Gordoks 10000 KIB 10ml №25

1.PREPARATNING NOMI
GORDOKS in'ektsiya uchun eritma
GORDOX
XPN aprotinin
2. SIFAT VA MIQDORIY TARKIBI
100000 KIB aprotinin kontsentrati ampulada (10 ml).
Yordamchi moddalarning ro‘yxati 6.1 bo‘limga qarang.
3.DORI ShAKLI
In'ektsiya uchun eritma;
Rangsiz yoki biroz bo‘yalgan eritma. Bo‘yalish darajasi BY5-BY4, Y5-Y4 dan yuqori emas.
4.KLINIK XUSUSIYATLARI
4.1

Qo‘llanilishi

Gordoks aorto-koronar shuntlash amalga oshirilayotgan katta patsiyentlarda operatsiya vaqtida qon yo‘qotishni va ochiq yurakda operatsiya vaqtida gemotransfuziyaga bo‘lgan ehtiyojni kamaytirish uchun qo‘llanishi mumkin. U qon ketishni yuqori xavfi yoki transfuziyaga ehtiyoji bo‘lgan patsiyentlarni profilaktik davolash sifatida tavsiya qilingan.
4.2

Qo‘llash usuli va dozalari

Yuborishdan oldin hamma patsiyentlarda aprotininga spetsifik bo‘lgan IgG antitelasiga test o‘tkazish kerak (4.3 bo‘limiga qarang).
Buyurish xarakteri farq qilgan hollardan tashqari, katta yoshli patsiyentlarda preparatning quyidagi dozalari tavsiya qilinadi
Test-doza
Allergik (anafilaktik) reaktsiyani rivojlanish xavfi tufayli, hamma patsiyentlarga boshlang‘ich dozani yuborishdan minimum 10 minut oldin 10000 KIB (kallikrein-ingibitsiya qiluvchi birlik) aprotininni (1 ml) vena ichiga yuborish kerak. Agar 1 ml boshlang‘ich dozasi allergik reaktsiya chaqirmasa, terapevtik dozani yuborish mumkin.
N1 va N2 antagonistlarini aprotinin bilan test o‘tkazilishidan 15 minut oldin yuborish mumkin. Anafilaktik va allergik reaktsiyalarni standart shoshilinch davolashni amalga oshirish uchun jihozlar bo‘lishi kerak.
Ochiq yurakdagi (sun'iy qon aylanish apparati bilan) operatsiyalar vaqtida qon yo‘qotishni va gemotransfuziyaga bo‘lgan ehtiyojni kamaytirish uchun
Dozalash
Narkozga kiritilgandan keyin (ammo sternotomiyani bajarishdan oldin) 1 dan 2 milliongacha KIB yuklama dozani sekin vena ichiga in'ektsiya yoki 20-30 minut davomida infuziya yo‘li bilan yuborish tavsiya qilinadi. Keyingi 1-2 million KIB ni sun'iy qon aylanish apparati ishga tushirilganidan keyin yuborish kerak. Aprotinin va nasosni birlamchi to‘ldirish eritmasiga qo‘shiladigan geparinning fizik nomutanosibligidan saqlanish uchun, har bir preparatni nasosni birlamchi to‘ldirish eritmasiga ikkala preparat bir-biri bilan aralashishidan oldin, yetarli darajada suyultirilishini ta'minlash uchun, retsirkulyatsiya jarayonida qo‘shish kerak. Yuqori dozada birlamchi bolyus infuziyadan keyin operatsiya tugagunigacha to‘xtovsiz infuziya yo‘li bilan soatiga 250000 dan 500000 KIB gacha yuborish kerak.
Umuman olganda davolash sikli davomida yuborilgan aprotininning umumiy miqdori 6 million KIB dan oshmasligi kerak, bu in'ektsion eritmada benzil spirtini saqlanishi bilan bog‘liq (4.4 bo‘limga qarang).
Aprotininni vena ichiga yuborish uchun markaziy venoz kateter orqali yuborish kerak, uni boshqa dori preparatlarini yuborish uchun ishlatish mumkin emas.
Gordoks preparatini faqat yotgan holatdagi patsiyentlarga yuborish mumkin; yuborish vena ichiga in'ektsiya yoki qisqa muddatli infuziya yo‘li bilan sekin (maksimal tezligi – minutiga 5 dan 10 ml gacha tezlikda) amalga oshirilishi kerak.
Buyrak faoliyatini buzilishi bo‘lgan patsiyentlar hozirgi vaqtgacha to‘plangan klinik tajribaga muvofiq, dozaga tuzatish kiritish talab qilinmaydi.
Pediatriyada qo‘llanishi emizikli bolalar, kichik yoshli bolalar, bolalar va o‘smirlar ushbu guruh patsiyentlarida preparatning samaradorligi va xavfsizligi aniqlanmagan.
Keksa yoshli patsiyentlarda qo‘llanishi hozirgi vaqtgacha mavjud bo‘lgan klinik tajribaga muvofiq, keksa yoshli patsiyentlarda dori preparatiga biron-bir alohida reaktsiya kuzatilmaydi.
4.3

Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar

Ta'sir etuvchi moddaga yoki yordamchi moddalardan birontasiga o‘ta yuqori sezuvchanlik.
Aprotininga spetsifik IgG antitelasi bo‘lgan patsiyentlarni aprotinin bilan davolashda anafilaksiyaning yuqori xavfi kuzatiladi. Shu boisdan bunday patsiyentlarni aprotinin bilan davolash mumkin emas.
Davolashni boshlashdan oldin aprotininga qarshi spetsifik IgG antitelaga test o‘tkazishning imkoni bo‘lmagan hollarda, ammo oxirgi 12 oy davomida patsiyent aprotinin bilan davolanganligi ehtimol qilinsa, aprotininni yuborish mumkin emas.
4.4 Preparatni qo‘llashda maxsus ko‘rsatmalar va ehtiyotkorlik choralari
So‘ngi vaqtlarda o‘tkazilgan observatsion tadqiqotlar aprotinin bilan davolash, ayniqsa buyrak faoliyatini oldindan shikastlanishi bo‘lgan patsiyentlarda buyrak faoliyatini buzilishi bilan kechishi mumkin. Aorto-koronar shuntlash operatsiyasi o‘tkazilgan patsiyentlarda amalga oshirilgan platsebo-nazoratli tadqiqotlar natijalarining tahlilida, zardobda kreatinin miqdorini normal ko‘rsatkichga nisbatan 0,5 mg/dl ga oshishi kuzatilgan (5.1 bo‘limga qarang). Demak buyrak faoliyatini buzilishi bo‘lgan yoki buyraklarni shikastlanish xavfi (masalan aminoglikozidlar bilan birga davolashda) bo‘lgan patsiyentlarga aprotininni buyurishdan oldin foyda va xavf nisbatini sinchiklab baholash kerak.
Homiladorlik vaqtida aprotininni faqat, potentsial afzalligi kutilayotgan xavfdan yuqori bo‘lgan hollardagina buyurish mumkin (4.6 bo‘limiga qarang).
Ushbu preparat benzil spirti saqlaydi. Yevropa qo‘llanmasiga muvofiq, benzil spirtining sutkalik dozasi tana vaznining bir kilogrammiga 90 mg dan oshmasligi kerak. Shunday qilib, davolash sikli davomida aprotininning maksimal dozasi 6 million KIB dan oshmasligi kerak.*
Aprotininni qo‘llaganda foyda va xavf nisbatini, ayniqsa avval aprotininni (shu jumladan, aprotinin saqlovchi fibrinli plombalovchi material) qo‘llagan patsiyentlarda sinchiklab baholash kerak, chunki ularda allergik reaktsiya rivojlanishi mumkin (4.8 bo‘limiga qarang). Garchi ko‘pchilik hollarda 12 oy davomida ruxsat etilgan dozani yuborishdan keyin anafilaksiya rivojlansada, 12 oy o‘tganidan so‘ng takror ekspozitsiyada anafilaktik reaktsiya rivojlangan holatlar xususida ayrim xabarlar bor. Aprotinin bilan davolashni amalga oshirishda allergik va anafilaktik reaktsiyalarni davolash uchun shoshilinch yordam vositalariga ega bo‘lish kerak.
Aprotinin bilan davolanayotgan barcha patsiyentlarga allergik reaktsiyalarga moyilligi borligini baholash uchun, dastlab test dozani yuborish kerak (4.2 bo‘limga qarang). Test doza patsiyentga operatsiya xonasida yuborilishi kerak.
N1 va N2 antagonistlarini aprotinin bilan test o‘tkazilishidan 15 minut oldin yuborish mumkin.
Hamma patsiyentlarda aprotininning test dozasi bir millilitrni (10000 KIB) tashkil qilishi kerak, undan so‘ng yuklama dozasini yuborishdan oldin, minimum 10 minut davomida patsiyentni kuzatish kerak (4.2 bo‘limga qarang).
Biroq, hatto 1 ml birlamchi doza yuborilganidan keyingi davrda asoratlarning yo‘qligiga qaramay, aprotininning terapevtik dozasi anafilaktik reaktsiyani chaqirishi mumkin. Anafilaktik reaktsiya rivojlangan hollarda aprotinin infuziyasini to‘xtatish va zarur shoshilinch choralarni ko‘rish kerak.
O‘ta yuqori sezuvchanlik reaktsiyalarini rivojlanishi mumkinligi sababli (4.8 bo‘limga qarang), Gordoksni qo‘llashni boshlashdan oldin aprotinin bilan davolangan har bir patsiyentda foyda va xavf nisbatini sinchiklab baholash kerak (4.8 bo‘limga qarang).
Agar patsiyent aprotinin bilan davolangan yoki takror davolangan bo‘lishi mumkin bo‘lgan ma'lum hollarda, quyidagi ehtiyotkorlik choralariga rioya qilish kerak. 4.2 bo‘limda ko‘rsatilgandek, hamma patsiyentlarga birlamchi dozani yuborishdan kamida 10 minut oldin 1 millilitr miqdorda (10000 KIB) Gordoksning test dozasini yuborish kerak. Bundan tashqari, Gordoksning test dozasini yuborishdan 15 minut oldin N1 antagonisti (masalan, klemastin) va N2 antagonistini (masalan, simetidin) yuborish mumkin. Zarurati bo‘lganida allergik (anafilaktik) reaktsiyani davolash uchun standart shoshilinch yordam choralarini qo‘llash kerak.
Ammo, hatto birlamchi 1-millilitrli test dozani patsiyent hech qanday nohush simptomlarsiz o‘zlashtirgan bo‘lsada, terapevtik doza allergik reaktsiyani chaqirishi mumkinligini unutmaslik kerak. Agar shunday bo‘lsa, aprotininning infuziyasini darhol to‘xtatish va anafilaktik reaktsiyalarni davolash uchun standart shoshilinch yordam choralarni amalga oshirish kerak.
Gordoks qabul qilgan patsiyentlarda yosh jihatidan solishtirilganda o‘xshash tibbiy anamnez va shuningdek chuqur gipotermiya fonida qon aylanishini to‘xtatish bilan sun'iy qon aylanishi sharoitida aortaning ko‘krak qismida operatsiyalar o‘tkazilgan nazorat guruhiga nisbatan buyrak yetishmovchiligi rivojlanishi va o‘limning tez-tezligini oshishi aniqlangan. Bunday hollarda Gordoksni juda ehtiyotkorlik bilan buyurish mumkin. Geparin yordamida tegishli antikoagulyant davolashni amalga oshirish kerak (shuningdek keyingi bo‘limdagi qo‘shimcha ma'lumotlarga ham qarang).
Sun'iy qon aylanishi sharoitida preparatni qo‘llash bo‘yicha qo‘shimcha ma'lumotlar
Gordoksni bir vaqtda ishlatishda sun'iy qon aylanishi sharoitida adekvat antikoagulyant faollikni tutib turish uchun quyidagi usullardan har qandayini ishlatish tavsiya qilinadi
1.Faollashtirilgan qon ivish vaqti (QIFV) QIFV koagulyatsiya uchun standart test sifatida ko‘rilishi mumkin emas; ushbu test natijalarining interpretatsiyasi aprotinin borligiga bog‘liqdir. Bundan tashqari, test natijalariga suyultirish va sun'iy qon aylanishi sharoitida qo‘llanadigan haroratlar orasidagi farqlar ta'sir qilishi mumkin. Diatomli tuproqni (tsetitni) ishlatish bilan QIFV ga nisbatan kaolin QIFV ga aprotininning ta'siri past darajada ifodalangan. Protokollarning turli-tumanligiga qaramay, gemodilyutsiya va gipotermiya darajasidan qat'iy nazar, diatomli tuproqni ishlatish bilan 750 sekundli QIFV testi yoki kaolinni ishlatish bilan 480 sekundli QIFV testini amalga oshirish tavsiya qilinadi. Gordoks ishtirokidagi tahlil natijalarini interpretatsiyasi bo‘yicha maslahat uchun QIFV-testi reaktivlarini ishlab chiqaruvchisiga murojaat qilish kerak.
2.Geparining doimiy dozalarini yuborish yurakni kateterizatsiya qilinguniga qadar yuboriladigan geparinning standart yuklama dozasi, shuningdek sun'iy qon aylanish apparatini birlamchi to‘ldirish uchun qo‘shiladigan geparinning miqdori 350 XB/kg dan kamni tashkil qilmasligi kerak. Geparinning qo‘shimcha dozasi patsiyentning tana vazni va sun'iy qon aylanishi sharoitida aralashuvning davomiyligini hisobga olib aniqlanadi.
3.Geparin/protamin titrlash Ushbu usulning qo‘llash natijalariga aprotininning mavjudligi ta'sir qilmaydi, shuning uchun u geparinning miqdorini o‘lchash uchun ma'qul hisoblanadi. Geparinning dozasi va unga javob orasidagi bog‘liqlikni aprotininni yuborishdan oldin (geparinning yuklama dozasini aniqlash uchun) protaminni titrlash yordamida baholash kerak.
Geparinning qo‘shimcha miqdorini protamin bilan titrlash yordamida o‘lchangan geparinning kontsentratsiyasiga qarab yuborish mumkin. Geparinning kontsentratsiyasi sun'iy qon aylanishi sharoitida aprotininni yuborishdan oldin amalga oshirilgan geparinning dozasiga bog‘liqlikni testlashda aniqlangan 2,7 TB/ml (2,0 mg/kg) va undan past darajasidan pasaymasligi kerak.
Sun'iy qon aylanishi tugaganidan keyin, agar patsiyent Gordoks in'ektsiyasini qabul qilgan bo‘lsa, geparinni protaminni yuborish bilan neytrallash kerak. Protaminning miqdorini yuborilgan geparinning miqdori bo‘yicha aniqlanadigan yoki protamin bilan titrlash usuli yordamida hisoblangan, belgilab qo‘yilgan nisbatdan kelib chiqib hisoblash kerak.
Muhim Gordoksni ishlatish, geparinga bo‘lgan ehtiyoj kamayadi degani emas.
4.5 Dorilarning o‘zaro ta'siri va o‘zaro ta'sirning boshqa shakllari
Aprotinin trombolitik preparatlarning, shu jumladan streptokinaza, urokinaza va alteplazaning (PRTA = plazminogenning rekombinant to‘qima aktivatori) ta'sirini ingibitsiya qiladi, bunda ingibitsiya qilish samarasi preparatning dozasiga bog‘liq.
4.6 Homiladorlik va laktatsiya
Homilador ayollarda adekvat va yaxshi nazoratli tadqiqotlar o‘tkazilmagan.
Homiladorlik vaqtida qo‘llanishi hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlarning natijalari aprotininning teratogen yoki embriotoksik samarasi borligini ko‘rsatmaydi. Potentsial foyda kutilgan xavfdan yuqori bo‘lgan hollardan tashqari, aprotininni homiladorlik vaqtida qo‘llash mumkin emas. Jiddiy nohush reaktsiyalar rivojlanishi hollarida (anafilaktik reaktsiya, yurakni to‘xtashi kabi va shunga o‘xshash) va ularni davolash vaqtida xavf va foydani baholashda homilaga shikast yetkazilishining potentsial xavfini e'tiborga olish kerak (4.4 bo‘limga qarang).
Aprotininni ona suti bilan chiqarilish qobiliyati o‘rganilmagan.
Gordoks in'ektsiyasini emizish davrida qo‘llanishi haqida ma'lumotlar mavjud emas. Aprotinin ichga qabul qilinganida so‘rilmasligini hisobga olib, ona sutida mavjud bo‘lgan uning hech qanday miqdori, emizikli bolaga hech qanday ziyon yetkazishi mumkin emas.
4.7 Avtotransportni boshqarish va mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga ta'siri
Preparatni qo‘llash doirasini hisobga olib, ushbu samaralarni ko‘rish dolzarb emas.
4.8 Noxush samaralari
Aprotininni birinchi marta qabul qilayotgan patsiyentlarda allergik reaktsiyalar yoki anafilaktik reaktsiyalarini rivojlanish ehtimoli kam. Takror yuborish hollarida allergik (anafilaktik) reaktsiyalar rivojlanishi tez-tezligi 5 foizni tashkil qilishi mumkin. Allergik (anafilaktik) reaktsiyalarning retrospektiv taxlilida, agar takroriy yuborish birlamchi davolashdan keyin 6 oy davomida amalga oshirilgan holda, ularning tez-tezligi oshishi ko‘rsatilgan (tez-tezligi 6 oy davomida takror ekspozitsiyada 5% va 6 oydan keyin takror ekspozitsiyada 0,9% ni tashkil qilgan). Bundan tashqari, retrospektiv taxlilda 6 oy davomida aprotininni ikki martadan ortiq qabul qilgan patsiyentlarda og‘ir anafilaktik reaktsiyalarning tez-tezligini qo‘shimcha oshishi ko‘rsatilgan. Hatto agar patsiyent aprotinin bilan takroriy davolashni yaxshi o‘zlashtirgan bo‘lsada, keyingi yuborish og‘ir allergik reaktsiyani yoki juda kam hollarda fatal anafilaktik shokni chaqirishi mumkin.
Alohida tizim a'zolariga taalluqli allergik yoki anafilaktik reaktsiyalar quyidagi shakllarda namoyon bo‘ladi
Yurak-qon tomir tizimi gipotenziya;
Ovqat hazm qilish tizimi ko‘ngil aynishi;
Nafas tizimi astma (bronxospazm);
Teri va uning qo‘shimchalari qichishish, eshakemi, toshma.
Agar allergik reaktsiya in'ektsiya yoki infuziya vaqtida rivojlansa, preparatni yuborishni darhol to‘xtatish kerak. Standart shoshilinch yordam choralarini, shu jumladan, adrenalinni yuborish, xajmni to‘ldirish va kortikosteroidlarni ishlatish kerak.
Yurak-qon tomir tizimi
Aorto-koronar shuntlash operatsiyasi o‘tkazilgan patsiyentlarda o‘tkazilgan platsebo-nazoratli klinik tadqiqotlarning umumlashtirilgan tahlilida, platsebo davolangan hollarga nisbatan miokard infarktining hollarini soni bo‘yicha ahamiyatli farqni ko‘rsatish imkoni bo‘lmagan (1,47% va 1,37%; aprotinin guruhi – n=3740, platsebo guruhi – n=2682, 2004 yil dekabr ma'lumotiga ko‘ra). Ayrim tadqiqotlarda aprotininni yuborish vaqtida miokard infarktining tez-tezligini oshishiga moyillik kuzatilgan, ayni vaqtda boshqa tadqiqotlarda, aksincha, miokard infarkti hollarining sonini kamayishi kuzatilgan.
Yuqorida keltirilgan tadqiqotlarning vazifasi miokard infarktini rivojlanish tez-tezligini aniqlab bo‘lmaganligi tufayli, klinik ahamiyatga ega nojo‘ya samaralarning rivojlanishini oshishini statistik ishonarli darajada inkor etib bo‘lmaydi.
Aorto-koronar shuntlashni birinchi operatsiyasi o‘tkazilgan patsiyentlar ishtirokida o‘tkazilgan ko‘p markazli tadqiqotlarda, platsebo guruhiga nisbatan aprotinin qabul qilgan patsiyentlarda transplantning okklyuziyasini yuqori xavfi bo‘lgan. Ushbu natijalar ikki alohida tadqiqot markazlarining salbiy ta'sirida buzilgan. Takroriy tahlilda ko‘rsatilganidek, ushbu markazlarning birida geparinizatsiya adekvat amalga oshirilmagan, boshqasida transplantantlarni konservatsiyalashning ma'qullanmagan usuli qo‘llangan. Geparinizatsiyaga (4.4 bo‘limga qarang) taalluqli mulohazalardan tashqari, aprotininni yuborish uchun ishlatilgan asosiy vena ichiga yuborish uchun sistemadan testlash uchun qon namunalarini olish amaliyotini mutlaqo muvofiq emasligini ko‘rsatish kerak. Ushbu omillarni hisobga olib, alohida davolash guruhlari orasida miokard infarktini rivojlanish tez-tezligi yoki o‘lim ko‘rsatkichi bo‘yicha farq aniqlanmagan.
Aprotininni qo‘llash bilan o‘tkazilgan platsebo-nazoratli tadqiqotlarning natijalari bo‘yicha quyidagi nojo‘ya samaralari bo‘lishi mumkin (CIOMS III TEZ-tezligi toifasiga muvofiq tasniflash) (aprotinin n=3740, platsebo n=2682, 2004 yil dekabr ma'lumotiga ko‘ra)
“Tez-tez kuzatiladigan” deb belgilangan nohush reaktsiyalar 2% dan kamroq tez-tezlikda kuzatilgan.
Postmarketing qo‘llashda (n=556 xabarlar, 2004 yil dekabr ma'lumotiga ko‘ra) kuzatilgan nohush samaralari kursiv bilan belgilangan.
Alohida tez-tezlikdagi toifalar chegarasidagi nohush reaktsiyalar og‘irlik darajasini pasayishi tartibida sanab o‘tilgan.
Klinik ta'rifiTez-tez >1% dan <10% gachaTez-tez emas
>0,1% dan <1% gachaKam >0,01% dan <0,1% gachaJuda kam <0,01%
Yuborish joyidagi tizimli buzilishlar va patologiya
Yuborish joyidagi reaktsiyalarIn'ektsiya yoki infuziya joyida yuzaga kelgan reaktsiyalar. Venopunktsiya joyida (Trombo) – flebit
Yurak tomonidan buzilishlar
Miokard tomonidan buzilishlarMiokard infarktiMiokard ishemiyasi Koronar arteriyaning okklyuziyasi/ trombozi
Perikardial suyuqlikPerikardial suyuqlik
Tomirli buzilishlar
Emboliyalar va trombozlarTrombozArterial trom-boz (va uning hayot uchun muhim a'zolar, masalan buyrak-lar, o‘pkalar, miya uchun xarakterli shakllari)O‘pka arteriyasining tromboemboliyasi
Qon va limfatik tizimi tomonidan buzilishlar
Qon ivishini buzilishlariDisseminirlan-gan tomir ichki qon ivishi (DTIQI)
Koagulopatiya
Immun tizimi tomonidan buzilishlar
O‘ta yuqori sezuvchanlikning o‘tkir reaktsiyalariAllergik reaktsiyalar
Anafilaktik/ anafilaktoid reaktsiyalarAnafilaktik shok (hayot uchun xavf tug‘diruvchi)
Buyraklar va siydik chiqarish tizimi tomonidan buzilishlar
Buyraklar faoliyatini buzilishiBuyraklar faoliyatini buzilishi
Buyrak yetish-movchiligi.
Oliguriya
4.9 Dozani oshirib yuborilishi
Dozani oshirib yuborilishi yoki zaharlanishning ko‘rinishlari ta'riflanmagan.
Spetsifik antidoti mavjud emas. Simptomatik davolashni o‘tkazish tavsiya qilinadi.
5.FARMAKOLOGIK XUSUSIYaTLARI
5.1 Farmakodinamik xususiyatlari
ATX kodi V02AV01

Farmakoterapevtik guruhi

antifibrinolitik agentlar.
Aprotinin antifibrinolitik faollikka ega keng doirali proteazalarning ingibitori molekulasidan iborat. Aprotinin qaytuvchi stexiometrik ferment-ingibitor majmuasini hosil qilib, odamda plazma va to‘qimalarda tripsin, plazmin, kallikreinni ingibitsiya qiladi, bu fibrinolizni ingibitsiya qilishga olib keladi.
Bundan tashqari, u koagulyatsiya jarayonini boshlash va fibrinolizni rag‘batlantirish omili hisoblangan qon ivishini faollashishining kontakt bosqichini ingibitsiya qiladi.
Aprotinin sun'iy qon aylanishi sharoitida operatsiya vaqtida ishlatiladi, chunki u yallig‘lanish reaktsiyalarini susaytiradi, bu allogen qonni transfuzisiga ehtiyojni va qon ketishni, hamda qon ketishi tufayli ko‘ks oralig‘ini qayta tekshirish zaruratini kamayishiga olib keladi.
Aorto-koronar shuntlash operatsiyasi o‘tkazilgan patsiyentlarda o‘tkazilgan platsebo-nazoratli tadqiqotlarning natijalari taxlilini ko‘rsatishicha, plazmada kreatinin miqdorini dastlabki ko‘rsatkichdan 0,5 mg/dl ga oshishi, platsebo guruhiga nisbatan aprotininning to‘liq dozasini qabul qilgan patsiyentlarda ishonchli yuqori bo‘lgan (9,0%, yoki n=185/2047, 6,6% ga solishtirganda, yoki n=129/1957), bunda xavf nisbati 1,41 (1,12 – 1,79) ni tashkil qilgan. Ko‘pchilik hollarda operatsiyadan keyin buyraklar faoliyatini buzilishi qaytuvchi xarakterga ega bo‘lgan va jiddiy bo‘lmagan; zardobdagi kreatininning miqdori dastlabki miqdoridan 2,0 mg/dl va undan ko‘proqqa oshishini tez-tezligi aprotininning to‘liq dozada qabul qilgan guruhda ham va platsebo guruhida ham (1,1% va 0,8%) bir xil bo‘lgan; xavf nisbati 1,16 (0,73 – 1,85) ni tashkil qilgan (4.4 bo‘limiga qarang).
5.2 Farmakokinetik xususiyatlari
Vena ichiga yuborilganidan keyin aprotinin barcha xujayradan tashqari kompartment bo‘ylab tez taqsimlanadi, bu aprotininning kontsentratsiyasini plazmada tez pasayishi bilan kechadi; yarim chiqarilish davri 0,3 dan 0,7 soatgachani tashkil qiladi. Kechroq, xususan yuborishdan keyin 5 soat o‘tgach eliminatsiyaning terminal bosqichi boshlanadi, bunda yarim chiqarilish davri 5 dan 10 soatgachani tashkil qiladi.
Yo‘ldosh, ehtimol, aprotinin uchun to‘liq o‘tkazmaydi deb bo‘lmaydi, biroq penetratsiya juda sekin kechsa kerak.
Yurakda o‘tkazilgan operatsiya vaqtida aprotininni qabul qilgan patsiyentlarda, operatsiya vaqtida preparatning plazmadagi o‘rtacha muvozanatli kontsentratsiyalari quyidagi sxemani qo‘llashda 175 dan 281 KIB/ ml ni tashkil qilgan
2 million KIB birlamchi doza sifatida vena ichiga; 2 million KIB nasosni birlamchi to‘ldirish uchun eritmaga va soatiga 500000 KIB operatsiya davomida vena ichiga to‘xtovsiz infuziya shaklida. Ushbu dozaning yarmini yuborishdan keyin operatsiya vaqtida preparatning plazmadagi o‘rtacha muvozanatli kontsentratsiyasi 110 dan 164 KIB/ ml ni tashkil qilgan.
Sog‘lom ko‘ngillilar, sun'iy qon aylanishi sharoitida operatsiya bajarilgan kardiologik patsiyentlar va gisterektomiya bajarilgan ayollarda o‘tkazilgan farmakokinetik tadqiqotlarning natijalari, 50000 KIB dan 2 million KIB dozalar diapazonidagi farmakokinetik ko‘rsatkichlar to‘g‘ri chiziqli xarakterga ega ekanligidan dalolat beradi.
Plazma oqsillari bilan bog‘lanishi ultratsentrifugalash yordamida kalamushlar plazmasida ex vivo o‘rganilgan. Antifibrinolitik faollikning taxminan 20% oqsilsiz qavatda bog‘lanmagan shakl bilan bog‘liq bo‘lgan, preparatning 80% esa zardob oqsillari bilan bog‘langan holda bo‘lgan.
Muvozanat bosqichida taqsimlanish xajmi taxminan 20 litrni tashkil qilgan, odam organizmdan umumiy klirensi esa taxminan minutiga 40 ml ni tashkil qilgan.
Aprotinin buyraklarda va kam darajada tog‘ay to‘qimasida to‘plangan.
Preparatni buyraklarda to‘planishi aprotininni proksimal naychalardagi epitelial xujayralarning shetkasimon xoshiyasi bilan bog‘lanishi, shuningdek ushbu xujayralarning fagolizosomalarida to‘planishini natijasi hisoblanadi. Tog‘ayda to‘planishi ishqorli aprotininni kislotali proteoglikanlarga affinligi bilan bog‘liq.
Boshqa a'zolarda preparatning kontsentratsiyasi zardobdagi miqdoridan farq qilmagan. Preparatning eng past kontsentratsiyasi bosh miyada kuzatilgan; aprotinin orqa miya suyuqligiga deyarli kirmagan.
Aprotininning faqat kam miqdori yo‘ldosh to‘sig‘i orqali kiradi. Yo‘ldosh aprotinin uchun to‘liq to‘siq bo‘la olmaydi, ammo penetratsiyaning tezligi juda past.
Aprotininni ona sutiga kirishi o‘rganilmagan. Ammo peroral qabul qilinganidan keyin aprotininning so‘rilmasligi sababli, uning miqdoridan qat'iy nazar emizikli go‘dakka ziyon yetkazishi mumkin emas.
Metabolizmi, eliminatsiyasi va ekskretsiyasi
Aprotininning molekulasi buyraklarda lizosomal fermentlar ta'sirida qisqaroq peptidlar yoki aminokislotalargacha parchalanadi. Odamda aprotinining yuborilgan dozasining 5% dan kamrog‘i siydik bilan chiqariladi. Sog‘lom ko‘ngillilarga 131I bilan nishonlangan aprotinin vena ichiga yuborilganidan keyin nishonlangan moddaning 25% dan 40% gachasi 48 soat davomida metabolitlari shaklida siydik bilan chiqarilgan. Bu metabolitlari hech qanday ferment-ingibitsiya qiluvchi faollikka ega bo‘lmagan.
Preparatni buyrak yetishmovchiligining terminal bosqichidagi patsiyentlarda qo‘llash bo‘yicha ma'lumotlar mavjud emas; ammo buyrak faoliyati buzilgan patsiyentlarda klinik ahamiyatga ega bo‘lgan farmakokinetik o‘zgarishlar yoki yaqqol nojo‘ya samaralari kuzatilmagan. Shu sababli bunday hollarda dozani maxsus to‘g‘rilash talab qilinmaydi.
5.3 Xavfsizligi bo‘yicha klinika oldi tadqiqotlarning natijalari
O‘tkir toksikligi
Kalamushlar, dengiz cho‘chqalari, quyonlar va itlarga faol moddaning katta miqdorini (tana vaznining 1 kg ga 150000 KIB dan yuqori) tez yuborish, tez yo‘qoladigan turli darajada ifodalangan gipotenziyani rivojlanishi bilan kechgan.
50% letal dozaning taxminiy qiymati (LD50) vena ichiga yuborishda tashkil qilgan
Sichqonlar tana vaznining 1 kg ga 2,5 dan 6,5 milliongacha.
Kalamushlar tana vaznining 1 kg ga 2,5 dan 5,0 milliongacha.
Itlar tana vaznining 1 kg ga 1,36 milliondan yuqori.
Quyonlar tana vaznining 1 kg ga 0,5 milliondan yuqori.
Odamda qo‘llash taxmin qilinishi maqsadida ishlab chiqilgan dizayn asosida o‘tkazilgan tadqiqotda, itlar preparatni sutkalik doza tana vaznining 1 kg ga 340000 KIB ni 4 soatlik infuziya shaklida yoki har kuni 1360000 KIB dozada 8 soatlik infuziya shaklida qabul qilganlar. Bu dozalar odam uchun tavsiya qilingan dozadan 3-10 marta yuqori. Normadan quyidagi og‘ishlar kuzatilgan soxta allergik reaktsiyalar va buyrak naychalaridagi epitelial xujayralarning sitoplazmasida kuchsiz rivojlangan yoki o‘rtacha gialin o‘zgarishlar. Buyraklarda kuzatilgan morfologik o‘zgarishlar kalavalarga ta'sir qilmagan, ammo davolashsiz 10-kunlik davrdan keyin qaytuvchanligi to‘liq bo‘lmagan.
Kalamushlar, dengiz cho‘chqalari, quyonlar va itlarga faol moddaning katta miqdorini (tana vaznining 1 kg ga 150000 KIB dan yuqori) tez yuborish, tez yo‘qoladigan turli darajada ifodalangan gipotenziyani rivojlanishi bilan kechgan.
Surunkali toksikligi
Kalamushlar aprotininni tana vaznining 1 kg ga 10000 dan 300000 KIB har kunlik doza miqdorida 13 xafta davomida intraperitoneal qabul qilganlar. Yuqori dozalarni qo‘llash buyrak faoliyatini yomonlashishi bilan kechmagan, tana vaznining qo‘shilishini sekinlashishi kuzatilgan. Autopsiyada buyraklarning nisbiy vaznini oshishi aniqlangan, bunda gistologik tekshirishda buyrak naychalarida, ayniqsa preparatning eng yuqori dozalarini (tana vaznining 1 kg ga 150000 va 300000 KIB) qabul qilgan ikki guruhda gialin tomchilari va silindrlar aniqlangan. Naychalardagi o‘zgarishlar doimiy xarakterga ega bo‘lmagan va kalavalarni shikastlanishi bilan kechmagan.
Kalamushlarda o‘tkazilgan boshqa tekshirishda buyraklardagi patologik o‘zgarishlar (shu jumladan, biokimyoviy ko‘rsatkichlarni buzilishi, makro- va mikroskopik o‘zgarishlar) 35-kunlik tiklanish davri tugaganidan keyin bo‘lmagan. Faqat preparatning maksimal dozasini qabul qilgan erkak va urg‘ochilarda bir oz yuqori bo‘lgan buyraklarning nisbiy vazni yakka istisno bo‘lgan. Keyinchalik buyrak naychalarida yuz bergan hamma morfologik va funktsional o‘zgarishlar davolash tugaganidan keyin 35 kun davomida to‘liq qaytuvchi bo‘lgan.
Ko‘pchilik tadqiqotlar itlarda o‘tkazilgan; bunda maksimal 16 xafta davr davomida vena ichiga va intraperitoneal yuborilgan tana vaznining 1 kg ga 5000 dan 500000 KIB dozalar qo‘llangan. Kalamushlardagi kabi, itlarda ham eng ahamiyatli toksik ta'sirining nishoni buyrak naychalarining epiteliysi bo‘lgan. Davolashsiz davrini o‘z ichiga olgan ayrim tadqiqotlarda morfologik va funktsional o‘zgarishlar qaytuvchi xarakterga ega ekanligi ko‘rsatilgan.
Reproduktiv tizimiga nisbatan toksikligi
Kalamushlarda tana vazning 1 kg ga 80000 KIB sutkalik dozada aprotininni vena ichiga yuborish, onaga toksik ta'sir ko‘rsatmagan va embriotoksiklik yoki fetotoksiklik bilan kechmagan. Preparatni tana vaznining 1 kg ga 100000 KIB dozada har kuni yuborish, avlodlarni o‘sishi va rivojlanishiga ta'siri bilan kechmagan; tana vaznining 1 kg ga 200000 KIB dozada vena ichiga yuborish teratogen ta'sir ko‘rsatmagan. Quyonlarda tana vaznining 1 kg ga 100000 KIB sutkalik dozada aprotininni vena ichiga yuborish, onaga toksik ta'sir ko‘rsatmagan va embriotoksiklik, fetotoksiklik va teratogen samaralar bilan kechmagan.
Mutagenlik
Aprotinin Salmonella/ mikrosom testida (Eyms) va B.subtilis DNK ni shikastlash testida mutagen xususiyatlarni namoyon qilmagan.
6.FARMATSEVTIK MA'LUMOTLAR
6.1 Yordamchi moddalar
Natriy xloridi, benzil spirti, in'ektsiya uchun suv.
6.2 Nomutanosiblik
Aprotininni boshqa dorilar bilan deyarli nomutanosib deb hisoblash kerak. Aralash infuziyalarda yuborish mumkin emas. Zarurati bo‘lganida natriy xloridining 0,9% eritmasida yoki kamida 500 ml glyukozaning 5% eritmasida suyultirish mumkin. Glyukozada eritilgan preparatni 4 soat davomida qo‘llash mumkin.
Kimyoviy nomutanosibligi sababli kortikosteroidlar, aminokislotalar va yog‘larni saqlovchi oziqlantiruvchi eritmalar bilan bir vaqtda qo‘llash mumkin emas.
6.3

Yaroqlilik muddati

5 yil.
6.4

Saqlash sharoiti

Yorug‘lik ta'siridan himoyalash uchun original o‘ramida, +30oS dan yuqori bo‘lmagan haroratda saqlansin.
Agar ampulaning ichidagisi xiralashgani aniqlansa qo‘llash mumkin emas. Ampula ochilganidan keyin eritma darhol ishlatilsin.
6.5 O‘rami
Birlamchi o‘ram 10 ml eritma sindirish uchun nuqtasi bo‘lgan rangsiz shisha ampulada.
Ikkilamchi o‘rami 25 ampula qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomasi bilan karton qutida.
6.6 Berish tartibi
Faqat statsionar sharoitida qo‘llash uchun beriladi. Istisno sifatida, maxsus ko‘rsatma bo‘yicha dispanserlarda yoki statsinardan tashqarida qo‘llash mumkin.
7.ISHLAB CHIQARUVCHI VA MUOMALAGA CHIQARISH UCHUN MAS'UL
“Gedeon Rixter” OAJ
1103 Budapesht, Demrei ko‘ch., 19-21, Vengriya