Торговое название препарата
Клопацин (Klopatsin)


Действующие вещества
Clopidogrel besilate


Фармакотерапевтическая группа
Антиагрегантное средство., Антиагрегантное средство.


Форма выпуска


Таблетки упакованы в ОПА/Ал/ПВХ — алюминиевые блистеры. Тип упаковки 28 и 84 таблеток в пленочной оболочке. В продаже могут иметься не все типы упаковок.


Лекарственная форма


Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 75 мг N28 (2х14), N84 (6х14) (блистеры)


Состав


Каждая таблетка содержит
Активное вещество 111,85 мг клопидогреля бесилата, что эквивалентно 75 мг клопидогреля;
Вспомогательные вещества макрогол 6000, микрокристаллическая целлюлоза, кросповидон, гидрогенизированное касторовое масло, этилцеллюлоза (E462), диоксид титана (E171).


Фармакологические свойства


Механизм действия Клопидогрель представляет собой пролекарство, которое должно быть подвергнуто метаболизму под действием изоферментов CYP450 для образования активного метаболита, ингибирующего агрегацию тромбоцитов. Угнетение агрегации тромбоцитов осуществляется через селективное ингибирование связывания аденозиндифосфата (АДФ) с его рецептором P2Y12 на тромбоцитах и последующей активации комплекса ГП IIb/IIIа под действием АДФ. Агрегация тромбоцитов, инициируемая другими агонистами помимо АДФ, также угнетается в результате нейтрализации усиленной активации тромбоцитов высвободившимся АДФ.
Клопидогрель действует посредством необратимой модификации тромбоцитарных рецепторов к АДФ. Во время лечения клопидогрелем происходит изменение тромбоцитов на весь срок их жизни (около 7–10 дней); восстановление тромбоцитарной функции зависит от скорости образования новых тромбоцитов. Поскольку активный метаболит образуется при участии ферментов CYP450 (некоторые из которых подвержены генетическому полиморфизму или могут ингибироваться другими лекарственными препаратами), не у всех пациентов ингибирование агрегации тромбоцитов будет иметь достаточную степень выраженности. Статистически значимое и дозозависимое ингибирование агрегации тромбоцитов наблюдалось через 2 часа после однократного перорального приема клопидогреля. Прием повторных доз 75 мг в день уже с первого дня приводил к выраженному ингибированию АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, которое прогрессивно усиливалось и достигало равновесного состояния между 3¬м и 7¬м днями. На момент достижения равновесного состояния при ежедневном приеме дозы 75 мг средняя степень ингибирования составляла 40–60%. При использовании нагрузочной дозы 300 мг такая степень ингибирования (55%) достигалась в пределах первого часа и поддерживалась пероральным приемом дозы 75 мг в день. В целом, тромбоцитарная функция и время кровотечения возвращались к нормальным значениям в течение 7 дней после окончания лечения.
Клинические исследования Исследование CAPRIE включало 19 185 пациентов с атеротромботическими событиями инфарктом миокарда, развившимся в течение последних 35 дней, ишемическим инсультом, развившимся в течение периода от 6 месяцев до 1 недели перед началом исследования, или клинически значимой окклюзионной болезнью периферических артерий. Пациенты случайным образом распределялись либо в группу клопидогреля (75 мг в день), либо в группу ацетилсалициловой кислоты (325 мг в день) и наблюдались на протяжении 1–3 лет (в среднем 1,6 года). Клопидогрель значительно снижал частоту развития новых ишемических событий (комбинированная конечная точка, включавшая инфаркт миокарда, инсульт и сосудистую смерть) по сравнению с АСК. Согласно результатам анализа в зависимости от назначенного лечения (ITT), 939 событий были зарегистрированы в группе клопидогреля и 1020 событий — в группе АСК (относительное снижение риска (ОСР) на 8,7%, 95% ДИ 0,2–16,4; p = 0,045).
Анализ общей смертности (вторичная конечная точка) не показал наличия значительной разницы между клопидогрелем (5,8%) и АСК (6,0%). Согласно результатам анализа в подгруппах в зависимости от квалификационного события (инфаркт миокарда, ишемический инсульт и окклюзионная болезнь периферических артерий (ОБПА)), польза от лечения была большей (статистически значимо, р = 0,003) в группе ОБПА (особенно у пациентов, которые также перенесли инфаркт миокарда) (ОСР = 23,7%; ДИ 8,9–36,2) и меньшей (отсутствие статистически значимого отличия от АСК) в группе инсульта (ОСР = 7,3%; ДИ от ¬5,7 до 18,7). У пациентов, которые были включены в данное исследование исключительно по поводу недавно перенесенного инфаркта миокарда, клопидогрель по числовым показателям уступал АСК, но без статистически значимого отличия (ОСР = ¬4,0%; ДИ от -22,5 до 11,7).
Более того, анализ в подгруппах в зависимости от возраста показал, что польза от применения клопидогреля у пациентов старше 75 лет была меньшей, чем у пациентов в возрасте ≤ 75 лет. Поскольку исследование CAPRIE не предназначалось для статистической оценки эффективности в отдельных подгруппах, не ясно, является ли разница в степени относительного снижения риска квалификационных событий действительной, или же это случайность. Исследование CURE включало 12562 пациента с острым коронарным синдромом (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), у которых прошло не более 24 часов со времени самого последнего эпизода боли в груди или проявления симптомов ишемии. Пациенты случайным образом распределялись либо в группу клопидогреля (нагрузочная доза 300 мг, затем 75 мг клопидогреля в день), либо в группу плацебо; обе группы получали сопутствующее лечение в виде АСК (75–325 мг в день) и другие виды стандартной терапии. Пациенты получали лечение на протяжении до одного года. Средняя длительность лечения составила 9 месяцев.
Совместное применение клопидогреля и АСК значительно снижало число пациентов, достигших первой первичной конечной точки (сердечнососудистая смерть, инфаркт миокарда или инсульт). Количество таких пациентов составило 582 пациента (9,3%) в группе, получавшей клопидогрель/АСК, и 719 (11,4%) — в группе плацебо/АСК, т.е. относительное снижение риска составило 20% (p < 0,001) в пользу группы, получавшей клопидогрель/АСК.
Количество пациентов, достигших второй первичной конечной точки (сердечнососудистая смерть, инфаркт миокарда, инсульт или рефрактерная ишемия), составило 1035 (16,5%) в группе клопидогреля и 1187 (18,8%) в группе плацебо, т.е. относительное снижение риска составило 14% (p < 0,001) в пользу группы клопидогреля. У 2253 пациентов, перенесших коронарную реваскуляризацию (хирургическую или чрескожную, с имплантацией стента или без имплантации стента), отмечалась схожая статистически значимая польза от применения клопидогреля + АСК в сравнении с применением одной только АСК (p = 0,002). Такая польза объяснялась, главным образом, статистически значимым снижением частоты инфаркта миокарда. Различия, касающиеся частоты инсульта, сердечнососудистой смерти и общей смертности, не имели статистической значимости. Наблюдаемое снижение риска было единообразным во всей популяции пациентов. В группе некурящих наблюдаемая эффективность была ниже, чем в группе курильщиков и бывших курильщиков соответственно.
Согласно результатам многофакторного дисперсионного анализа прочих решающих факторов риска, заболеваемость (95% ДИ) составила 0,62 (0,48–0,81) у пациентов, которые все еще курят, 0,76 (0,64–0,90) у бывших курильщиков и 0,94 (0,79–1,11) у пациентов, которые никогда не курили. Эффективность клопидогреля не зависела от дозировки АСК (75–325 мг в день).
Переносимость клопидогреля в сочетании с аспирином после имплантации коронарного стента изучалась в рамках исследования CLASSICS, в котором проводилось сравнение трех следующих групп группы клопидогреля в дозе 75 мг, группы клопидогреля в дозе 300 мг в первый день с последующим приемом в дозе 75 мг и группы тиклопидина в дозе 250 мг два раза в день. Все три группы дополнительно получали АСК в дозе 325 мг в течение 28 дней. Частота событий первичной конечной точки (местные сосудистые осложнения или тяжелое кровотечение, нейтропения, тромбоцитопения или преждевременное прекращение лечения вследствие несердечных побочных эффектов) составила 4,56% для клопидогреля с нагрузочной дозой или без нагрузочной дозы/АСК и 9,12% для тиклопидина/АСК, при этом данное различие имело статистическую значимость (p = 0,005).
Частота серьезных сердечных событий (вторичная конечная точка инфаркт миокарда, смерть вследствие сердечнососудистых причин и повторное вмешательство на коронарных сосудах) не имела статистически значимых различий между тремя данными группами. Переносимость и эффективность клопидогреля у пациентов, находящихся в острой фазе инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, оценивались в рамках рандомизированного плацебо-контролируемого двойного слепого исследования. Участники исследования (3491 пациент), которым планировалось проведение тромболитической терапии, включались в исследование CLARITY в пределах 12 часов от момента начала подъема сегмента ST. Через 45 минут после проведения тромболитической терапии (стрептокиназа, альтеплаза, ретеплаза, тенектеплаза) пациенты получали клопидогрель (300 мг в качестве нагрузочной дозы, затем — 75 мг в день, n = 1 752) или плацебо (n = 1 739), оба препарата назначались в сочетании с АСК (от 150 до 325 мг в качестве нагрузочной дозы, затем в дозе 75–162 мг/день), ингибитором ГП IIb/IIIa и, при наличии показаний, гепарином. Пациенты наблюдались на протяжении 30 дней. Первичной комбинированной конечной точкой была частота повторной окклюзии сосудов, ставшей причиной развития инфаркта миокарда, согласно результатам ангиографии, проводимой перед выпиской, или смерть, или повторный инфаркт миокарда перед проведением коронарографии. 15% пациентов в группе клопидогреля и 21,7% пациентов в группе плацебо достигли первичной конечной точки (p < 0,0001, отношение шансов 0,64/0,53 по сравнению с 0,76 соответственно).

Фармакокинетика

Всасывание.
После перорального приема в дозе 75 мг в день клопидогрель быстро всасывается, и средние пиковые уровни неизмененного клопидогреля в плазме достигаются приблизительно через 45 минут после приема. Степень всасывания составляет как минимум 50%, исходя из результатов определения метаболитов клопидогреля в моче. Распределение In vitro клопидогрель и его главный неактивный циркулирующий метаболит в основном обратимо связываются с белками плазмы человека (на 98% и 94% соответственно). In vitro данное связывание является ненасыщаемым в пределах широкого диапазона концентраций. Незначительная часть вещества подвергается необратимому связыванию.
Метаболизм.
Клопидогрель представляет собой пролекарство, которое метаболизируется в печени. In vitro и in vivo метаболизм клопидогреля осуществляется по двум основным направлениям с одной стороны, клопидогрель гидролизуется эстеразами с образованием неактивного производного карбоновой кислоты (85% циркулирующих метаболитов), с другой стороны, его метаболизм осуществляется несколькими изоферментами цитохрома P450. Сначала клопидогрель метаболизируется до промежуточного продукта 2¬оксо-клопидогреля. Последующий метаболизм приводит к образованию активного метаболита (тиоловое производное клопидогреля). In vitro данный путь метаболизма обусловлен изоферментами CYP 3A4, CYP 2C19, CYP 1A2 и CYP 2B6. Активный тиоловый метаболит, выделенный in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, таким образом ингибируя их агрегацию. Cmax и AUC главного циркулирующего метаболита имели линейный характер в диапазоне доз от 50 до 150 мг клопидогреля. In vitro исследования, проводимые с использованием микросом печени человека, показали, что метаболит клопидогреля, являющийся производным карбоновой кислоты, способен ингибировать ферментную активность изофермента 2C9 цитохрома P450; при этом ингибирования изоферментов 2D6, 3A4, 1A1, 2C19, 2E1 и 2A6 не происходило. В рамках исследования взаимодействия с варфарином, который является субстратом изофермента 2C9, клопидогрель не оказывал влияния ни на фармакодинамику (МНО), ни на фармакокинетику варфарина. Таким образом, in vivo ингибирования изоферментов P450 (включая 2C9) и последующего метаболического взаимодействия с клопидогрелем не ожидается.
Выведение.
У человека после перорального приема меченного 14C клопидогреля приблизительно 50% дозы выводилось с мочой и приблизительно 46% — с калом в пределах 120 часов. После однократного перорального приема 75 мг клопидогреля период его полувыведения составляет около 6 часов. Период полувыведения основного циркулирующего (неактивного) метаболита составлял 8 часов как после однократного, так и после повторного приема.

Фармакогенетика.


Фармакокинетика
активного метаболита клопидогреля и его антитромбоцитарный эффект (измеряемый при помощи анализа агрегации тромбоцитов ex vivo) различаются в зависимости от генотипа CYP 2C19. Аллель CYP 2C19*1 соответствует нормальному метаболизму; аллели CYP 2C19*2 и CYP 2C19*3 соответствуют сниженному метаболизму. Аллели CYP 2C19*2 и CYP 2C19*3 встречаются у 85% представителей европеоидной популяции и у 99% представителей азиатской популяции, у которых отмечается снижение функции. К другим аллелям, связанным со сниженным метаболизмом, относятся CYP 2C19*4, *5, *6, *7 и *8, но в общей популяции они встречаются менее часто.
Опубликованная частота встречаемости распространенных фенотипов и генотипов CYP 2C19 приведена ниже.
Лица с высокой скоростью метаболизма, «быстрые метаболизаторы» (CYP 2C19*1/*1), составляют 74%, 66% и 38% европеоидной, афроамериканской и китайской популяции соответственно.
Лица со средней скоростью метаболизма, «промежуточные метаболизаторы» (CYP 2C19*1/*2 или *1/*3), составляют 26%, 29% и 50% европеоидной, афроамериканской и китайской популяции соответственно, в то время как лица с медленным метаболизмом, «медленные метаболизаторы» (CYP 2C19*2/*2, *2/*3 или *3/*3), представлены 2%, 4% и 14% европеоидной, афроамериканской и китайской популяции соответственно. Снижение метаболизма CYP 2C19 у лиц со средним и медленным метаболизмом уменьшает Cmax и AUC активного метаболита на 30–50%. Фармакогенетические исследования способны выявлять генотипы, связанные с различиями в активности CYP 2C19.
Кинетика в особых клинических ситуациях.

Фармакокинетика
активного метаболита клопидогреля у пациентов, относящихся к особым популяциям, неизвестна. Пациенты пожилого возраста Концентрации основного циркулирующего метаболита в плазме были существенно выше. Однако такие более высокие плазменные уровни не оказывали влияния на агрегацию тромбоцитов или время кровотечения. Корректировки дозы для пациентов пожилого возраста не требуется.
Почечная недостаточность.
После повторных приемов клопидогреля в дозе 75 мг в день у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 5–15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было слабее (на 25%), чем у пациентов с нормальной функцией почек. Однако степень увеличения времени кровотечения была схожей с той, что наблюдалась у пациентов с нормальной функцией почек, которые также принимали препарат в дозе 75 мг в день.
Печеночная недостаточность.
Значение Cmax для клопидогреля после однократного приема и в равновесном состоянии было во много раз выше у пациентов с циррозом печени (классы А или В по шкале Чайлда-Пью), чем у здоровых добровольцев из группы контроля. У пациентов с циррозом печени также отмечались немного более высокие плазменные уровни основного метаболита (AUC). Исследования с участием пациентов с циррозом печени тяжелой степени не проводились. После повторных приемов клопидогреля в дозе 75 мг в день в течение 10 дней у пациентов с тяжелым нарушением функции печени степень ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов была схожей с той, что наблюдалась у здоровых людей. Среднее время кровотечения также было похожим у пациентов в обеих группах.
Доклинические данные по безопасности. Во время проведения доклинических исследований на крысах и павианах наиболее частым нежелательным эффектом были изменения в печени, которые возникали при уровне доз в 25 раз превышающих терапевтическую дозу у человека, равную 75 мг/сут. Данные изменения были следствием влияния клопидогреля на печеночный метаболизм. В терапевтических дозах у человека клопидогрель не оказывал влияния на ферменты, участвующие в метаболизме. При применении очень высоких доз клопидогреля у крыс и павианов наблюдалась плохая желудочно-кишечная переносимость, развитие гастрита, язвы желудка и/или рвоты. У мышей и крыс после 78 недель и 104 недель лечения соответственно с применением доз до 77 мг/кг/сут, что эквивалентно 25-кратной терапевтической дозе для человека, составляющей 75 мг/сут, никаких канцерогенных эффектов не наблюдалось. Более того, соответствующие исследования показали, что клопидогрель не является генотоксичным. Было показано, что клопидогрель не оказывает влияния на фертильность самцов и самок крыс, и что данное вещество не является тератогенным для крыс и кроликов. Применение клопидогреля у кормящих крыс приводило к задержке роста потомства. При этом результаты фармакокинетических исследований показали, что клопидогрель и его метаболиты выводятся с грудным молоком. Следовательно, нельзя исключить присутствия незначительной прямой или косвенной токсичности вследствие ухудшения вкусовых свойств грудного молока.


Показания к применению


Профилактика атеротромботических событий, таких как инфаркт миокарда, ишемический инсульт и сосудистая смерть у пациентов, недавно перенесших инсульт (давностью от 7 дней до 6 месяцев), недавно перенесших инфаркт миокарда (давностью от нескольких дней до 5 недель), или у больных с манифестацией окклюзионной болезни периферических артерий. В комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК) у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q). В комбинации с АСК после фибринолиза при остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST. Клопидогрель используется в комбинации с АСК для профилактики тромботических событий после имплантации коронарного стента.


Способ применения


Клопацин принимают один раз в день, во время еды или между приемами пищи.
Профилактика атеротромботических событий По 1 таблетке в пленочной оболочке один раз в день (соответствует 75 мг клопидогреля).
Острый коронарный синдром и имплантация стента Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST Лечение препаратом Клопацин начинают с нагрузочной дозы 300 мг (4 таблетки по 75 мг) и затем продолжают в течение длительного времени, принимая по 1 таблетке 75 мг один раз в день (в комбинации с 75–325 мг АСК в день).
При остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST после фибринолиза По 1 таблетке препарата Клопацин в день с использованием или без использования нагрузочной дозы, вместе с АСК (см. раздел «Свойства/эффекты»).
Дети и подростки.
Безопасность и эффективность у детей и подростков младше 18 лет не установлены.
Нарушение функции почек и печени. Необходимость в корректировке дозы у пациентов пожилого возраста отсутствует (см. раздел «
Фармакокинетика
»). Опыт применения клопидогреля пациентами с нарушением функции почек ограничен. Поэтому таким пациентам применять клопидогрель следует с осторожностью. Опыт применения клопидогреля пациентами с нарушением функции печени средней степени, у которых возможно развитие геморрагического диатеза, ограничен. Поэтому таким пациентам применять клопидогрель следует с осторожностью. Медленные метаболизаторы CYP2C19 При медленном метаболизме, обусловленном изоферментом CYP2C19, отмечается уменьшение эффекта клопидогреля. Оптимальная дозировка для таких пациентов еще не определена.


Противопоказания


Повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав данного лекарственного препарата; наличие в анамнезе аллергических реакций на тиклопидин. Органные поражения с тенденцией к развитию кровотечения например активная желудочно-кишечная язва, острый геморрагический инсульт. Тяжелая печеночная недостаточность. Геморрагический диатез.


Лекарственное взаимодействие


Помимо взаимодействий, описанных ниже, пац