ЛЕВЕМИР® ФЛЕКСПЕН® Раствор для инъекций 100 ЕД/мл по 3 мл N5

Торговое название препарата
Левемир® флекспен® (Levemir FlexPen)


Действующие вещества
Insulin detemir


Фармакотерапевтическая группа
Препарат инсулина, Препарат инсулина


Форма выпуска

3 мл раствора в картридже (стекло типа 1) с поршнем (бромбутил) и пробкой (бромбутил / полиизопрен) содержащимся в предварительно заполненной одноразовой шприц-ручке из полипропилена. Размер упаковки 1, 5 и 10 предварительно заполненной одноразовой шприц-ручке. Не все размеры упаковок могут продаваться.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций 100 ЕД/мл по 3 мл N5 (предварительно наполненные шприц-ручки)

Состав

1 мл раствора содержит Активное вещество 100 ЕД инсулин детемир* (эквивалентного 14,2 мг). Одна предварительно заполненная шприц-ручка содержит 3 мл эквивалентно 300 ЕД. *Инсулин детемир получают путем рекомбинантной ДНК технологии в Saccharomyces Cerevisiae. 1 единица (ЕД) инсулин детемир соответствует 1 международной единице (МЕ) человеческого инсулина. Вспомогательные вещества Глицерол, фенол, метакрезол, цинка ацетат, натрия гидрофосфата дигидрат, натрия хлорид, кислота хлороводородная / натрия гидроксид (для регулирования уровня рН) и вода для инъекций.

Фармакологические свойства

Левемир® является растворимым, длительно действующим аналогом базального инсулина с длительной продолжительностью действия, используемого в качестве базального инсулина. Время действия Левемир® значительно менее изменчиво, чем при применении инсулина НПХ и инсулина гларгин. Длительное действие Левемир® опосредуется сильной самоассоциацией молекул инсулина детемир на месте инъекции и альбумина, связываемого через боковую цепь жирной кислоты. Инсулин детемир распространяется медленнее в целевые периферические ткани по сравнению с инсулином НПХ. Эти комбинированные механизмы удерживания обеспечивают более воспроизводимое поглощение и действие Левемир® по сравнению с инсулином НПХ. Продолжительность действия составляет до 24 часов в зависимости от дозы, обеспечивающей возможность применения один или два раза в день. Если препарат вводится два раза в день, гомеостаз происходит после применения 2-3 доз. При дозах в интервале 0,2-0.4 ЕД/кг, Левемир® оказывает более 50% своего максимального эффекта через 3-4 часа и до примерно 14 часов после введения дозы. Пропорциональность дозы в фармакодинамическом воздействии (максимальный эффект, продолжительность действия, общий эффект) наблюдается после подкожного введения. Более низкая ежедневная изменчивость в УГН была продемонстрирована во время лечения с применением Левемир® по сравнению с инсулином НПХ в долгосрочных клинических испытаниях. Исследования у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получавших базальный инсулин в сочетании с пероральными противодиабетическими лекарственными средствами показали, что уровень гликемии (HbA1c) с применением Левемир® сравним с уровнем при применении инсулина НПХ и инсулина гларгина и связан с меньшим увеличением массы тела, см. таблицу 1. Таблица 1. Изменение массы тела после лечения инсулином Продолжительность исследования Левемир ® один раз в день Левемир ® два раза в день Инсулин НПХ Инсулин гларгин 20 недель +0,7 кг +1,6 кг 26 недель +1,2 кг +2,8 кг 52 недели +2,3 кг +3,7 кг +4.0 кг В ходе исследований с использованием ППП (пероральные противодиабетические препараты) - комбинированной терапии с инсулином, лечение с применением Левемир® привело к более низкому 61-65% риску незначительной ночной гипогликемии по сравнению с инсулином НПХ. Было проведено открытое рандомизированное клиническое исследование у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, которые не достигли целевого значения с применением пероральных противодиабетических лекарственных средств. Исследование началось с 12 недельного вводного периода с применением лираглутид+метформин, где 61% пациентов достигли показатель HbA1c<7%. 39% не достигших целевого значения пациентов были рандомизированы на группы принимающие Левемир® один раз в день как дополнительное средство (N=160) или продолжающие применение лираглутид+метформин (N=149) в течение 52 недель. Добавление Левемир® дало дальнейшее снижение уровня HbA1c на 0,51% и 0,50% (от 7,6% до 7,1%) через 26 и 52 недели, в то время как не было замечено каких-либо изменений для группы лечения лираглутид+метформин (0,02% и 0,01% через 26 и 52 недели); изменения были значительными в группе лечения с добавлением Левемир® через 26 и 52 недели (р<0,0001). Соотношение пациентов, достигших целевого значения уровня HbA1c<7% был выше, в группе с добавлением Левемир® по сравнению с группой лираглутид+метформин через 26 недель (43,1% по сравнению с 16,8%; р<0,0001) и 52 недели (51,9% по сравнению с 21,5%; р<0,0001). Не наблюдались эпизоды серьезной гипогликемии. Эпизоды незначительной гипогликемии (пациенто лет) были выше в группе с добавлением Левемир® по сравнению с группой лираглутид+метформин через 26 недель (0,286 по сравнению с 0,029; р=0,0037) и через 52 недели (0,228 по сравнению с 0,034, р=0,0011). Масса тела при добавлении Левемир® к лираглутиду, была поддержана преимущественно лираглутидом; через 26 недель изменение массы тела в группе с добавлением Левемир® к группе лираглутид+метформин было -0,16 кг по сравнению с -0,95 кг (р=0,0283) и через 52 недели -0,05 кг по сравнению с -1,02 кг (р=0,.0416). В долгосрочных исследованиях (≥6 месяцев), у пациентов с диабетом 1 типа, получающих базально-болюсную инсулинотерапию, показатель глюкозы в плазме натощак был улучшен с применением Левемир® по сравнению с инсулином НПХ. Гликемический уровень (HbA1c) с Левемир ® был сопоставим с инсулином НПХ, с более низким риском развития ночной гипогликемии и не был связан с увеличением массы тела. В клинических испытаниях с использованием базально-болюсной инсулинотерапии, общие показатели гипогликемии с Левемир® и инсулином НПХ были сопоставимы. Анализы ночной гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом 1 типа показали значительно низкий риск незначительной ночной гипогликемии (способность к самостоятельному лечению, и подтверждено показателем глюкозы в капиллярной крови менее 2.8 ммоль/л или 3.1 ммоль/л, если выражена как глюкоза в плазме), по сравнению с инсулином НПХ, в то время как никакой разницы не было замечено у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Ночной гликемический профиль глюкозы плоский и равномерный с препаратом Левемир®, чем с инсулином НПХ, что приводит к снижению риска ночной гипогликемии. Наблюдалась выработка антител с использованием Левемир®. Однако, не наблюдается никакого влияния на гликемический контроль. Беременность В рандомизированном контролируемом клиническом испытании беременные женщины с сахарным диабетом типа 1 (n=310) прошли лечение с использованием базально-болюсного режима, где Левемир® (n=152) был сравнен с инсулином НПХ (n=158) с инсулином аспарт в качестве инсулина применяемого во время еды. Результаты показали, что Левемир® не уступает инсулину НПХ измеряемому с помощью HbA1c на сроке 36 недели. Среднее развитие HbA1c во время беременности было сопоставимо в обеих группах, принимавших Левемир® и инсулин НПХ. Целевой показатель HbA1c ≤ 6?0% был достигнут у 41% участников в группе с применением Левемир® на 24 и 36 неделях беременности и у 32% в группе с применением инсулина НПХ. На 24 и 36 неделях беременности средний показатель УГН статистически был значительно ниже в группе с применением Левемир®, чем в группе с применением инсулина НПХ. Результаты показали отсутствие статистически значимой разницы в уровне эпизодов гипогликемии во время беременности между группами, прошедшими лечение препаратом Левемир® и инсулином НПХ. Общие частоты материнских побочных эффектов во время беременности были одинаковы как для группы, получавшей Левемир® так и для группы получавшей инсулин НПХ; однако была замечена численно высокая частота серьезных нежелательных явлений во время беременности у матерей (61 (40%) по сравнению с 49 (31%)) и у ребенка во время беременности и после родов (36 (24%) по сравнению с 32 (20%)) при применении Левемир® по сравнению с инсулином НПХ. Количество живорожденных детей у женщин, забеременевших после рандомизации, были 50 (83%) с Левемир® и 55 (89%) с инсулином НПХ. Частота детей с врожденными пороками развития была 4 (5%) в группе Левемир® и 11 (7%) в группе инсулина НПХ. Вследствие чего, у 3 (4%) детей в группе Левемир® и у 3 (2%) детей в группе инсулина НПХ были серьезные пороки развития. Детская группа населения Эффективность и безопасность Левемир® были изучены в течении 12 месяцев в двух рандомизированных контролируемых клинических испытаниях у подростков и детей с сахарным диабетом 1 типа в возрасте от 2 лет и старше (общий n=694); одно исследование охватило в общем количестве 82 детей в возрасте 2-5 лет. Оба исследования показали, что гликемический уровень (HbA1c) с применением Левемир® сравним с инсулином НПХ, при применении в качестве базально-болюсной терапии. Кроме того, наблюдался более низкий уровень ночной гипогликемии (на основе измерений СУГП) и меньшее увеличение массы тела (оценка ИП (исследуемый препарат), масса тела с поправкой на пол и возраст) с инсулином детемир, по сравнению с инсулином НПХ. Одно исследование было продлено еще на 12 месяцев (в общей сложности данные 24 месяцев лечения) для оценки образования антител после длительного лечения препаратом Левемир®. После повышения уровня антител инсулина в течение первого года, их уровень в течение второго года снизился до уровня немного меньшего, чем до уровня перед лечением. Результаты показали, что выработка антител не имела негативного влияния на гликемический уровень и дозы инсулина детемир.

Фармакокинетика

Абсорбция Максимальная концентрация в сыворотки крови достигается между 6 и 8 часами после введения. При введении два раза в день, устойчивые концентрации в сыворотке крови достигаются после введения 2-3 доз. Абсорбция в стационарном изменении ниже с Левемир®, чем с другими препаратами базального инсулина. Распределение Кажущийся объем распределения для Левемир® (приблизительно 0.1 л/кг) указывает, что высокая доля инсулина детемир циркулирует в крови. Результаты исследований связывания с белком, проведенных в лабораторных и естественных условиях, показывают, что клинически значимого взаимодействия между инсулином детемир и жирными кислотами или другими связанными с белком препаратами не существует. Метаболизм Метаболизм Левемир® аналогичен человеческому инсулину; все образованные метаболиты являются неактивными. Выведение Конечный полураспад после подкожного введения определяется скоростью всасывания из подкожной ткани. Конечный период полураспада составляет от 5 до 7 часов в зависимости от дозы. Линейность Пропорциональность дозы в сыворотке крови (максимальная концентрация, степень поглощения) наблюдается после подкожного введения в диапазоне терапевтических доз. Клинически значимых различий между полами в фармакокинетических свойствах Левемир ® не существует. Не наблюдались какие-либо фармакокинетические или фармакодинамические взаимодействия между лираглутидом и Левемир® при введении одной дозы Левемир® 0,5 ЕД/кг с лираглутидом 1,8 мг в устойчивом состоянии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Особые группы Фармакокинетические свойства Левемир® были исследованы у детей (от 6 до 12 лет) и подростков (от 13 до 17 лет) и были сравнены со взрослыми пациентами с сахарным диабетом 1 типа. Какой-либо клинической разницы в фармакокинетических свойствах не было. Также отсутствовало клинически значимое различие в фармакокинетике Левемир® между пожилыми и молодыми пациентами или между пациентами с нарушением функции почек или печени и здоровыми субъектами. Доклинические данные по безопасности Лабораторные тесты на клеточных линиях человека, исследуемые связывание с инсулином и клеточных рецепторов ИФР-1 (инсулиноподобный фактор роста) показали, что инсулин детемир имеет пониженное сродство к обоим рецепторам, а также пониженное воздействие на рост клеток по сравнению с человеческим инсулином. Доклинические данные показали отсутствие специфической опасности для людей на основании традиционных исследований фармакологической безопасности, хронической токсичности, генотоксичности, канцерогенного потенциала или токсичности для воспроизводства. Абсорбция Максимальная концентрация в сыворотки крови достигается между 6 и 8 часами после введения. При введении два раза в день, устойчивые концентрации в сыворотке крови достигаются после введения 2-3 доз. Абсорбция в стационарном изменении ниже с Левемир®, чем с другими препаратами базального инсулина. Распределение Кажущийся объем распределения для Левемир® (приблизительно 0.1 л/кг) указывает, что высокая доля инсулина детемир циркулирует в крови. Результаты исследований связывания с белком, проведенных в лабораторных и естественных условиях, показывают, что клинически значимого взаимодействия между инсулином детемир и жирными кислотами или другими связанными с белком препаратами не существует. Метаболизм Метаболизм Левемир® аналогичен человеческому инсулину; все образованные метаболиты являются неактивными. Выведение Конечный полураспад после подкожного введения определяется скоростью всасывания из подкожной ткани. Конечный период полураспада составляет от 5 до 7 часов в зависимости от дозы. Линейность Пропорциональность дозы в сыворотке крови (максимальная концентрация, степень поглощения) наблюдается после подкожного введения в диапазоне терапевтических доз. Клинически значимых различий между полами в фармакокинетических свойствах Левемир ® не существует. Не наблюдались какие-либо фармакокинетические или фармакодинамические взаимодействия между лираглутидом и Левемир® при введении одной дозы Левемир® 0,5 ЕД/кг с лираглутидом 1,8 мг в устойчивом состоянии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Особые группы Фармакокинетические свойства Левемир® были исследованы у детей (от 6 до 12 лет) и подростков (от 13 до 17 лет) и были сравнены со взрослыми пациентами с сахарным диабетом 1 типа. Какой-либо клинической разницы в фармакокинетических свойствах не было. Также отсутствовало клинически значимое различие в фармакокинетике Левемир® между пожилыми и молодыми пациентами или между пациентами с нарушением функции почек или печени и здоровыми субъектами. Доклинические данные по безопасности Лабораторные тесты на клеточных линиях человека, исследуемые связывание с инсулином и клеточных рецепторов ИФР-1 (инсулиноподобный фактор роста) показали, что инсулин детемир имеет пониженное сродство к обоим рецепторам, а также пониженное воздействие на рост клеток по сравнению с человеческим инсулином. Доклинические данные показали отсутствие специфической опасности для людей на основании традиционных исследований фармакологической безопасности, хронической токсичности, генотоксичности, канцерогенного потенциала или токсичности для воспроизводства. Абсорбция Максимальная концентрация в сыворотки крови достигается между 6 и 8 часами после введения. При введении два раза в день, устойчивые концентрации в сыворотке крови достигаются после введения 2-3 доз. Абсорбция в стационарном изменении ниже с Левемир®, чем с другими препаратами базального инсулина. Распределение Кажущийся объем распределения для Левемир® (приблизительно 0.1 л/кг) указывает, что высокая доля инсулина детемир циркулирует в крови. Результаты исследований связывания с белком, проведенных в лабораторных и естественных условиях, показывают, что клинически значимого взаимодействия между инсулином детемир и жирными кислотами или другими связанными с белком препаратами не существует. Метаболизм Метаболизм Левемир® аналогичен человеческому инсулину; все образованные метаболиты являются неактивными. Выведение Конечный полураспад после подкожного введения определяется скоростью всасывания из подкожной ткани. Конечный период полураспада составляет от 5 до 7 часов в зависимости от дозы. Линейность Пропорциональность дозы в сыворотке крови (максимальная концентрация, степень поглощения) наблюдается после подкожного введения в диапазоне терапевтических доз. Клинически значимых различий между полами в фармакокинетических свойствах Левемир ® не существует. Не наблюдались какие-либо фармакокинетические или фармакодинамические взаимодействия между лираглутидом и Левемир® при введении одной дозы Левемир® 0,5 ЕД/кг с лираглутидом 1,8 мг в устойчивом состоянии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Особые группы Фармакокинетические свойства Левемир® были исследованы у детей (от 6 до 12 лет) и подростков (от 13 до 17 лет) и были сравнены со взрослыми пациентами с сахарным диабетом 1 типа. Какой-либо клинической разницы в фармакокинетических свойствах не было. Также отсутствовало клинически значимое различие в фармакокинетике Левемир® между пожилыми и молодыми пациентами или между пациентами с нарушением функции почек или печени и здоровыми субъектами. Доклинические данные по безопасности Лабораторные тесты на клеточных линиях человека, исследуемые связывание с инсулином и клеточных рецепторов ИФР-1 (инсулиноподобный фактор роста) показали, что инсулин детемир имеет пониженное сродство к обоим рецепторам, а также пониженное воздействие на рост клеток по сравнению с человеческим инсулином. Доклинические данные показали отсутствие специфической опасности для людей на основании традиционных исследований фармакологической безопасности, хронической токсичности, генотоксичности, канцерогенного потенциала или токсичности для воспроизводства. Абсорбция Максимальная концентрация в сыворотки крови достигается между 6 и 8 часами после введения. При введении два раза в день, устойчивые концентрации в сыворотке крови достигаются после введения 2-3 доз. Абсорбция в стационарном изменении ниже с Левемир®, чем с другими препаратами базального инсулина. Распределение Кажущийся объем распределения для Левемир® (приблизительно 0.1 л/кг) указывает, что высокая доля инсулина детемир циркулирует в крови. Результаты исследований связывания с белком, проведенных в лабораторных и естественных условиях, показывают, что клинически значимого взаимодействия между инсулином детемир и жирными кислотами или другими связанными с белком препаратами не существует. Метаболизм Метаболизм Левемир® аналогичен человеческому инсулину; все образованные метаболиты являются неактивными. Выведение Конечный полураспад после подкожного введения определяется скоростью всасывания из подкожной ткани. Конечный период полураспада составляет от 5 до 7 часов в зависимости от дозы. Линейность Пропорциональность дозы в сыворотке крови (максимальная концентрация, степень поглощения) наблюдается после подкожного введения в диапазоне терапевтических доз. Клинически значимых различий между полами в фармакокинетических свойствах Левемир ® не существует. Не наблюдались какие-либо фармакокинетические или фармакодинамические взаимодействия между лираглутидом и Левемир® при введении одной дозы Левемир® 0,5 ЕД/кг с лираглутидом 1,8 мг в устойчивом состоянии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Особые группы Фармакокинетические свойства Левемир® были исследованы у детей (от 6 до 12 лет) и подростков (от 13 до 17 лет) и были сравнены со взрослыми пациентами с сахарным диабетом 1 типа. Какой-либо клинической разницы в фармакокинетических свойствах не было. Также отсутствовало клинически значимое различие в фармакокинетике Левемир® между пожилыми и молодыми пациентами или между пациентами с нарушением функции почек или печени и здоровыми субъектами. Доклинические данные по безопасности Лабораторные тесты на клеточных линиях человека, исследуемые связывание с инсулином и клеточных рецепторов ИФР-1 (инсулиноподобный фактор роста) показали, что инсулин детемир имеет пониженное сродство к обоим рецепторам, а также пониженное воздействие на рост клеток по сравнению с человеческим инсулином. Доклинические данные показали отсутствие специфической опасности для людей на основании традиционных исследований фармакологической безопасности, хронической токсичности, генотоксичности, канцерогенного потенциала или токсичности для воспроизводства. Абсорбция Максимальная концентрация в сыворотки крови достигается между 6 и 8 часами после введ