Preparatning savdo nomi
Diflyuzol.
Ta'sir etuvchi modda (XPN) flukonazol

Dori shakli
kapsulalar.

Tarkibi

1 kapsula quyidagilarni saqlaydi
faol modda 100% moddaga qayta hisoblaganda 100 mg flukonazol;
yordamchi moddalar kaltsiy stearati, natriy kraxmalglikolyat (A tipi);
kapsula qobig‘ining tarkibi jelatin, patentlangan havorang V (E 131), xinolin sarig‘i (E 104), titan dioksida (E 171), azorubin (E122), indigokarmin (E 132).
Ta'rifi qattiq jelatin kapsulalar № 1, korpusi feruza rangli, qopqog‘i havorang rangli. Kapsula ichidagisi - oq yoki deyarli oq rangli, xidsiz kukun.

Farmakoterapevtik guruhi
Tizimli qo‘llash uchun zamburug‘larga qarshi vositalar. Triazol hosilalari.
ATX kodi J02AC01.


Farmakologik xususiyatlari


Farmakodinamika
si
Ta'sir mexanizmi
Flukonazol triazollar sinfiga mansub zamburug‘larga qarshi preparat bo‘lib, ergosterolning sintezi uchun zarur bo‘lgan zamburug‘ fermentlarining kuchli va selektiv ingibitori hisoblanadi. Uning birlamchi ta'sir mexanizmi sitoxrom R450 orqali zamburug‘larni 14 alfa-lanosterol metilsizlantirishni susaytirishi hisoblanadi, bu zamburug‘ning ergosterolini biosintezini ajralmas bosqichi hisoblanadi. 14 alfa-metil-sterollarning akkumulyatsiyasi zamburug‘ xujayrasi membranasi tomonidan ergosterolni keyingi yo‘qotilishi bilan mos keladi va flukonazolning zamburug‘larga qarshi faolligiga asos bo‘lishi mumkin. Flukonazol sitoxrom R450 fermentlariga, sut emizuvchilarning sitoxrom R450 fermentlarining turli tizimlariga qaraganda ko‘proq selektivlikka ega hisoblanadi.
Flukonazolni sutkada 50 mg dozada 28 kun davomida qo‘llash, erkaklarda qon plazmasidagi testosteronning darajasiga yoki reproduktiv yoshdagi ayollarda endogen steroidlar darajasiga ta'sir qilmaydi. Flukonazol sutkada 200-400 mg dozada erkak jinsiga mansub sog‘lom ko‘ngillilarda endogen steroidlarning darajasiga yoki AKTG ning rag‘batlantirilishiga javoban klinik ahamiyatli ta'sir ko‘rsatmaydi.
Antipirin bilan o‘zaro ta'sirini o‘rganish yuzasidan tadqiqotlar, 50 mg flukonazolni bir marta yoki ko‘p marta qo‘llash, antipirinning metabolizmiga ta'sir qilmasligini namoyish qilgan.
In vitro sezuvchanlik.
Flukonazol in vitro sharoitda eng ko‘p uchraydigan Candida turlariga (shu jumladan C.albicans, C.parapsilosis, C.tropicalis) nisbatan zamburug‘larga qarshi faollik namoyish qiladi.C.glabrata flukonazolga nisbatan keng doirali sezuvchanlik namoyish qiladi, C.krusei esa unga rezistent.
Flukonazol shuningdek in vitro sharoitda Cryptococcus neoformans va Cryptococcu gattii ga xam qarshi, endemik mog‘or zamburug‘lari Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum va Paracoccidiodes brasiliensis larga xam qarshi faollik namoyish qiladi.
Farmakokinetik va farmakodinamik xususiyatlarining o‘zaro bog‘liqligi.
Hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlarning natijalariga muvofiq, minimal ingibitsiya qiluvchi kontsentratsiyasi va Candida turlari tomonidan chaqirilgan mikozlarning eksperimental modellariga qarshi samaradorligi orasida korrelyatsiya mavjud. Klinik tadqiqotlarningg natijalariga muvofiq, flukonazolning AUC va doza orasida to‘g‘ri proportsional bog‘liqlik mavjud (taxminin 11). Shuningdek AUC yoki doza va oral kandidozni va kamroq darajada - kandidemiyani davolashga ijobiy klinik javob orasida to‘g‘ri, lekin yetarli bo‘lmagan aloqa mavjud. Flukonazol yuqori minimal ingibirlovchi kontsentratsiya (MIK) namoyish qiladigan shtammlar tomonidan chaqirilgan infektsiyalarni davolashga nisbatan esa, analogik kamroq qoniqarlidir.
Rezistentlik mexanizmi.
Candida turi mikroorganizmlari azolli zamburug‘larga qarshi vositalarga rezistentlikning juda ko‘p mexanizmlarini namoyish qiladi. Flukonazol rezistentlikning bir yoki undan ko‘proq mexanizmlariga ega bo‘lgan zamburug‘larning klinika amaliyotidagi shtammlariga qarshi yuqori minimal ingibitsiya qiluvchi kontsentratsiya (MIK) ni namoyish qiladi, bu in vitro sharoitidagi va samaradorlikkasalbiy ta'sir qiladi. Flukonazolga ko‘pincha sezuvchan bo‘lmagan (masalan, Candida krusei) Candida spp., C.albicans dan boshqa turlari superinfektsiya rivojlanishi hollari haqida xabar berilgan. Bunday hollarni davolash uchun muqobil zamburug‘larga qarshi vositalarni qo‘llash kerak.

Farmakokinetikasi

Flukonazolning farmakokinetikasi vena ichiga va peroral qo‘llanganida o‘xshashdir.
So‘rilishi
Peroral qo‘llanganida flukonazol yaxshi so‘riladi, preparatning qon plazmasidagi darajasi va tizimli biokiraolishligi esa, preparat vena ichiga yuborilganida erishiladigan qon plazmasidagi flukonazolning darajasini 90% dan oshadi. Bir vaqtda ovqat qabul qilish preparatni peroral qo‘llanganidan keyingi so‘rilishiga ta'sir qilmaydi. Qon plazmasidagi cho‘qqi kontsentratsiyaga preparat qabul qilinganidan keyin 0,5-1,5 soat o‘tgach erishiladi. Preparatning qon plazmasidagi kontsentratsiyasi dozaga praportsionaldir. 90% darajadagi muvozanat kontsentratsiyasiga, birinchi kuni odatdagi sutkalik dozadan ikki marta yuqori bo‘lgan yuklama doza qo‘llanganida, davolashning ikkinchi kuni erishiladi.
Taqsimlanishi
Taqsimlanish hajmi organizmdagi suyuqlikning umumiy miqdoriga taxminan teng. Qon plazmasi oqsillari bilan bog‘lanishi past (11-12%).
Flukonazol organizmning barcha tekshiriladigan suyuqliklariga yaxshi o‘tadi. Flukonazolning so‘lak va balg‘amdagi darajasi preparatning qon plazmasidagi kontsentratsiyasiga o‘xshash. Zamburug‘li meningit bilan kasallangan patsiyentlarda, flukonazolning orqa miya suyuqligidagi darajasi, qon plazmasidagi kontsentratsiyasining 80% ga yetadi.
Flukonazolning zardobdagi kontsentratsiyasidan yuqori bo‘lgan teridagi yuqori kontsentratsiyalariga, shox qavatda, epidermisda, derma va terda erishiladi. Flukonazol shox qavatda to‘planadi. 50 mg dozada sutkada 1 marta qo‘llanganida, 12 kun davolashdan keyin flukonazolning kontsentratsiyasi 73 mkg/g ni tashkil qilgan, davolash yakunlanganidan keyin 7 kundan keyin esa, 5,8 mkg/g ni tashkil qilgan. 150 mg doza haftada 1 marta qo‘llanganida davolashning 7-nchi kuni flukonazolning kontsentratsiyasi 23,4 mkg/g ni tashkil qilgan; navbatdagi doza qo‘llanganidan keyin 7 kun o‘tgach kontsentratsiyasi 7,1 mkg/g ni tashkil qilgan.
150 mg doza haftada 1 marta 4 oy qo‘llanganidan keyin flukonazolningg tirnoqlardagi kontsentratsiyasi sog‘lom ko‘ngillilarda 4,05 mkg/g ni va tirnoq kasalliklarida 1,8 mkg/g ni tashkil qilgan; davolash yakunlanganidan keyin 6 oydan so‘ng tirnoqlarning namunalarida flukonazol aniqlangan.
Biotransformatsiyasi
Flukonazol juda oz metabolizmga uchraydi. Radiofaol izotoplar bilan nishonlangan doza yuborilganida, flukonazolning faqat 11% o‘zgarmagan xolda siydik bilan chiqariladi. Flukonazol CYP2C9 va CYP3A4 izofermentlarning selektiv ingibitori, shuningdek CYP2C19 fermentining ingibitori hisoblanadi.
Chiqarilishi
Flukonazolning qon plazmasidan yarim chiqarilish davri taxminan 30 soatni tashkil qiladi. Preparatning katta qismi buyrak orqali chiqariladi, bunda yuborilgan dozaning 80% siydikda o‘zgarmagan holda aniqlanadi. Flukonazolning klirensi kreatinin klirensiga proportsionaldir. Aylanib yuruvchi metabolitlari aniqlanmagan.
Qon plazmasidan davomli yarim chiqarilish davri qin kandidozida preparatni bir marta, shuningdek boshqa ko‘rsatmalarda preparatni haftada 1 marta qo‘llash imkoniyatini beradi.
Buyrak yetishmoqchiligi.
Og‘ir darajali buyrak yetishmovchiligi (kalava filtratsiyasining tezligi <20 ml/min) bo‘lgan patsiyentlarda yarim chiqarilish davri 30 soatdan 98 soatgacha oshadi. Shuning uchun bu guruh patsiyentlarda flukonazolning dozasini kamaytirish kerak. Flukonazol gemodializ yo‘li bilan, kam darajada - intraperitoneal dializ yo‘li bilan yo‘qotiladi. 3 soat davomidagi gemodializ seansi qon plazmasidagi flukonazolning darajasini 50% ga pasaytiradi.
Keksa patsiyentlarda qo‘llanishi
Keksa yoshli patsiyentlarda farmakokinetikani o‘zgarishi buyrak faoliyatining parametrlariga bog‘liq.


Qo‘llanilishi

Kattalarda quyidagi kasalliklarni davolash
-kriptokokkli meningit;
-koktsidioidoz;
-invaziv kandidozlar;
-shilliq qavatlarning kandidozi, shu jumladan og‘iz-tomoq kandidozi va qizilo‘ngach kandidozi, kandiduriya, teri va shilliq qavatlarning surunkali kandidozi;
-surunkali atrofik kandidoz (tish protezlarini ishlatilishi oqibatidagi kandidoz) mahalliy stomatologik gigiyenik vositalarning samarasizligida;
-mahalliy davolash noo‘rin bo‘lgan o‘tkir yoki qaytalanuvchi qin kandidozi;
-mahalliy davolash noo‘rin bo‘lgan kandidozli balanit;
-dermatomikozlar, oyoq panjalari mikozi, silliq teri mikozi, chov dermatomikozi, tizimli davolash noo‘rin bo‘lgan rang-barang temiratki va terining kandidozli infektsiyalari;
Kattalarda quyidagi kasalliklarni oldini olish
-patsiyentlarda rivojlanish xavfi yuqori bo‘lgan kriptokokkli meningitni qaytalanishi;
-OITV bo‘lgan patsiyentlarda rivojlanish xavfi yuqori bo‘lgan og‘iz-tomoq va qizilo‘ngach kandidozini qaytalanishi;
-qin kandidozini qaytalanishlari tez-tezligini kamaytirish (yiliga 4 yoki undan ko‘proq hollar);
-davomli neytropeniyasi bo‘lgan patsiyentlarda kandidoz infektsiyalarni oldini olish (masalan, ximioterapiya qabul qilayotgan qonning xavfli kasalliklari bo‘lgan patsiyentlarda yoki gemopoetik o‘zak xujayralar transplantatsiyasini o‘tkazgan patsiyentlarda).

Bolalar.
Kapsulalar shaklidagi preparatni bu guruh patsiyentlarda qo‘llash, bolalarda kapsulani xavfsiz yutishlari mumkin bo‘lganda, odatda 5 yoshdan boshlab mumkin.
Diflyuzol bolalarda shilliq qavatlarning kandidozi (og‘iz-tomoq kandidozi, qizilo‘ngach kandidozi), invaziv kandidozlar, kriptokokkli meningit va immuniteti pasaygan patsiyentlarda kandidoz infektsiyalarni oldini olish uchun qo‘llanadi. Preparatni samarani bir maromda saqlab turuvchi davolash sifatida, rivojlanish xavfi yuqori bo‘lgan bolalardagi kriptokokkli meningitni qaytalanishini oldini olish uchun qo‘llash mumkin.
Diflyuzol® preparati bilan davolashni kultural va boshqa laboratoriya tekshirishlarining natijalarini olguncha boshlash mumkin; natijalar olinganidan keyin antibakterial davolashni tegishli tarzda muvofiqlashtirish kerak.


Qo‘llash usuli va dozalari

Flukonazolning sutkalik dozasi zamburug‘li infektsiyaning turi va og‘irligiga bog‘liq. Qin kandidozining ko‘pchilik hollari uchun preparatnin bir marta qo‘llash yetarli bo‘ladi. Preparatni ko‘p marta qo‘llashning zarurati bo‘lganida infektsiyalarni davolashni zamburug‘li infektsiya faolligini klinik va laboratoriya ko‘rinishlari yo‘qolgunicha davom ettirish kerak. Davolashni yetarli bo‘lmagan davomiyligi faol infektsion jarayonni qayta boshlanishiga olib kelishi mumkin.
Preparat dori shakliga qarab peroral yoki vena ichiga infuziya yo‘li bilan qo‘llanadi. Preparatni qo‘llash usuli patsiyentning klinik holatiga bog‘liq. Preparatni qo‘llash usuli peroraldan vena ichiga yoki aksincha o‘zgartirilganida, uning sutkalik dozasini o‘zgartirishga zarurat yo‘q.
Kapsulalarni butunligicha yutish kerak. Preparatni qabul qilish ovqat qabul qilishga bog‘liq emas.
Kattalar.
Kriptokokkoz.
-Kriptokokkli meningitni davolash yuklama doza birinchi kuni 400 mg ni tashkil qiladi. Samarani bir maromda saqlab turuvchi doza - sutkada 200-400 mg. Davolash davomiyligi odatda kamida 6-8 haftani tashkil qiladi. Hayotga xafv tug‘diruvchi infektsiyalarda, sutkalik dozani 800 mg gacha oshirish mumkin.
-Patsiyentlarda rivojlanish xavfi yuqori bo‘lgan kriptokokkli meningitni qaytalanishini oldini olish uchun tutib turuvchi doza tavsiya etiladigan doza cheklanmagan vaqt davomida sutkada 200 mg ni tashkil qiladi.
Koktsidioidoz. Tavsiya etiladigan doza sutkada 200-400 mg ni tashkil qiladi. Davolash davomiyligi patsiyentning holatiga qarab, 11-24 oy va undan ko‘proqni tashkil qiladi. Infektsiyaning ayrim shakllarini davolash uchun, ayniqsa meningitni davolash uchun, sutkada 800 mg dozani qo‘llash maqsadga muvofiq bo‘lishi mumkin.
Invaziv kandidozlar. Yuklama doza birinchi kuni 800 mg ni tashkil qiladi. Samarani bir maromda saqlab turuvchi doza - sutkada 400 mg. Kandidemiyani davolashni tavsiya etiladigan davomiyligi odatda qon kulturasini birinchi salbiy natijalari va kandidemiya belgilari va simptomlari yo‘qolganidan keyin 2 haftani tashkil qiladi.
Shilliq qavatlarning kandidozi.
-Og‘iz-tomoq kandidozi yuklama doza birinchi kuni 200-400 mg ni tashkil qiladi, samarani bir maromda saqlab turuvchi doza - sutkada 100-200 mg. Davolash davomiyligi 7-21 kunni tashkil qiladi (remissiyaga erishilguncha), lekin og‘ir immuntanqisligi bo‘lgan patsiyentlar uchun oshirilishi mumkin.
-Qizilo‘ngach kandidozi yuklama doza birinchi kuni 200-400 mg ni tashkil qiladi, samarani bir maromda saqlab turuvchi doza - sutkada 100-200 mg. Davolash davomiyligi 14-30 kunni tashkil qiladi (remissiyaga erishilguncha), lekin og‘ir immuntanqisligi bo‘lgan patsiyentlar uchun oshirilishi mumkin.
-Kandiduriya tavsiya etiladigan doza 7-21 kun davomida sutkada 200-400 mg ni tashkil qiladi. Og‘ir immun tanqisligi bo‘lgan patsiyentlar uchun davolash davomiyligini oshirish mumkin.
-Surunkali atrofik kandidoz tavsiya etiladigan doza 14 kun davomida sutkada 50 mg ni tashkil qiladi.
-Teri va shilliq qavatlarning surunkali kandidozi tavsiya etiladigan doza sutkada 50-100 mg ni tashkil qiladi. Davolash davomiyligi 28 kungachani tashkil qiladi, lekin infektsiyaning og‘irligi va turi yoki immunitetni pasayishiga qarab, oshirilishi mumkin.
OITV li patsiyentlarda rivojlanish xavfi yuqori bo‘lgan shilliq qavatldarning kandidozini qaytalanishini oldini olish.
-Og‘iz-tomoq kandidozi, qizilo‘ngach kandidozi tavsiya etiladigan doza sutkada
100-200 mg yoki 200 mg haftada 3 martani tashkil qiladi. Davolash davomiyligi immuniteti susaygan patsiyentlar uchun cheklanmagan bo‘ladi.
Davomli neytropeniyasi bo‘lgan patsiyentlarda kandidoz infektsiyalarni oldini olish.
Tavsiya etiladigan doza 200-400 mg ni tashkil qiladi. Davolashni kutilayotgan neytropeniya rivojlanishidan bir necha kun oldin boshlash va neytrofillarning soni 1000/mm3 dan oshganidan keyin 7 kun davomida davom ettirish kerak.
Genital kondidoz.
-O‘tkir qin kandidozi, kandidozli balanit tavsiya etiladigan doza bir marta 150 mg ni tashkil qiladi.
-Qaytalanuvchi qin kandidozlarni davolash va oldini olish (yiligi 4 va undan ko‘proq holat) tavsiya etiladigan doza 3 kunda 1 marta 150 mg ni tashkil qiladi. Xammasi bo‘lib 3 dozani qo‘llash kerak (1-nchi kuni, 4-nchi kuni va 7-nchi kuni). Shundan keyin 6 oy davomida haftada 1 marta 150 mg li tutib turuvchi dozani qo‘llash kerak.
Dermatomikozlar.
-Oyoq panjalari mikozi, silliq teri mikozi, chov dermatomikozi, terining kandidozli infektsiyasi tavsiya etiladigan doza haftada 1 marta 150 mg ni yoki sutkada 1 marta
50 mg ni tashkil qiladi. Davolash davomiyligi 2-4 haftani tashkil qiladi. Oyoq panjalari mikozini davolash 6 haftagacha cho‘zilishi mumkin.
-Rang-barang temiratki tavsiya etiladigan doza 1-3 hafta davomida haftada 1 marta 300-400 mg ni tashkil qiladi.
-Dermatofitli onixomikoz tavsiya etiladigan doza haftada 1 marta 150 mg ni tashkil qiladi. Davolashni infektsiyalangan tirnoq o‘rnida sog‘lom tirnoq o‘sib chiqkunicha davom ettirish kerak. Qo‘llarda va oyoqlarning katta barmog‘ida sog‘lom tirnoq o‘sib chiqishi uchun odatda muvofiq 3-6 oylar va 6-12 oylar kerak bo‘ladi. Lekin tirnoqlarni o‘sish tezligi patsiyentlarda turlicha bo‘lishi va patsiyentning yoshiga bog‘liq bo‘lishi mumkin. Davomli surunkali infektsiyalarni muvafaqiyatli davolashdan keyin ba'zida tirnoqlarning shakli o‘zgargan xolda qoladi.
Bolalar
Kapsulalar shaklidagi preparatni bu guruh patsiyentlarda, bolalar kapsulani xavfsiz yutishga qodir bo‘lganlarida qo‘llash mumkin, odatda bu 5 yoshdan boshlab qo‘llash mumkin bo‘ladi.
400 mg maksimal sutkalik dozani oshirish mumkin emas.
Kattalardagi xuddi shunday infektsiyalarda bo‘lgani kabi, davolash davomiyligi klinik va mikologik javobga bog‘liq. Diflyuzol sutkada 1 marta qo‘llanadi.
Buyrak faoliyatini buzilishi bo‘lgan bolalarda preparatni dozalash quyida keltirilgan.
Flukonazolning farmakokinetikasi buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bolalarda tekshirilmagan.
Bolalar 12 yoshdan boshlab.
Vazni va pubertat rivojlanishiga qarab, shifokor dozani baxolashi kerak, preparatning qanday dozasi (kattalar uchun yoki bolalar uchun) patsiyent uchun optimal hisoblanadi. Klinik ma'lumotlar, flukonazolning klirensi kattalarga qaraganda bolalarda yuqori ekanligidan dalolat beradi.
Kattalarda 100, 200 va 400 mg dozalarni, bolalarda 3, 6 va 12 mg/kg dozalarni qo‘llash bir xil tizimli ekspozitsiyaga erishishga olib keladi.
Genital kandidozlarni davolash uchun preparatni qo‘llash samaradorligi va xavfsizligi, bolalarda preparatni qo‘llash bo‘yicha ma'lumotlar yetarliligiga qaramay, bolalarda aniqlanmagan. Agar bolalarda (12 yoshdan 17 yoshgacha) preparatni qo‘llash zarurati bo‘lsa, kattalar uchun odatdagi dozalarni qo‘llash kerak.
5 yoshdan 11 yoshgacha bo‘lgan bolalar.
Shilliq qavatlar kandidozi boshlang‘ich doza sutkada 6 mg/kg ni tashkil qiladi, samarani bir maromda saqlab turuvchi doza sutkada 3 mg/kg ni tashkil etadi. Muvozanat kontsentratsiyasiga tezroq erishish uchun birinchi kuni boshlang‘ich dozani qo‘llash mumkin.
Invaziv kandidozlar, kriptokokkli meningit kasallikning og‘irlik darajasiga qarab preparatning dozasi sutkada 6-12 mg/kg ni tashkil qiladi.
Rivojdanish xavfi yuqori bo‘lgan bolalarda kriptokokkli meningitni qaytalanishini oldini olish uchun tutib turuvchi davolash kasallikning og‘irlik darajasiga qarab, preparatning dozasi sutkada 6 mg/kg ni tashkil qiladi.
Immun tanqisligi bo‘lgan patsiyentlarda kandidozlarni oldini olish induktsiyalangan neytropeniyaning yaqqolligi va davomiyligiga qarab, doza sutkada 3-12 mg/kg ni tashkil qiladi (kattalar uchun dozalarga qarang).
Keksa yoshli patsiyentlar.
Dozani buyrak faoliyatining holatiga qarab, tanlash kerak (pastga qarang).
Buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan patsiyentlar.
Bir marta qo‘llanganida flukonazolning dozasiga tuzatish kerak emas. Buyrak faoliyatini buzilishi bo‘lgan patsiyentlarda (shu jumladan bolalarda) preparatni ko‘p marta qo‘llash zarurati bo‘lganida, ko‘rsatmalarga qarab, davolashning birinchi kuni 50-400 mg boshlang‘ich dozani qo‘llash kerak. Shundan keyin sutkalik dozani (ko‘rsatmalarga qarab) quyidagi jadvalga muvofiq hisoblash kerak
Kreatinin klirensi, ml/minTavsiya etiladigan dozaning foizi
> 50100%
≤ 50 (dializsiz)50%
Muntazam dializXar bir dializ seansidan keyin 100%
Muntazam dializda bo‘lgin patsiyentlar, xar bir dializ seansidan keyin tavsiya etilgan dozaning 100% ni olishlari kerak.
Dializ qilinmagan kuni, patsiyent kreatinin klirensiga qarab, tuzatish kiritilgan dozani olishi kerak.
Jigar faoliyatini buzilishi bo‘lgan patsiyentlar.
Jigar faoliyatini buzilishi bo‘lgan patsiyentlarda flukonazolni ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak, chunki bu guruh patsiyentlarda flukonazolni qo‘llash bo‘yicha ma'lumot yetarli emas.

Nojo‘ya ta'sirlari
Eng ko‘p (>1/10) quyidagi nojo‘ya reaktsiyalar xaqida xabar berilgan bosh og‘rig‘i, qorin bo‘shlig‘ida og‘riq, diareya, ko‘ngil aynishi, qusish, toshma, alaninaminotransferaza (ALT), aspartataminotransferaza (AST) va ishqoriy fosfataza faolligini oshishi.
Nojo‘ya reaktsiyalar yuz berishi tez-tezligini baxolash uchun quyidagi tasnif ishlatiladi juda tez-tez (≥1/10), tez-tez (≥1/100 dan <1/10 gacha), tez-tez emas (≥1/1000 dan <1/100 gacha), kam hollarda (≥1/10000 dan <1/1000 gacha), juda kam hollarda (<1/10000) va tez-tezligi noma'lum (mavjudma'lumotlar asosida baxolash mumkin emas).
Qon va limfatik tizimi tomonidan.
Tez-tez emas anemiya.
Kam hollarda agranulotsitoz, leykopeniya, neytropeniya, trombotsitopeniya.
Immun tizimi tomonidan.
Kam hollarda anafilaksiya.
Metabolik va alimentar buzilishlar.
Tez-tez emas ishtahani pasayishi.
Kam hollarda gipertriglitseridemiya, giperzolesterinemiya, gipokaliyemiya.
Ruxiy buzilishlar.
Tez-tez emas uyqusizlik, uyquchanlik.
Nerv tizimi tomonidan.
Tez-tez bosh og‘rig‘i.
Tez-tez emas tirishishlar, bosh aylanishi, parasteziya, ta'mni buzilishi.
Kam hollarda tremor.
Eshitish a'zosi va vestibulyar apparati tomonidan.
Tez-tez emas vertigo.
Yurak tomonidan.
Kam “piruet” turidagi paroksizmal yurak qorinchalari taxikardiyasi, QT intervalini uzayishi.
Meda-ichak yo‘llari tomonidan.
Tez-tez qorin bo‘shlig‘ida og‘riq, diareya, ko‘ngil aynishi, qusish.
Tez-tez emas qabziyat, dispepsiya, meteorizm, og‘izni qurishi.
Gepatobiliar buzilishlar.
Tez-tez alaninaminotransferaza (ALT), aspartataminotransferaza (AST), ishqoriy fosfataza daradasini oshishi.
Tez-tez emas xolestaz, sariqlik, bilirubinning darajasini oshishi.
Kam hollarda jigar yetishmovchiligi, gepatotsellyulyar nekroz, gepatitlar, gepatotsellyulyar shikastlanish.
Teri va teri osti to‘qimalari tomonidan.
Tez-tez toshma.
Tez-tez emas qichishish, medikamentoz dermatit, eshakemi, kuchli terlash.
Kam hollarda toksik epidermal nekroliz, Stivens-Djonson sindromi, o‘tkir yoyilgan ekzantematoz pustulez, eksfoleativ dermatit, angionevrotik shishi, yuzni shishi, alopetsiya.
Tayanch-harakat apparati va biriktiruvchi to‘qima tomonidan.
Tez-tez emas mialgiya.
Umumiy buzilishlar va yuborish joyidagi reaktsiya.
Tez-tez emas kuchli toliqish, lohaslik, asteniya, isitma.
Bolalar
Bolalar ishtirokidagi klinik tadqiqotlar davomidagi nojo‘ya reaktsiyalar va laboratoriya taxlillarining natijalarini normadan siljishi tez-tezligi va xarakteri, kattalardagi shunday ko‘rsatkichlar bilan bir xil bo‘lgan.


Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar

-Flukonazolga, boshqa azol birikmalarga yoki preparatning yordamchi moddalaridan biriga o‘ta yuqori sezuvchanlik.
-Flukonazolni sutkada 400 mg va undan yuqori dozada ko‘p marta qo‘llayotgan patsiyentlarda flukonazol va terfenadinni bir vaqtda qo‘llash (ko‘p marta qo‘llaganda o‘zaro ta'sirini o‘rganish yuzasidantadqiqotlarini natijalariga muvofiq) qo‘llash mumkin emas.
-Flukonazol va QT intervalini uzaytiruvchi va CYP3A4 fermenti yordamida metabollanuvchi (masalan, sizaprid, astemizol, pimozid, xinidin va eritromitsin) boshqa dori vositalari bilan bir vaqtda qo‘llash.


Dorilarning o‘zaro ta'siri
Flukonazol va quyida ko‘rsatilgan dori vositalarini birga qo‘llash mumkin emas.
Sizaprid flukonazol va sizapridni bir vaqtda qo‘llagan patsiyentlarda yurak tomonidan nojo‘ya reaktsiyalar, shu jumladan “piruet” turidagi paroksizmal yurak qorinchalari taxikardiyasi rivojlanishishi xaqida xabar berilgan. Tadqiqotlar 200 mg flukonazolni sutkada 1 marta va 20 mg sizapridni sutkada 4 marta bir vaqtda qo‘llash, qon plazmasimda sizapridning darajasini sezilarli oshishiga va QT intervalini uzayishiga olib kelganini namoyish etgan. Flukonazol va sizapridni bir vaqtda qo‘llash mumkin emas (“Qo‘llash mumkin bo‘shlmagan holatlar” bo‘limiga qarang).
Terfenadin azolli zamburug‘larga qarshi dori vositalarini terfenadin bilan bir vaqtda qabul qilgan patsiyentlarda QT intervalini uzayishi oqibatida og‘ir yurak aritmiyalarini rivajlanish hollari kuzatilgani tufayli, bu preparatlarning o‘zaro ta'sirini o‘rganish yuzasidan tadqiqotlar o‘tkazilgan. Bir tadqiqot davomida flukonazol sutkada 200 mg dozalarda qo‘llanganida QT intervalini uzayishi aniqlanmagan. Flukonazol sutkada 400 mg va 800 mg dozalarda qo‘llangan boshqa tadqiqotda, flukonazolni sutkada 400 mg yoki undan yuqori dozalarda qo‘llash, bu preparatlar bir vaqtda qo‘llanganida, qon plazmasida terfenadinning darajasini sezilarli oshishini namoyish qilgan. Flukonazolni 400 mg va undan yuqori dozadarda terfenadin bilan birga qo‘llash mumkin emas (“Qo‘llash mumkin bo‘shlmagan holatlar” bo‘limiga qarang). Flukonazol sutkada 400 mg dan past dozalarda terfenadin bilan bir vaqtda qo‘llanganida, patsiyentning holatini sinchkov monitoringinio‘tkazish kerak.
Astemizol flukonazol va astemizolni birga qo‘llash astemizolning klirensini pasaytirishi mumkin. Buning oqibatida yuz bergan astemizolning qon plazmasidagi kontsentratsiyasini oshishi QT intervalini uzayishiga va kam hollarda- “piruet” turidagi paroksizmal yurak qorinchalar taxikardiyasiga olib kelishi mumkin. Flukonazol va astemizolni bir vaqtda qo‘llash mumkin emas.
Pimozid va xinidin flukonazol va pmozidni yoki xinidinni birga qo‘llash, garchi in vitro va in vivo sharoitlarda muvofiq tadqiqotlar o‘tkazilmagan bo‘lsada, pimozid yoki xinidinning metabolizmini susayishigaolib kelishi mumkin. Qon plazmasida pimozid yoki xinidinning kontsentratsiyasini oshishi QT intervalini uzayishini chaqirishi mumkin va kam hollarda “piruet” turidagi paroksizmal yurak qorinchalari taxikardiyasi rivojlanishiga olib keladi. Flukonazol va pimozid yoki xinidinni qo‘llash mumkin emas.
Eritromitsin eritromitsin va flukonazolni bir vaqtda qo‘llash potentsial kardiotoksiklikni rivojlanish xavfini oshishiga (QT intervalini uzayishi, “piruet” turi paroksizmal qorincha taxikardiyasiga) va, uning oqibati sifatida, to‘satdan yurak to‘xtashi oqibatidagi o‘limga olib kelishi mumkin. Bu dori vositalarining majmuasini qo‘llash mumkin emas.
Flukonazol va quyida ko‘rsatilgan dori vositalarini bir vaqtda qo‘llash tavsiya etilmaydi.
Galofantrin flukonazol CYP3A4 ni susaytirishi hisobiga galofantrinning qon plazmasidagi kontsentratsiyasini oshishini chaqirishi mumkin. Bu dori vositalarini bir vaqtda qo‘llash potentsial kardiotoksiklikni rivojlanish xavfini oshishiga (QT intervalini uzayishi, “piruet” turi paroksizmal qorincha taxikardiyasiga) va, buning oqibati sifatida, to‘satdan yurakni to‘xtashi oqibatida o‘limga olib kelishi mumkin. Bu dori vositalarining majmuasini qo‘llashdan saqlanish kerak.
Flukonazol va quydagi dori vositalarini birga qo‘llash ehtiyotkorlik va dozaga tuzatish kiritishni talab etadi.
Boshqa dori vositalarini flukonazolga ta'siri.
O‘zaro ta'sirni o‘rganish yuzasidan tadqiqotlari, ovqat, simetidin, antatsidlar yoki suyak ko‘migini ko‘chirib o‘tkazish uchun butun tanani nurlantirish, flukonazol peroral qo‘llanganida uni so‘rilishiga klinik ahamiyatli ta'sirga ko‘rsatmagan.
Rifampitsin flukonazol va firfampitsinni bir vaqtda qo‘llash flukonazolning AUC ko‘rsatkichni 25% ga pasayishiga va yarim chiqarilish davrini 20% qisqarishiga olib kelgan. Shuning uchun rifampitsin qo‘llayotgan patsiyentlar uchun, flukonazolning dozasini oshirishni maqsadga muvofiqligini ko‘rib chiqish kerak.
Flukonazolni boshqa dori vositalariga ta'siri.
Flukonazol sitoxrom R450 (CYP) 2S9 izofermentining kuchli ingibitori va CYP3A4 ning o‘rtacha ingibitori hisoblanadi. Flukonazol CYP2S19 izofermentining ingibitori hisoblanadi. Quyida ta'riflangan kuzatilgan/xujjatli tasdiqlangan o‘zaro ta'sirlarga qo‘shimcha, flukonazol bilan bir vaqtda qo‘llanganida CYP2S9, CYP2S19 va CYP3A4 lar tomonidan metabolizmga uchraydigan boshqa birikmalarning qon plazmasidagi kontsentratsiyasini oshish xavfi bor. Shuning uchun preparatlarning bunday majmuasini ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak; bunda patsiyentlarning holatini sinchiklab kuzatish lozim. Flukonazolning fermentlarga susaytiruvchi ta'siri, uning yarim chiqarilish davrini uzoqligi tufayli, u qo‘llanganidan keyin 4-5 sutka davomida saqlanadi.
Alfentanil alfentanil 20 mkg/kg dozada va flukonazol 400 mg dozada bir vaqtda qo‘llanganida sog‘lom ko‘ngillilarda, ehtimol, CYP3A4 ingibitsiya qilinishi tufayli, AUC10ikki marta oshishi mumkin.
Amitriptilin, nortriptilin flukonazol amitriptilin va nortriptilinning tap'sirini kuchaytiradi. Majmuaviy davolashni boshida va 1 haftadan keyin 5-nortriptilin yoki S-amitriptilinning kontsentratsiyasini o‘lchash tavsiya etiladi. Zarurati bo‘lganida amitriptilin/nortriptilinning dozasiga tuzatish kiritish kerak bo‘ladi.
Amfoteritsin V flukonazol va amfoteritsin V ni normal immunitetli infektsiyalangan sichqonlarda va immuniteti susaygan infektsiyalangan sichqonlarda bir vaqtda qo‘llash quyidagi natijalarga olimb kelgan C. albicans oqibatidagi tizimli infektsiyada katta bo‘lmagan additiv zamburug‘larga qarshi ta'sir, Cryptococcus neoformans bosh suyagi ichki infektsiyasida o‘zaro ta'sirning yo‘qligi va Aspergillus fumigatus tizimli infektsiyada ikki preparatning antagonizmi aniqlangan.
Bu tadqiqotlar davomida olingan natijalarning klinik ahamiyati noma'lum.
Antikoagulyantlar boshqa azolli zamburug‘larga qarshi vositalarni qo‘llaganda bo‘lgani kabi, flukonazol va varfarini bir vaqtda qo‘llanganida, protrombin vaqtini uzayishi bilan birga qon ketishlari (gematomalar, burundan qon ketishi, ma'da-ichakdan qon ketishlar, gematuriya va melena) hollari xavida xabar berilgan.
Flukonazol va varfarin bir vaqtda qo‘llanganida, ehtimol, CYP2S9 orqali varfarinning metabolizmini susayishi oqibatida, protrombin vaqtini ikki marta oshishi kuzatilgan. Bir vaqtda kumarin antikoagulyantlarini qo‘llayotgan patsiyentlarda protrombin vaqtini sinchiklab nazorat qilish kerak.
Qisqa ta'sirga ega benzodiazepinlar, masalan, midazolam, triazolam midazolam peroral qo‘llanganidan keyin flukonazolni buyurish, midazolamning kontsentratsiyasini ahamiyatli oshishiga va psixomotor samaralarini kuchayishiga olib kelgan. Flukonazolni 200 mg dozada va midazolamni 0,25 mg dozada peroral qo‘llash, AUC va yarim chiqarilish davrini muvofiq 3,7 va 2,2 marta oshishiga olib kelgan. Flukonazolni sutkada 200 mg dozada va triazolamni 7,5 mg dozada bir vaqtda qo‘llash, AUC va yarim chiqarilish davrini muvofiq 4,4 va 2,3 marta oshishiga olib kelgan. Flukonazol va triazolamni bir vaqtda qo‘llaganda triazolamning samaralarini potentsiyalanishi va prolongatsiyasi kuzatilgan.
Agar flukonazol bilan davolash kursini o‘tayotgan patsiyentga bir vaqtda benzodiazepinlar bilan davolashni buyurish zarurati tug‘ilsa, oxirgilarning dozasini pasaytirish va patsiyentning holatini sinchiklab kuzatish kerak.
Karbamazepin flukonazol karbamazepinning metabolizmini susaytiradi va qon zardobida uning darajasini 30% ga oshishini chaqiradi. Karbamazepin tomonidan toksiklik ko‘rinishlar rivojlanish xavfi bor. Karbamazepinning kontsentratsiyasini darajasi va prepartning ta'siriga qarab, uning dozasiga tuzatish kiritish kerak bo‘lishi mumkin.
Kaltsiy kanallarining blokatorlari kaltsiyning ayrim blokatorlari (nifedipin, asradipin, amlodipin va felodipin) CYP3A4 fermenti tomonidan metabolizmga uchraydi. Flukonazol potentsial kaltsiy kanallari blokatorlarining tizimli ekspozitsiyasini oshirishi mumkin. Nojo‘ya reaktsiyalar rivojlanishiga nisbatan sinchikov monitoring tavsiya etiladi.
Selekoksib flukonazol (sutkada 200 mg) va selekoksib (200 mg) bir vaqtda qo‘llanganida, selekoksibning Smax va AUC ko‘rsatkichlari muvofiq 68% va 134% ga oshgan. Selekoksib va flukonazol bir vaqtda qo‘llanganida selekoksibning dozasini ikki marta pasaytirish kerak bo‘lishi mumkin.
Siklofosfamid siklofosfamid va flukonazolni bir vaqtda qo‘llash qon zardobida bilirubin va kreatinin darajasini oshishiga olib keladi. Qon zardobida bilirubin va kreatinin darajasini oshish xavfini hisobga olib, bu preparatlarni bir vaqtda qo‘llash mumkin.
Fentanil fentanil va flukonazolning mumkin bo‘lgan o‘zaro ta'siri oqibatida, fentanil intoksikatsiyasi oqibatida bir letal holat haqida xabar berilgan. Tadqiqotlar flukonazol fentanilningg eliminatsiyasini ahamiyatli sekinlashtirishini namoyish qilgan. Fentanilning kontsentratsiyasini oshishi nafasni susayishiga olib kelishi mumkin, shuning uchun patsiyentning holatini sinchiklab nazorat qilish kerak. Fentanilning dozasiga tuzatish kiritish kerak bo‘lishi mumkin.
GMG-KoA-reduktaza ingibitorlari flukonazol va CYP3A4 tomonidan metabolizmga uchraydigan GMG-KoA-reduktaza ingibitorlarini (atorvastatin va simvastatin), yoki CYP2S9 tomonidan metabolizmga uchraydigan (fluvastatin) GMG-KoA-reduktaza ingibitorlarini birga qo‘llash, miopatiya va rabdomiolizni rivojlanish xavfini oshiradi. Bu preparatlarni bir vaqtda qo‘llash zarurati bo‘lgan hollarda, miopatiya va rabdomioliz simptomlarini paydo bo‘lishi yuzasidan patsiyentlarni sinchiklab kuzatish va kreatinkinaza darajasini monitoringini o‘tkazish kerak. Kreatinkinaza darajasi ahamiyatli oshgan hollarda, shuningdek miopatiya/rabdomioliz aniqlanganda yoki gumon qilinganida, GMG-KoA-reduktaza ingibitorlarini qo‘llashni to‘xtatish kerak.
Immunosupressorlar (masalan, siklosporin, everolimus, sirolimus va takrolimus).
Siklosporin flukonazol siklosporinning AUC ni ahamiyatli oshiradi. Flukonazol sutkada 200 mg va siklosporin sutkada 2,7 mg/kg bir vaqtda qo‘llanganida, siklosporinning AUC ni 1,8 marta oshishi kuzatilgan. Siklosporinning kontsentratsiyasiga qarab, uning dozasini kamaytirish sharti bilan bu preparatlarni bir vaqtda qo‘llash mumkin.
Everolimus garchi in vitro va in vivo sharoitlarda tadqiqotlar o‘tkazilmagan bo‘lsa ham, CYP3A4 ni susayishi tufayli, flukonazol qon zardobida everolimusning kontsentratsiyasini oshirishi mumkin.
Sirolimus flukonazol, ehtimol, CYP3A4 fermenti va R-glikoprotein tomonidan sirolimusning metabolizmini susaytirish yo‘li bilan, qon plazmasida sirolimusning kontsentratsiyasini oshirsa kerak.
Takrolimus flukonazol ichakda CYP3A4 fermenti tomonidan takrolimusning metabolizmini susaytirilishi tufayli, qon zardobida takrolimusning kontsentratsiyasini u peroral qo‘llanganida 5 marta oshirishi mumkin. Takrolimus vena ichiga yuborilganida farmakokinetikasini ahamiyatli o‘zgarishlari kuzatilmagan. Takrolimusning yuqori darajalari nefrotoksiklikka olib kelishi mumkin. Peroral qo‘llash uchun takrolimusningg dozasini, takrolimusning kontsentratsiyasiga qarab pasaytirish kerak.
Lozartan flukonazol lozartanning metabolizmini, uning faol metabolitigacha (E-31 74) metabolizmni susaytiradi, bu lozartanni qo‘llash vaqtida angiotenzin 11 retseptorlariga antagonizmining katta qismini belgilaydi. Patsiyentlarda arterial bosimni doimiy monitoringini amalga oshirish tavsiya etiladi.
Metadon flukonazol qon zardobida metadonning kontsentratsiyasini oshirishi mumkin. Metadon va flukonazol bir vaqtda qo‘llanganida, metadonning dozasiga tuzatish kiritish kerak bo‘lishi mumkin.
Nosteroid yallig‘lanishga qarshi preparatlar flukonazol bilan bir vaqtda qo‘llanganida flurbiprofenning Smax va AUC ko‘rsatkichlari flurbiprofenning faqat o‘zi qo‘llanganidagi muvofiq ko‘rsatgichlar bilan solishtirilganda muvofiq 23% va 81% ga oshgan. O‘xshash flukonazol ratsemik ibuprofen (400 mg) bilan bir vaqtda qo‘llanganida farmakologik faol izomer S-(+)-ibuarofenni Smax va AUC ko‘rsatkichlari ratsemik ibuprofenning fatsat o‘zi qo‘llanganidagi shunday ko‘rsatkichlar bilan solishtirganda muvofiq 15% va 82% gaoshgan.
Garchi maxsus tadqiqotlar o‘tkazilmagan bo‘lsada, flukonazol CYP2S9 tomonidan metabolizmga uchraydigan boshqa NYaQP (masalan, naproksen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak) ning tizimli ekspozitsiyasini oshirish qobilyatiga ega. NYaQP bog‘liq bo‘lgan nojo‘ya reaktsiyalar va toksik ko‘rinishlarni vaqti-vaqti bilan monitoringini amalga oshirish tavsiya etiladi. NYaQP dozasiga tuzatish kiritish kerak bo‘lishi mumkin.
Fenitoin flukonazol jigarda fenitoinning metabolizmini susaytiradi. 200 mg flukonazol va 250 mg fenitoinni vena ichiga bir vaqtda ko‘p marta qo‘llash, fenitoinning AUC24 ni 75% ga va Cmax ni 128% ga oshishiga olib kelgan. Bu dori vositalari bir vaqtda qo‘llanganida, fenitoinning toksik ta'siri rivojlanishida saqlanish uchun, qon zardobida fenitoinning kontsentratsiyasini monitoringini o‘tkazish kerak.
Prednizon jigar transplantatsiyasidan keyin prednizonni qo‘llash fonida patsiyentda buyrak usti bezlari po‘stlog‘ining o‘tkir yetishmovchiligi rivojlangani to‘g‘risida xabar berilgan, u flukonazol bilan uch oylik davolash kursi tugaganidan keyin paydo bo‘lgan. Flukonazolni qo‘llashni to‘xtatilishi, ehtimol, CYP3A4 faolligini kuchayishini chaqirgan, bu prednizonning metabolizmini tezlashishiga olib kelgan bo‘lsa kerak. Flukonazol va prednizonni uzoq vaqt davomida bir vaqtda qo‘llayotgan patsiyentlarni, flukonazolni qo‘llash to‘xtatilganidan keyin buyrak usti bezlari po‘stlog‘i yetishmovchiligini rivojlanishini oldini olish maqsadida sinchiklab kuzatish kerak.
Rifabutin flukonazol qon plazmasida rifabutinning kontsentratsiyasini oshiradi, bu rifabutinning AUC ko‘rsatkichini 80% ga oshishiga olib keladi. Flukonazol va rifabutin bir vaqtda qo‘llanganida uveit rivojlanishi hollari haqida xabar berilgan. Dori vositalarining bunday majmuasi qo‘llanganida, rifabutinning toksik ta'siri simptomlarini e'tiborga olish kerak.
Sakvinavir flukonazol sakvinavirning AUC va Cmax ko‘rsatkichlarini, jigarda CYP3A4 ferment tomonidan sakvinavirning metabolizmini susaytirilishi oqibatida va R-glikoproteinning ingibitsiya qilinishi tufayli, sakvinavirning AUC va Cmax ni muvofiq taxminan 50% va 55% ga oshiradi. Flukonazol va sakvinavir/ritonavir orasidagi o‘zaro ta'sir tekshirilmagan, shuning uchun ular yaqqolroq bo‘lishi mumkin. Sakvinavirning dozasiga tuzatish kiritish kerak bo‘lishi mumkin.
Sulfonilmochevina hosilalari bir vaqtda qo‘llanganida flukonazol, sog‘lom ko‘ngillilar tomonidan qo‘llanganida peroral sulfonilmochevina hosilalarining (xlorpiramid, glibenklamid, glipizid va tolbutamid) yarim chiqarilish davrini uzaytiradi. Flukonazol bilan bir vaqtda qo‘llanganda qonda qand darajasi nazoratini tez-tez o‘tkazish va muvofiq tarzda sulfonilmochevina hosilalarining dozasini pasaytirish tavsiya etiladi.
Teofillin preparatlarning o‘zaro ta'sirini tekshirishlarida flukonazolni 200 mg dan 14 kun davomida qo‘llash qon plazmasida teofillinning o‘rtacha klirensini 18% ga kamayishiga olib kelgan. Teofillinni yuqori dozalarda qo‘llayotgan yoki boshqa sabablarga ko‘ra teofillinning toksik ko‘rinishlarini rivojlanishini xavfi yuqori bo‘lgan patsiyentlarni, teofillinning toksik ta'siri rivojlanishini belgilarini aniqlash maqsadida kuzatish kerak. Toksiklik belgilari rivojlanganida davolashni o‘zgartirish kerak.
Bo‘rigul alkaloidlari garchi muvofiq tekshirishlar o‘tkazilmagan bo‘lsa-da, flukonazol, ehtimol, CYP3A4 ni ingibitsiya qilishi tufayli, qon plazmasida bo‘rigul alkaloidlarining (masalan, vinkristin va vinblastin) kontsentratsiyasini oshishini chaqirishi mumkin, bu neyrotoksik samaralar rivojlanishiga olib keladi.
A vitamini transretinoat kislotasi (A vitaminining kislotali shakli) va flukonazolni bir vaqtda qo‘llagan patsiyentlarda, bosh miyaning soxtatumori shaklida MNT tomonidan nojo‘ya reaktsiyalar kuzatilgan; bu samara flukonazol bekor qilinganidan keyin yo‘qolgan. Bu dori vositalarini bir vaqtda qo‘llash mumkin, lekin MNT tomonidan nojo‘ya reaktsiyalar paydo bo‘lishi xavfini yodda tutish kerak.
Vorikonazol (CYR2S9, CYP2S19 va CYP3A4 ingibitori) 8 nafar erkak sog‘lom ko‘ngillilarda vorikonazolni peroral (400 mg dan har 12 soatda 1 kun davomida, keyin 200 mg dan har 12 soatda 2,5 kun davomida) va flukonazolni peroral (birinchi kuni
400 mg, keyin 200 mg dan har 24 soatda 4 kun davomida) bir vaqtda qo‘llash, vorikonazolning Cmax va AUCt ko‘rsatkichini muvofiq o‘rtacha 57% gacha (90% DI 20%, 107%) va 79% gacha (90% DI 40%, 128%) oshishiga olib kelgan. Vorikonazol yoki flukonazolning dozasini va/yoki qo‘llash tez-tezligini pasaytirish bunday samarani bartaraf qilinishiga olib kelishi noma'lum. Flukonazoldan keyin vorikonazolni qo‘llashda, vorikonazol bilan assotsiatsiyalangan nojo‘ya ko‘rinishlar rivojlanishiga nisbatan kuzatish kerak.
Zidovudin flukonazol zidovudinning Cmax va AUC ni muvofiq 84% va 74% ga oshiradi., bu u peroral qo‘llanganida zidovudinning klirensini taxminan 45% ga pasayishi bilan bog‘liq. Flukonazol va zidovudin majmuasi qo‘llanganidan keyin, zidovudinning yarim chiqarilish davri ham taxminan 128% ga cho‘zilgan. Dori vositalarining bunday majmuasini qo‘llayotgan patsiyentlarni, zidovudinni qo‘llash bilan bog‘liq bo‘lgan nojo‘ya ko‘rinishlarni rivojlanishi yuzasidan kuzatish kerak. Zidovudinning dozasini pasaytirishni maqsadga muvofiqligini ko‘rish kerak.
Azitromitsin azitromitsin va flukonazolni, ular peroral muvofiq 1200 mg va 800 mg dozalarda bir vaqtda qo‘llanganida, bir-birining farmakokinetikasiga ta'sirini baholash yuzasidin tadqiqotlarda, hech qanday ahamiyatli farmakokinetik o‘zaro ta'sirlar aniqlanmagan.
Peroral kontratseptivlar flukonazol 50 mg dozada qo‘llanganida gormonlar darajasiga ta'siri bo‘lmagan, flukonazol sutkada 200 mg dozada qo‘llanganida esa, etinilestradiolning AUC ni 40% ga va levonorgestrelni - 24% ga oshishi kuzatilgan. Bu flukonazolni ko‘rsatilgan dozalarda ko‘p marta qo‘llash, majmuaviy peroral kontratseptivlarning samaradorligiga ta'sir qilish ehtimoli kamligidan dalolat beradi.
Ivakaftor o‘tkazuvchanlikning mukovistsidoz transmembran boshqaruvchisini (CFTR) kuchaytiruvchisi ivakaftor bilan birgaqo‘llash, ivakaftorning ekspozitsiyasini 3 marta, gidroksimetilivakaftorning (M1) esa - 1,9 marta oshiradi. Flukonazol va eritromitsin kabi, CYP3A ning o‘rtacha ingibitorlarini bir vaqtda qo‘llayotgan patsiyentlar uchun, ivakaftorning dozasini sutkada bir marta 150 mg gacha pasaytirish tavsiya etiladi.


Maxsus ko‘rsatmalar

Dermatofitiya. Bolalardagi dermatofitiyalarni davolash uchun flukonazolning tadqiqot natijalariga muvofiq, flukonazol samaradorligi bo‘yicha grizeofulvindan yuqori emas va samaradorligining umumiy ko‘rsatkichi 20% dan kamni tashkil qiladi. Shuning uchun flukonazolni dermatofitiyani davolash uchun qo‘llash kerak emas.
Kriptokokkoz. Boshqa sohalarda joylashgan kriptokokkozni (masalan, o‘pka kriptokokkozi va teri kriptokokkozi) davolash uchun flukonazolning samaradorligi yuzasidan dalillar yetarli emas, shuning uchun bunday kasalliklarni davolash uchun dozalash tartibi bo‘yicha tavsiyalar yo‘q.
Chuqur endemik mikozlar. Parakoktsidioidomikoz, gistoplazmaoz kabi endemik mikozlarning boshqa shakllarini va teri-limfatik sporotrixozni davolash uchun flukonazolning samaradorligini isbotlari yetarli emas, shuning uchun bunday kasalliklarni davolash uchun dozalash tartibi bo‘yicha tavsiyalar yo‘q.
Buyraklar tizimi. Buyrak faoliyatini buzilishi bo‘lgan patsiyentlarda preparatni ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak (“
Qo‘llash usuli va dozalari
” bo‘limiga qarang).
Gepatobiliar tizim. Jigar faoliyatini buzilishi bo‘lgan patsiyentlarda preparatni ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak. Flukonazolni qo‘llash asosan og‘ir asosiy kasalliklari bo‘lgan patsiyentlarda, kam hollarda og‘ir gepatotoksiklik, shu jumladan o‘lim hollari yuz berishi bilan assotsiatsiyalangan. Gepatotoksiklikni rivojlanishi flukonazolni qo‘llash bilan assotsiatsiyalangan hollarda, uni preparatning umumiy sutkalik dozasi, davolash davomiyligi, patsiyentning yoshi va jinsi bilan aniq bog‘likligi aniqlangan emas. Odatda flukonazol chaqirgan gepatotoksiklik qaytuvchi, uning ko‘rinishlari esa davolash to‘xtatilganidan keyin yo‘qoladi.
Flukonazolni qo‘llashda jigarning funktsional sinamalari natijalarini og‘ishi kuzatilgan patsiyentlarni, jigarning og‘irroq shikastlanishi rivojlanishi yuzasidan sinchiklab kuzatish kerak.
Patsiyentlarni jigarga jiddiy ta'siri xaqada dalolat berishi mumkin bo‘lgan simptomlar (yaqqol asteniya, anoreksiya, doimiy ko‘ngil aynishi, qusish va sariqlik) haqida xabardor qilish kerak. Bunday hollarda flukonazolni qo‘llashni darhol to‘xtatish va shifokor bilan maslahatlashish kerak.
Yurak-qon tomir tizimi. Ayrim azollar, shu jumladan flukonazol xam elektrokardiogrammada QT intervalini uzayishiga olib keladi. Flukonazol qo‘llanganida QT intervalini uzayishini va “piruet” turi paroksizmal qorincha taxikardiyasining kam hollari xaqida xabar berilgan. Bunday xabarlar og‘ir kasalliklari, yurakning struktur kasalliklari, elektrolit almashinuvini buzilishi va QT intervaliga ta'sir qiluvchi boshqa dori vositalar bir vaqtda qo‘llanishi kabi ko‘p xavf omillari qo‘shilgan patsiyentlarga taalluqlidir.
Flukonazolni aritmiyalar rivojlanishini xavfi bo‘lgan patsiyentlarga ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak. QTs intervalini uzaytiruvchi va sitoxrom R459 CYP3A4 fermenti yordamida metabolizmga uchraydigan dori vositalari bilan birga bir vaqtda qo‘llash mumkin emas.
Galofantrin. Galofantrin CYP3A4 fermentining substrati hisoblanadi va tavsiya etilgan terapevtik dozalarda qo‘llanganida QTs intervalini uzaytiradi. Galofantrin va flukonazolni bir vaqtda qo‘llash tasiya etilmaydi.
Dermatologik reaktsiyalar. Flukonazolni qo‘llash vaqtida kam hollarda Stivens-Djonson sindromi va toksik epidermal nekroliz kabi eksfoliativ teri reaktsiyalari rivojlanishi xaqida xabar berilgan. OITS bo‘lgan patsiyentlar ko‘pchilik dori vositalari qo‘llanganida og‘ir teri reaktsiyalarini rivojlanishiga moyilroq bo‘ladilar. Agar yuzaki zamburug‘li infektsiyasi bo‘lgan patsiyentda flukonazolni qo‘llash bilan bog‘liq bo‘lgan toshma paydo bo‘lsa, preparatni keyinchalik qo‘llashni to‘xtatish kerak. Agar invaziv/tizimli zamburug‘li infektsiyasi bo‘lgan patsiyentda terida toshma paydo bo‘lsa, uning holatini sinchiklab kuzatish, bullez toshma yoki ko‘p shaklli eritema rivojlagan hollarda esa, flukonazolni qo‘llashni to‘xtatish kerak.
O‘ta yuqori sezuvchanlik. Kam hollarda anafilaktik reaktsiyalar rivojlanishi xaqida xabar berilgan.
Sitoxrom R450. Flukonazol CYP2C9 fermentining kuchli ingibitori va CYP3A4 fermentining o‘rtacha ingibitori hisoblanadi. Shuningdek flukonazol CYP2C19 fermentiningg ingibitori hisoblanadi. Flukonazol va CYP2C9, CYP2C19 va CYP3A4 ishtirokida metabollanuvchi, terapevtik doirasi tor bo‘lgan preparatlarni bir vaqtda qo‘llayotgan patsiyentlarning holatini kuzatish kerak.
Terfenadin. Terfenadin va sutkada 400 mg dan kam dozada flukonazol bir vaqtda qo‘llanganida, patsiyentning holatini sinchiklab kuzatish kerak.
Homiladorlik yoki emizish davrida qo‘llanishi.
Homiladorlikning I uch oyligi davomida bir necha yuz homilador ayollarda flukonazol odatdagi dozalarda (sutkada ≤200 mg) bir marta va ko‘p marta qo‘llanganida olingan ma'lumotlar, homilaga noxush samaralarni namoyish qilmagan. Koktsidioidozni davolash uchun eng kamida uch yoki ko‘roq oylar davomida flukonazolning yuqori dozalarini (sutkada 400-800 mg) onalari olgan yangi tug‘ilgan chaqaloqlarda ko‘p sonli tug‘ma patologiyalar (bradifreniya, quloq suprasini displaziyasi, oldingi tepachani xaddan ziyod kattalashishi, sonni qiyshayishi, yelkabilaksinostozi) xaqida xabar berilgan. Flukonazolni qo‘llash va bunday hollar orasida bog‘liqlik aniqlanmagan.
Hayvonlardagi tadqiqotlar reproduktiv toksiklikni namoyish qilgan.
Homiladorlik davrida, o‘ta zarur hollardan tashqari, flukonazolning odatdagi dozalarini va flukonazol bilan davolashni qisqa muddatli kurslarini qo‘llash mumkin emas.
Homiladorlik davrida, hayot uchun potentsial xavfli infektsiyalarni davolashdan tashqari, flukonazolning yuqori dozalarini va/yoki flukonazol bilan davolashni davomli kurslarini qo‘llash mumkin emas.
Flukonazol ko‘krak sutiga o‘tadi va qon plazmasidagiga qaraganda past kontsentratsiyalarga yetadi.
Flukonazolning 200 mg va undan kam odatdagi dozasi bir marta qo‘llanganidan keyin emizishni davom ettirish mumkin.
Flukonazol ko‘p marta qo‘llanganida yoki flukonazolning katta dozalari qo‘llanganida emizish tavsiya etilmaydi.
Avtotransportni yoki boshqa mexanizmlarni boshqarishda reaktsiya tezligiga ta'sir qilish qobiliyati.
Diflyuzol preparatini avtotransportni boshqarish yoki boshqa mexanizmlar bilan ishlash qobilyatiga ta'sirini o‘rganish yuzasidan tadqiqotlar o‘tkazilmagan.
Patsiyentlarni flukonazolni qo‘llash vaqtida bosh aylanishi yoki tirishishlar rivojlanishi mumkinligi xaqida xabardor qilish kerak. Bunday simptomlar rivojlanganida avtotransportni boshqarish yoki boshqa mexanizmlar bilan ishlash tavsiya etilmaydi.
Bolalar.
Bu guruh patsiyentlarda kapsulalar shaklidagi dori vositasini, bolalar kapsulani yutish qobiliyatiga ega bo‘lganlarida, bu odatda 5 yoshdan boshlab mumkin bo‘ladi, qo‘llash mumkin.
Preparat bolalar ololmaydigan joyda saqlansin va yaroqlilik muddati o‘tgach qo‘llanilmasin.


Dozani oshirib yuborilishi

Flukonazolning dozasini oshirib yuborilishi haqida xabar berilgan; bir vaqtda gallyutsinatsiyalar va paranoidal xatti-xarakat xaqida xabar berilgan.
Doza oshirib yuborilganida simptomatik tutib turuvchi davolashni o‘tkazish va zarurati bo‘lgan holda - me'dani yuvish kerak.
Flukonazol ahamiyatli darajada siydik bilan chiqariladi; jadallangan diurez preparatning chiqarilishini tezlashtirishi mumkin. 3 soat davomiylikdagi gemodializ qon plazmasidagi flukonazolning darajasini taxminan 50% ga pasaytiradi.


Chiqarilish shakli

Kapsulalar 100 mg dan, 7 kapsuladan blisterda, 1 blister qutida.


Saqlash sharoiti

Original o‘ramida, 25oS dan yuqori bo‘lmagan xaroratda saqlansin.


Yaroqlilik muddati

4 yil.


Dorixonalardan berish tartibi

Retsept bo‘yicha.


Ishlab chiqaruvchi

“Kiyevmedpreparat” JAJ
Ukraina, 01032, Kiyev sh., Saksaganskiy ko‘ch., 139.