано, не дает дополнительных клинических преимуществ. Терапия должна быть начата при появлении самых ранних симптомов губной лихорадки (т.е. зуд, жжение, пощипывание).
Профилактика (супрессия) рецидивов инфекций, вызванных ВПГ,у взрослых с сохраненным иммунитетом
У пациентов с сохраненным иммунитетом Валтеро назначается в дозе500 мг один раз в сутки. У пациентов с очень частыми рецидивами (10 и более в год) дополнительного эффекта можно добиться при назначении Валтеро в суточной дозе 500 мг, разделенной на 2 приема (по 250 мг 2 раза в сутки).
Профилактика (супрессия) рецидивов инфекций, вызванных ВПГ,у взрослых со сниженным иммунитетом
Для пациентов с иммунодефицитом рекомендованная доза Валтеро составляет 500 мг 2 раза в сутки.
Безопасность и эффективность применения у детей не установлена.
Профилактика инфицирования генитальным герпесом
Инфицированным гетеросексуальным взрослым с сохраненным иммунитетом и с числом обострений до 9-ти раз в год, Валтеро следует принимать по 500 мг 1 раз в день.
Данных о профилактике инфицирования в других популяциях больных не существует.
Профилактика ЦМВ инфекции
Дозы для взрослых и подростков (с 12 лет)
Рекомендуется назначать Валтеро в дозе 2 г 4 раза в сутки, как можно раньше после трансплантации. Дозу следует снижать в зависимости отклиренса креатинина. Продолжительность лечения составляет 90 дней, но у больных с высоким риском, лечение может быть более длительным.
Пациенты с почечной недостаточностью
Лечение опоясывающего лишая и инфекций, вызываемых ВПГ, профилактика (супрессия) и снижение инфицирования здорового партнера, профилактика ЦМВ
Режим назначения Валтеро у больных с нарушением функции почек должен устанавливаться в соответствии с данной таблицей
Терапевтические показанияКлиренс креатинина,
мл / минДоза Валтеро
Опоясывающий герпес (лечение) у взрослых с сохраненным иммунитетом и с иммунодефицитом50 и более
от 30 до 49
от 10 до 29
менее 101 г 3 раза в сутки
1 г2 раза в сутки
1 г 1 раз в сутки
500 мг 1 раз в сутки
Простой герпес (лечение)
у взрослых с сохраненным иммунитетом
30 и более
менее 30
500 мг 2 раза в сутки
500 мг 1 раз в сутки
Лабиальный герпес (лечение) у взрослых и подростков с сохраненным иммунитетом50 и более
от 30 до 49
от 10 до 29
менее 102 г дважды в течение 1 дня
1 г дважды в течение 1 дня
500 мг дважды в течение 1 дня
500 мг однократно
Простой герпес профилактика (супрессия)
- взрослые с сохраненным иммунитетом
-пациенты со сниженным иммунитетом

30 и более
менее 30
30 и более
менее 30

500 мг 1 раз в сутки
250 мг 1 раз в сутки
500 мг 2 раза в сутки
500 мг 1 раз в сутки
Профилактика ЦМВ инфекции у взрослых и подростков75 и более
от 50 до < 75
от 25 до < 50
от 10 до < 25
< 10 или диализ*2 г 4 раза в сутки
1,5 г 4 раза в сутки
1,5 г 3 раза в сутки
1,5 г 2 раза в сутки
1,5 г 1 раз в сутки
Снижение инфицирования генитальным герпесомменее 15250 мг 1 раз в сутки
Пациентам, находящимся на гемодиализе, рекомендуется применять Валтеро сразу после окончания сеанса гемодиализа.
* Необходимо часто определять клиренс креатинина, особенно в периоды, когда функция почек быстро меняется, например, сразу после трансплантации или во время приживления трансплантата, при этом доза Валтеро корректируется в соответствии с показателями клиренса креатинина.
Пациенты с печеночной недостаточностью
У пациентов со слабо и умеренно выраженным циррозом печени (синтетическая функция печени сохранена) корректировки дозы Валтеро не требуется. Фармакокинетические данные у пациентов с тяжелым циррозом печени (с нарушением синтетической функции печени и наличием шунтов между портальной системой и общим сосудистым руслом) также не свидетельствуют о необходимости корректировать дозы Валтеро, однако, опыт его клинического применения при данной патологии ограничен.
Применение улиц пожилого возраста
Корректировки дозы не требуется, за исключением значительного нарушения функции почек. Необходимо поддерживать адекватный водно-электролитный баланс.


Побочные действия

Наиболее общими побочными реакциями, наблюдаемыми как минимум в одном случае у пациентов, получающих лечение препаратом Валтеро в ходе клинических испытаний стали головная боль и тошнота.

Побочные действия
, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и в постмаркетинговом периоде, представлены ниже и перечислены в зависимости от анатомо-физиологической классификации и частоты встречаемости.
Частота встречаемости определяется следующим образом очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи), неизвестно (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто
- головная боль
Часто
- головокружение
Нечасто
- спутанность сознания, галлюцинации, сниженное умственных способностей, тремор, возбуждение
Редко
- атаксия, дизартрия, судороги, энцефалопатия, коматозное состояние, психотические симптомы.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто
- тошнота
- рвота
- диарея
Редко
-дискомфорт в животе
Нарушения со стороны кроветворения и лимфатической системы
Нечасто
- лейкопения, тромбоцитопения
Возникновение лейкопении главным образом наблюдается у пациентов со сниженным иммунитетом.
Очень редко
- тромбоцитопенический акроангиотромбоз (тромбоцитопеническая тромбогемолитическая пурпура), гемолитико-уремический синдром
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Нечасто
- одышка
Нарушения со стороны гепатоблиарной системы
Нечасто
- обратимые увеличения функции печени (например, билирубина, печеночных ферментов), которые иногда расценивают как проявления гепатита
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Часто
- сыпь, включая реакции фоточувствительности
- зуд
Нечасто
- крапивница
Редко
- ангионевротический отек (отек Квинке)
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Нечасто
- боль в области почек
Редко
- нарушение функции почек, острая почечная недостаточность (особенно у людей преклонного возраста и пациентов с нарушением функции почек, получающих дозы, превышающие рекомендуемые).
Боль в почках может быть связана с почечной недостаточностью.
Также имеются сообщения об интратубулярной преципитациикристаллов ацикловира. Во время лечения следует обеспечить адекватное потребление жидкости.
Перечисленные выше симптомы обратимы и обычно наблюдаются у больных с нарушением почечной функции или на фоне других предрасполагающих состояний.
У больных с трансплантированным органом, получающих высокие дозы (8 г в день) Валтеро для профилактики ЦМВ инфекции, неврологические реакции развиваются чаще, чем при приеме более низких доз.
У больных с тяжелыми нарушениями иммунитета, особенно у пациентов с далеко зашедшей стадией СПИДа, получающих высокие дозы валацикловира (8 г ежедневно) в течение длительного периода времени, наблюдались случаи почечной недостаточности, микроангиопатической гемолитической анемии и тромбоцитопении (иногда в комбинации). Подобные осложнения были отмечены у пациентов с такими же заболеваниями, но не получающих валацикловир.


Противопоказания

- гиперчувствительность к валацикловиру, ацикловиру и к любому вспомогательному ингредиенту, входящему в состав препарата
- детский и подростковый возраст до 18 лет (лечение опоясывающего лишая, включая офтальмогерпес; профилактика (супрессия) рецидивов инфекций, вызванных ВПГ, у пациентов с сохраненным/сниженным иммунитетом; профилактика инфицирования генитальным герпесом, лечение простого герпеса с сохраненным иммунитетом; использование дозировки 500 мг из-за входящего в состав красителя FD&C Голубой#2/Индигокармин алюминиевый лак (Е132))
- детский возраст до 12 лет (профилактика ЦМВ инфекции)


Лекарственные взаимодействия

Комбинация Валтеро с нефротоксическими медицинскими средствами должна осуществляться с осторожностью, особенно у лиц с нарушением почечной функции. Это относится к одновременному приему с аминогликозидами, органоплатиновыми компонентами, йодированными контрастными средствами, метотрексатом, пентамидином, фоскарнетом, циклоспорином и такролимусом.
Ацикловир выводится в основном в неизменном виде с мочой через активную канальную секрецию почек. После назначения 1 г Валтеро циметидин и пробенецид, блокируя канальцевую секрецию, повышают AUC ацикловира и снижают его почечный клиренс, однако это не требует коррекции в дозированииВалте