Торговое название препарата
ВАРФАРИН ШТАДА

Действующее вещество
(МНН) варфарин

Лекарственная форма
Таблетки

Состав

Активное вещество варфарин натрия – 2,5 мг.
Вспомогательные вещества лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, кальция гидрофосфата дигидрат, индигокармин, повидон К30, магния стеарат.

Описание
Круглые таблетки двояковыпуклой формы с крестообразной риской, светло-голубого цвета.

Фармакотерапевтическая группа
Антикоагулянтное средство непрямого действия.

Код АТХ
B01AA03


Фармакологические свойства

Варфарин блокирует в печени синтез витамин К зависимых факторов свёртывания крови, а именно, фактора II, VII, IX и X. Концентрация этих компонентов в крови снижается, процесс свёртываемости замедляется. Начало противосвертывающего действия наблюдается через 36-72 часа от начала приема препарата с развитием максимального эффекта на 5-7 день от начала применения. После прекращения приема препарата восстановление активности витамин К-зависимых факторов свертывания крови происходит в течении 4-5 дней.

Фармакокинетика

Препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Связывание с белками плазмы крови составляет 97-99%. Метаболизируется в печени. Варфарин представляет собой рацемическую смесь, причем R- и S- изомеры метаболизируются в печени различными путями. Каждый из изомеров преобразуется в 2 основных метаболита. Основным катализатором метаболизма для S-энантиомер варфарина является фермент CYP2C9, а для R-энантиомер варфарина CYP1A2 и CYP3A4. Левовращающий изомер варфарина (S-варфарин) обладает в 2-5 раз большей антикоагулянтной активностью, чем правовращающий изомер (R-энантиомер), однако период полувыведения последнего больше. Пациенты с полиморфизмом фермента CYP2C9, включая аллели CYP2C92 и CYP2C93, могут иметь повышенную чувствительность к варфарину и повышенный риск развития кровотечений.
Варфарин выводится из организма в виде неактивных метаболитов с желчью, которые реабсорбируются в ЖКТ и выделяются с мочой. Период полувыведения составляет от 20 до 60 часов. Для R-энантиомера период полувыведения составляет от 37 до 89 часов, а для S-энантиомера от 21 до 43 часов.


Показания к применению

Лечение и профилактика тромбозов и эмболий кровеносных сосудов острого и рецидивирующего венозного тромбоза, эмболии легочной артерии; вторичная профилактика инфаркта миокарда и профилактика тромбоэмболических осложнений после инфаркта миокарда; профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий, поражениями сердечных клапанов или с протезированными клапанами сердца; лечение и профилактика преходящих ишемических атак и инсультов, профилактика послеоперационных тромбозов.


Способ применения и дозы

Варфарин назначается 1 раз в сутки желательно в одно и то же время. Продолжительность лечения определяется врачом в соответствии с показаниями к применению.
Контроль во время лечения
Перед началом терапии определяют Международное нормализованное отношение (МНО). В дальнейшем лабораторный контроль проводят регулярно каждые 4-8 недель. Продолжительность лечения зависит от клинического состояния пациента. Лечение можно отменять сразу.
Пациенты, которые ранее не принимали Варфарин
Начальная доза составляет 5 мг/сут (2 таб. в день) в течение первых 4-х дней. На 5-ый день лечения определяется МНО и, в соответствии с этим показателем, назначается поддерживающая доза препарата. Обычно поддерживающая доза препарата составляет 2,5- 7,5 мг/день (1-3 таблетки в день).
Пациенты, которые ранее принимали Варфарин
Рекомендуемая стартовая доза составляет двойную дозу известной поддерживающей дозы препарата и назначается в течение первых 2-х дней. Затем лечение продолжают с помощью известной поддерживающей дозы. На 5-й день лечения проводят контроль МНО и коррекцию дозы в соответствии с этим показателем. Рекомендуется поддерживать показатель МНО от 2 до 3 в случае профилактики и лечения венозного тромбоза, эмболии легочной артерии, фибрилляции предсердий, дилятационной кардиомиопатии, осложненных заболеваний клапанов сердца, протезирования клапанов сердца биопротезами. Более высокие показатели МНО от 2,5 до 3,5 рекомендуются при протезировании клапанов сердца механическими протезами и осложненном остром инфаркте миокарда.
Дети
Данные о применении варфарина у детей ограничены. Начальная доза обычно составляет 0,2 мг/кг в сутки при нормальной функции печени и 0,1 мг/кг в сутки при нарушении функции печени. Поддерживающая доза подбирается в соответствии с показателями МНО. Рекомендуемые уровни МНО такие же, как и у взрослых. Решение о назначении варфарина у детей должен принимать опытный специалист. Лечение должно проводиться под наблюдением опытного специалиста-педиатра. Дозы подбираются в соответствии с приведенной ниже таблицей.

I. День 1Если базовое значение МНО от 1,0 до 1,3, то ударная доза составляет 0,2 мг/кг массы тела.
II. Дни со 2 по 4, если значение МНО
от 1 до 1,3
от 1,4 до 1,9
от 2,0 до 3,0
от 3,1 до 3,5
>3,5Действия
Повторить ударную дозу;
50% от ударной дозы;
50% от ударной дозы;
25% от ударной дозы;
прекратить введение препарата до достижения МНО <3,5, затем возобновить лечение дозой, составляющей 50% от предыдущей дозы.

III. Поддержание, если значение МНО
от 1 до 1,3
от 1,4 до 1,9
от 2,0 до 3,0
от 3,1 до 3,5
>3,5Действия (недельная доза)
Повысить дозу на 20%;
Повысить дозу на 10%;
Без изменений;
Снизить дозу на 10%;
Прекратить введение препарата до достижения МНО <3,5, затем возобновить лечение дозой на 20% меньшей, чем предыдущая.
Пожилые люди
Не существует специальных рекомендаций по приему варфарина у пожилых людей.
Однако пожилые пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, т.к. они имеют более высокий риск развития побочных эффектов.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Нарушение функций печени увеличивает чувствительность к варфарину, поскольку печень продуцирует факторы свертывания крови, а также метаболизирует варфарин. У этой группы пациентов необходимо тщательное мониторирование показателей МНО.
Пациенты с почечной недостаточностью
У пациентов с нарушением почечной функции требуется снизить дозу варфарина и проводить тщательный мониторинг.
Плановые (элективные) хирургические вмешательства
Пре-, пери- и постоперационная антикоагулянтная терапия проводится как указано ниже.
Определить МНО за неделю до назначенной операции
Прекратить прием варфарина за 1-5 дней до операции. В случае высокого риска тромбоза пациенту для профилактики подкожно вводят низкомолекулярный гепарин.
Длительность паузы в приеме варфарина зависит от МНО. Прием варфарина прекращают
-за 5 дней до операции, если МНО >4,0
-за 3 дня до операции, если МНО от 3,0 до 4,0
-за 2 дня до операции, если МНО от 2,0 до 3,0
Определить MHO вечером перед операцией и ввести 0,5-1,0 мг витамина К1 перорально или внутривенно, если МНО >1,8
Принять во внимание необходимость инфузии нефракционированного гепарина или профилактического введения низкомолекулярного гепарина в день операции.
Продолжить подкожное введение низкомолекулярного гепарина в течение 5-7 дней после операции с сопутствующим восстановленным приемом варфарина.
Продолжить прием варфарина с обычной поддерживающей дозы в тот же день вечером после небольших операций, и в день, когда пациент начинает получать энтеральное питание после крупных операций.



Побочные действия

Нежелательные реакции на препарат упорядочены по системно-органному классу и согласуются с терминами предпочтительного употребления (в соответствии с Медицинским словарем для нормативно-правовой деятельности - MedDRA). Внутри категории системно-органного класса реакции распределены по частоте встречаемости согласно следующей схеме очень часто (≥1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить по доступным данным).

Часто
таНежелательные реакции
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто
Повышенная чувствительность к варфарину после длительного применения
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Нечасто
Рвота, тошнота, диарея

Очень редко
Мелена

Часто
та неизвестнаБоль в животе (вторичная по отношению к кровотечению) и гематемезис
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Редко
Васкулит, некроз кожи, алопеция, сыпь, крапивница, зуд

Часто
та неизвестнаКальцифилаксия, эритематозные бляшки, приводящие к экхимозу
Нарушения со стороны сосудов

Очень часто
Кровоточивость (в различных органах)

Редко
Синдром фиолетового пальца

Очень редко
Холестериновая эмболия
Нарушения со стороны иммунной системы

Часто
Гиперчувствительность
Нарушения со стороны печени

Редко
Повышение активности «печеночных» ферментов, желтуха
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто
та неизвестнанефропатия, связанная с применением антикоагулянтов
Общие нарушения и реакции в месте введения

Часто
та неизвестнаЛихорадка

Кровотечения. За год кровотечения наблюдаются примерно в 8 % случаев среди пациентов, получающих варфарин. Из них 1 % классифицируется как тяжелые (внутричерепные, ретроперитониальные), приводящие к госпитализации или переливанию крови, и 0,25 % как фатальные. Наиболее частый фактор риска для возникновения внутричерепного кровоизлияния - нелеченная или неконтролируемая артериальная гипертензия. Вероятность кровотечения повышается, если МНО значительно выше целевого показателя. Если кровотечение началось при МНО, находящемся в пределах целевого показателя, значит, существуют другие сопутствующие условия, которые должны быть исследованы.
Примерами подобного осложнения являются носовые кровотечения, кровохарканье, гематурия, кровотечение из десен, кровоподтеки на коже, вагинальное кровотечение, субконъюнктивальное кровотечение, кровотечение из прямой кишки и других отделов ЖКТ, внутримозговое кровотечение, продолжительное или обильное кровотечение после травм или операций. Можно ожидать развития кровотечений, в том числе тяжелых, в любом органе. У пациентов, получавших длительное лечение антикоагулянтами, сообщалось о развитии кровотечений, приводивших к смерти, госпитализации или к необходимости переливания крови. К независимым факторам риска значительного кровотечения во время применения варфарина относятся пожилой возраст, высокий уровень антикоагуляции, инсульт в анамнезе, желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе, сопутствующие заболевания и фибрилляция предсердий. У пациентов с полиморфизмом CYP2C9 может быть повышенный риск чрезмерно антикоагулянтного действия и эпизодов кровотечений. У таких пациентов следует тщательно мониторировать содержание гемоглобина и МНО.
Со стороны желудочно-кишечного тракта рвота, тошнота, диарея.
Некрозы. Кумариновый некроз - редкое осложнение при лечении варфарином. Некроз обычно начинается с опухания и потемнения кожи нижних конечностей и ягодиц, или (реже) в других местах. Позднее поражения становятся некротическими. В 90% случаев некроз развивается у женщин. Поражения наблюдаются с 3-го по 10 день приема препарата и этиология предполагает недостаточность антитромбического протеина С или S. Врожденная недостаточность этих протеинов может быть причиной осложнений, поэтому прием варфарина должен начинаться одновременно с введением гепарина и малыми начальными дозами препарата. Если возникает осложнение, то прием варфарина прекращают и продолжают введение гепарина до заживления или рубцевания поражений.
Ладонно-подошвенный синдром.
Очень редко
е осложнение при терапии варфарином, его развитие характерно среди мужчин с атеросклеротическими заболеваниями. Как предполагают, варфарин вызывает геморрагии атероматозных бляшек, приводящие к микроэмболиям. Встречаются симметричные пурпурные поражения кожи пальцев и подошвы стоп, сопровождающиеся жгучими болями. После прекращения приема варфарина указанные симптомы постепенно исчезают.
Прочие. Реакции гиперчувствительности, проявляющиеся в виде кожной сыпи, и характеризующиеся обратимым повышением активности «печеночных» ферментов; холестатическим гепатитом, васкулитом, приапизмом, обратимой алопецией и кальцификацией трахеи.
Независимыми факторами риска развития серьезных кровотечений при лечении варфарином являются пожилой возраст, высокая интенсивность сопутствующей антикоагулянтной и антиагрегантной терапии, наличие в анамнезе инсультов и желудочно- кишечных кровотечений.
Риск кровотечений увеличен у пациентов с полиморфизмом гена CYP2C9 и VKORC1.

Противопоказания

Установленная или подозреваемая повышенная чувствительность к компонентам препарата, острое кровотечение, беременность (первый триместр и последние 4 недели беременности), тяжелые заболевания печени или почек, острый ДВС-синдром, дефицит белков С и S, тромбоцитопения, пациенты с высоким риском кровотечений, включая пациентов с геморрагическими расстройствами, варикозным расширением вен пищевода, аневризмой артерий, люмбальной пункцией, язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки, с тяжелыми ранами (включая операционные), бактериальным эндокардитом, злокачественной гипертензией, геморрагическим инсультом, внутричерепным кровоизлиянием.

Лекарственные взаимодействия

НЕ РЕКОМЕНДУЕТСЯ начинать или прекращать прием других лекарственных средств, а также изменять дозы принимаемых препаратов без консультации с лечащим врачом.
При одновременном назначении необходимо также учитывать эффекты от прекращения индуцирования и/или ингибирования действия варфарина другими лекарственными средствами.
Риск развития тяжелых кровотечений повышается при одновременном приеме варфарина с лекарственными средствами, влияющими на содержание тромбоцитов и первичный гемостаз ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, тиклопидин, дипиридамол, большинство нестероидных противовоспалительных средств (за исключением ингибиторов циклооксигеназы-2), антибиотики группы пенициллина в больших дозах.
Также следует избегать сочетанного применения варфарина с препаратами, обладающими выраженным ингибирующим действием на систему цитохрома Р450, например, циметидином и хлорамфениколом, при приёме которых в течение нескольких дней увеличивается опасность кровотечения. В подобных случаях циметидин можно заменить, например, ранитидином или фамотидином.
Лекарственные средства, снижающие эффект варфарина



Название
Возможный механизм
Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему
КолестираминСнижение всасывания варфарина и влияние на энтерогепатическую рециркуляцию.
БозентанИндукция преобразования варфарина в CYP2C9/CYP3A4 в печени.
Лекарственные средства, влияющие на желудочно-кишечный тракт
АпрепитантИндукция преобразования варфарина в CYP2C9.
МесалазинВозможность снижения антикоагулянтного эффекта варфарина.
СукралъфатВероятность уменьшения абсорбции варфарина.
Дерматологические лекарственные средства
ГризеофулъфинСнижение антикоагулянтного эффекта кумаринов.
РетиноидыВозможность снижения активности варфарина.
Противоинфекционные лекарственные средства
ДиклоксациллинУсиление метаболизма варфарина.
РифампицинУсиление метаболизма варфарина.
Необходимо избегать совместного применения данных препаратов.
Противовирусные средства
(невирапин, ритонавир)Усиление метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9
НафциллинСнижение антикоагулянтного эффекта варфарина.
Лекарственные средства от мышечных, суставных и костных болей
ФеназонИндукция метаболизма «печеночных» ферментов, снижение концентрации варфарина в плазме. Может потребоваться увеличение дозы варфарина.
РофекоксибМеханизм взаимодействия неизвестен.
Лекарственные средства, влияющие на центральную нервную систему
Барбитураты
(например, фенобарбитал)Усиление метаболизма варфарина.
Противоэпилептические средства (карбамазепин, вальпроевая кислота, примидон, фенитоин)Усиление метаболизма варфарина.
Антидепрессанты (тразодон, миансерин)В четырех случаях клинического применения было установлено, что взаимодействие тразодона и варфарина вызывало снижение протромбинового времени и МНО, но механизм данного взаимодействия неизвестен. Механизм взаимодействия варфарина и миансерина также неизвестен.
ГлутетимидСнижение антикоагулянтного эффекта варфарина вследствие усиления его метаболизма.
ХлордиазепоксидСнижение антикоагулянтного эффекта варфарина.

Цитостатики
АминоглютетимидУсиление метаболизма варфарина.
АзатиопринСнижение всасывания варфарина и повышение метаболизма варфарина
МеркаптопуринСнижение антикоагулянтного эффекта варфарина.
МитотанВозможно снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.
Иммунодепрессанты
Циклоспорин Варфарин повышает концентрацию циклоспорина или усиливает его эффект, оказывая влияние на метаболизм циклоспорина.


Условия хранения

При температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

5 лет.
Не использовать по истечении срока годности.


Условия отпуска
из аптек

По рецепту.
Компания-владелец РУ
ШТАДА Арцнаймиттель АГ, Германия