Торговое название препарата
Ксарелто® (Xarelto)


Действующие вещества
Rivaroxaban


Фармакотерапевтическая группа
Антикоагулянты., Антикоагулянты.


Форма выпуска


По 14 или 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из Ал/ПП или Ал/ПВХ/ПВДХ. Ксарелто® 15 мг По 1, 2, 3, 7 контурных ячейковых упаковок, содержащих 14 таблеток или по 10 контурных ячейковых упаковок, содержащих 10 таблеток вместе с инструкцией по медицинскому применению русском языке помещают в картонную пачку Ксарелто® 20 мг По 1, 2, 7 контурных ячейковых упаковок, содержащих 14 таблеток или по 10 контурных ячейковых упаковок, содержащих 10 таблеток вместе с инструкцией по медицинскому применению русском языке помещают в картонную пачку.


Лекарственная форма


Таблетки, покрытые плёночной оболочкой по 15 мг N28 (2x14) и 20 мг N28 (2x14) (блистеры)


Состав


Одна таблетка содержит аАктивное вещество - ривароксабан микронизированный 15 мг или 20 мг, вВспомогательные вещества целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза 5 сР (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910), лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, Ссостав оболочки железа оксид красный (Е 172), гипромеллоза 5 сР (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910), макрогол 3350 (полиэтиленгликоль (3350)), титана диоксид (Е 171).


Фармакологические свойства


Ксарелто® – высокоселективный прямой ингибитор фактора крови Ха, обладающий биодоступностью при приеме внутрь. Активация фактора Х крови с образованием фактора Ха через внутренние и внешние пути играет центральную роль в коагуляционном каскаде. Фактор крови Xa непосредственно превращает протромбин в тромбин через протромбиназный комплекс, и эта реакция, в конечном счете, приводит к образованию фибринового сгустка и активации тромбоцитов тромбином. Благодаря амплифицирующей природе коагуляционного каскада одна молекула фактора Xa способствует образованию более чем 1000 молекул тромбина. Кроме того, скорость реакции, опосредованной фактором Xa, связанным с протромбиназой, возрастает в 300 000 раз по сравнению со скоростью реакции, опосредованной свободным фактором Xa, и приводит к усиленному «взрывоподобному» образованию тромбина. Селективные ингибиторы фактора Xa способны прервать такое образование тромбина. Как следствие, Ксарелто® изменяет результаты ряда специфичных и общих проб на свертывание крови. Подавление активности фактора Ха дозозависимо. Ксарелто® оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и близко коррелирует с концентрациями в плазме (r=0,98), если для анализа используется набор Neoplastin®. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Показания прибора следует снимать в секундах, поскольку уровень МНО (международное нормализованное отношение) откалиброван и валидирован только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов. У пациентов, которые получают препарат для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и профилактики повторного ТГВ и тромбоэмболии легочной артерии, 5/95 процентили протромбинового времени (Neoplastin®) через 2-4 часа после приема таблетки (т.е. во время достижения максимального эффекта) варьируют от 16 до 33 секунд для дозы 15 мг два раза в день, и от 15 до 30 секунд для дозы 20 мг однократно в день, соответственно. У пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, которые получают препарат для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии, 5/95 процентили протромбинового времени (Neoplastin®) через 1-4 часа после приема таблетки (т.е. во время достижения максимального эффекта) варьируют от 14 до 40 секунд при однократном приеме дозы 20 мг в день и от 10 до 50 секунд у пациентов с умеренной почечной недостаточностью на фоне приема дозы 15 мг один раз в день. Также Ксарелто® дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest®; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов Ксарелто®. Ксарелто® также влияет на активность анти-фактора крови Ха, однако стандарты для калибровки отсутствуют. В период лечения Ксарелто® в проведении мониторинга параметров свертывания крови нет необходимости. Пациенты с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения получали Ксарелто® для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии в среднем в течение 19 месяцев, общая продолжительность лечения составила до 41 месяца. Лечение Ксарелто® значительно снизило общую частоту инсультов и системной тромбоэмболии за пределами ЦНС по сравнению с варфарином. Также значительно снизился совокупный показатель, включавший инсульт, системную тромбоэмболию за пределами ЦНС и сердечно-сосудистую смерть, а также совокупный показатель, включавший инсульт, системную тромбоэмболию за пределами ЦНС, инфаркт миокарда и сердечно-сосудистую смерть. Частота кровотечений была сопоставимой с варфарином. При лечении тромбоза глубоких вен (ТГВ) и для профилактики повторного ТГВ и тромбоэмболии легочной артерии Ксарелто® применялся в период до 12 месяцев в зависимости от клинического решения врача. Эффективность Ксарелто® в отношении совокупной частоты повторного ТГВ с клиническими проявлениями и фатальной/нефатальной тромбоэмболии легочной артерии, а также совокупной частоты повторного ТГВ, нефатальной тромбоэмболии легочной артерии и смертности от всех причин, была сопоставимой с эффективностью комбинированной терапии эноксапарином и антагонистами витамина К, частота кровотечений была также сопоставимой. При продолжении применения Ксарелто® для профилактики рецидива ТГВ и тромбоэмболии легочной артерии в течение дополнительного/последующего периода до 12 месяцев (согласно клиническому решению врача) эффективность Ксарелто® в сравнении с плацебо была более высокой в отношении совокупной частоты повторного ТГВ с клиническими проявлениями и фатальной/нефатальной тромбоэмболии легочной артерии, а также совокупной частоты повторного ТГВ, нефатальной тромбоэмболии легочной артерии и смертности от всех причин. Частота тяжелых кровотечений была численно, но статистически незначимо выше при лечении Ксарелто® по сравнению с плацебо, частота тяжелых и нетяжелых, но клинически значимых кровотечений была выше при лечении 20 мг Ксарелто® один раз в сутки внутрь по сравнению с плацебо. Общий период применения Ксарелто® для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и профилактики повторного ТГВ и тромбоэмболии легочной артерии, в том числе длительной послед


Фармакокинетика


Всасывание и биодоступность Ривароксабан быстро всасывается; максимальные концентрации (Смакс.) достигаются через 2-4 часа после приема таблетки. После приема внутрь абсорбция ривароксабана почти полная и абсолютная биодоступность после приема дозы 10 мг высокая и составляет 80-100%. Прием пищи не оказывает влияния на AUC (площадь под кривой «концентрация – время») или Смакс (максимальная концентрация) ривароксабана в дозе 10 мг. Вследствие снижения степени абсорбции биодоступность ривароксабана составляет 66% при приеме натощак таблетки в дозе 20 мг. При приеме Ксарелто® 20 мг вместе с пищей наблюдается повышение среднего показателя AUC на 39% в сравнении с показателем, отмеченным при приеме натощак, что указывает на почти полную абсорбцию и высокую биодоступность при приеме внутрь. Ксарелто® 15 и 20 мг следует принимать вместе с приемом пищи (см. раздел «

Способ применения
и дозы
»). В условиях приема пищи Ксарелто® 10 мг, 15 мг и 20 мг характеризуется пропорциональностью доз.
Фармакокинетика
ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30% до 40%. Распределение В организме человека большая часть ривароксабана (92-95%) связана с белками плазмы, при этом основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения – средний, Vss составляет приблизительно 50 л. Метаболизм и выведение Ривароксабан выводится преимущественно в форме метаболитов (приблизительно 2/3 от назначенной дозы) с мочой и калом в одинаковых соотношениях. Оставшаяся треть дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом, за счет активной почечной секреции. Метаболизм ривароксабана осуществляют изоферменты CYP 3A4, CYP 2J2, а также ферменты, независимые от системы цитохрома Р450. Основными участками биотрансформации являются морфолиновая группа, подвергающаяся окислительной деградации, и гидролизуемые амидные группы. Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков Р-gp (Р-гликопротеина) и Bcrp (белка устойчивости к раку молочной железы). Неизмененный ривароксабан является наиболее важным соединением в человеческой плазме, значимые или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса. При выведении ривароксабана из плазмы терминальный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов - у пожилых пациентов. Пол/Пожилой возраст У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие сниженного общего и почечного клиренса. У мужчин и женщин клинически значимые различия фармакокинетики не обнаружены. Различные весовые категории Слишком малый или большой вес (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (различие составляет менее 25 %). Детский возраст Безопасность и эффективность у детей и подростков младше 18 лет не установлена. Межэтнические различия Клинически значимые различия фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афро-американской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались. Печеночная недостаточность Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ривароксабана изучалось у больных, распределенных в соответствии с классификацией Чайлд-Пью (согласно стандартным процедурам в клинических исследованиях). Система классификации Чайльд–Пью используется для оценки прогноза хронических заболеваний печени, главным образом, цирроза. Для пациентов, у которых планируется проведение терапии антикоагулянтами, критическим аспектом нарушения функции печени является сниженный синтез факторов свертывания крови в печени. Поскольку этот аспект оценивается лишь в одном из пяти биохимических/ клинических исследований, составляющих систему классификации, риск развития кровотечения у пациентов может нечетко коррелировать со схемой классификации. В этой связи решение о назначении антикоагулянтной терапии должно быть принято независимо от данных указанной классификации. Ксарелто® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, обуславливающей клинически значимый риск кровотечения. У больных c циррозом печени и легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых испытуемых (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1,2 раза). Значимые различия фармакодинамических свойств между группами отсутствовали. У больных c циррозом печени и печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие значительно сниженного клиренса лекарственного вещества, что указывает на серьезное заболевание печени. Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев. Протромбиновое время также в 2,1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев. При помощи измерения протромбинового времени оценивается внешний путь коагуляции, включающий факторы свертывания VII, X, V, II и I, которые синтезируются в печени. Пациенты с умеренной печеночной недостаточностью были более чувствительными к ривароксабану, что выражалось в более тесной фармакокинетической и фармакодинамической взаимосвязи между концентрацией ривароксабана в плазме и протромбиновым временем. Данные о применении препарата у больных с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) отсутствуют. Почечная недостаточность У больных с почечной недостаточностью наблюдается увеличение уровня воздействия ривароксабана, обратно пропорциональное снижению почечной функции, которое определяется по клиренсу креатинина. У больных с легкой (клиренс креатинина 80-50 мл/мин.), среднетяжелой (клиренс креатинина <50-30 мл/мин.) или тяжелой (клиренс креатинина <30-15 мл/мин.) почечной недостаточностью наблюдалось 1,4-, 1,5- и 1,6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме (AUC), соответственно. Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным. У пациентов с легкой, среднетяжелой и тяжелой почечной недостаточностью общее подавление активности фактора крови Ха увеличивалось в 1,5, 1,9 и 2 раза при соответствующем увеличении протромбинового времени в 1,3, 2,2 и 2,4 раза. Данные о применении Ксарелто® у пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл/мин отсутствуют, в связи с чем не рекомендуется применять препарат у данной категории пациентов. Следует соблюдать осторожность при применении Ксарелто® у пациентов с клиренсом креатинина 30-15 мл/мин. Вследствие основного заболевания пациенты с тяжелой почечной недостаточностью имеют повышенный риск развития кровотечений и тромбоза.


Показания к применению


- профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения - лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и профилактика повторного ТГВ и тромбоэмболии легочной артерии


Способ применения


Для приема внутрь. Ксарелто® 15 мг и 20 мг следует принимать во время еды. Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения Рекомендованная доза составляет 20 мг (1 таблетка) один раз в сутки, ежедневно. Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 50-30 мл/мин) рекомендованная доза препарата составляет 15 мг один раз в сутки, ежедневно. Лечение следует продолжать до тех пор, пока сохраняются факторы риска инсульта и системной тромбоэмболии. Действия при пропуске приема дозы Если прием очередной дозы пропущен, пациент должен немедленно принять Ксарелто® и на следующий день продолжать регулярный прием препарата в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее. Максимальная суточная доза Рекомендованная максимальная суточная доза препарата составляет 20 мг в сутки. Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и профилактика повторного ТГВ и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) Рекомендованная первоначальная доза препарата составляет 15 мг два раза в день в течение первых 3 недель с последующим приемом Ксарелто® 20 мг один раз в день для длительной терапии и профилактики повторного ТГВ или тромбоэмболии (ЛА). Лечение следует продолжать до тех пор, пока сохраняются факторы риска венозной тромбоэмболии. Действия при пропуске приема дозы Рекомендуется придерживаться режима регулярного приема препарата. Если прием очередной дозы пропущен при приеме дозы 15 мг два раза в день, пациент должен немедленно принять Ксарелто® для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 30 мг. Для этого можно принять одновременно 2 таблетки Ксарелто® в дозе 15 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием препарата в дозе 15 мг 2 раза в день соответствии с рекомендованным режимом. Если прием препарата пропущен при приеме дозы 20 мг, пациент должен немедленно принять Ксарелто® для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 20 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием препарата в дозе 20 мг один раз в день в соответствии с рекомендованным режимом. Максимальная суточная доза Рекомендованная максимальная суточная доза препарата составляет 30 мг в сутки в течение первых 3 недель лечения. В последующей фазе лечения рекомендованная максимальная доза препарата составляет 20 мг. Дополнительная информация по отдельным популяциям пациентов Пациенты с нарушениями функции печени Ксарелто® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией, которая обуславливает клинически значимый риск кровотечений (см. раздел «
Противопоказания
»). Больным с другими заболеваниями печени изменения дозировки не требуются (см. раздел «
Фармакологические свойства
/
Фармакокинетика
»). Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные для пациентов со среднетяжелой печеночной недостаточностью (класс В по Чайлд-Пью), указывают на значимое усиление фармакологической активности препарата. Для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) клинические данные отсутствуют (см. раздел «
Противопоказания
»). Пациенты с нарушениями функции почек При профилактике инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения При назначении Ксарелто® больным с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 80-50 мл/мин), коррекции дозы не требуется. Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 50-30 мл/мин), рекомендованная доза составляет 15 мг один раз в день. Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30-15 мл/мин), демонстрируют значительное повышение концентраций ривароксабана у этих больных. Для лечения этой категории пациентов Ксарелто® 15 мг следует применять с осторожностью. Использование Ксарелто® не рекомендуется у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин (см. разделы «
Противопоказания
», «
Фармакологические свойства
/
Фармакокинетика
»). У пациентов с целью лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и профилактики повторного ТГВ и тромбоэмболии легочной артерии (ЛА) При назначении Ксарелто® больным с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 80-50 мл/мин) или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 50-30 мл/мин), коррекции дозы не требуется. Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30-15 мл/мин), демонстрируют значительное повышение концентраций ривароксабана у этих больных. Для лечения этой категории пациентов Ксарелто® следует применять с осторожностью. Использование Ксарелто® не рекомендуется у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин (см. разделы «
Противопоказания
», «
Фармакологические свойства
/
Фармакокинетика
»). Переход с антагонистов витамина K (АВК) на Ксарелто® при профилактике инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения При МНО ≤3,0 лечение АВК следует прекратить и начать лечение Ксарелто®. При переходе пациентов с АВК на Ксарелто®, после приема Ксарелто® значения МНО будут ошибочно завышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности Ксарелто®, и поэтому не должно использоваться с этой целью (см. "Лекарственный взаимодействия"). Переход с антагонистов витамина K (АВК) на Ксарелто® у пациентов с целью лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и профилактики повторного ТГВ и тромбоэмболии легочной артерии (ЛА) При МНО ≤2,5 лечение АВК следует прекратить и начать лечение Ксарелто®. При переходе пациентов с АВК на Ксарелто®, после приема Ксарелто® значения МНО будут ошибочно завышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности Ксарелто®, и поэтому не должно использоваться с этой целью (см. "Лекарственный взаимодействия"). Переход с Ксарелто® на антагонисты витамина К (АВК) Существует возможность возникновения недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с Ксарелто® на АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время подобного перехода с помощью альтернативных антикоагулянтов. Следует отметит