Милдронат д/и 0,5 г/5мл 5 мл №10

Торговое название препарата

МИЛДРОНАТ®

Действующее вещество

(МНН) мельдоний (мeldonium)

Лекарственная форма

раствор для инъекций.

Состав

1 ампула (5 мл) содержит активное вещество мельдония дигидрата 0,5 г; вспомогательное вещество вода для инъекций.

Описание

прозрачная бесцветная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа

прочие препараты для лечения заболеваний сердца.

Код АТХ

C01EB22

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Мельдоний является структурным аналогом гамма бутиробетаина (ГББ), предшественника карнитина, у которого один из атомов углерода замещен на атом азота. Его действие на организм можно объяснить двояко. ▪ Влияние на биосинтез карнитина Мельдоний, обратимо ингибируя гамма бутиробетаингидроксилазу, уменьшает биосинтез карнитина и, в связи с этим препятствует транспортировке длинноцепочных жирных кислот через оболочки клеток, таким образом препятствуя накоплению в клетках сильного детергента, неокисленной активированной формы жирных кислот. Таким образом предотвращаются повреждения клеточных мембран. При уменьшении концентрации карнитина в условиях ишемии задерживается β оксидация жирных кислот и оптимизируется потребление кислорода в клетках, стимулируется окисление глюкозы и возобновляется транспортировка АТФ от мест его биосинтеза (в митохондриях) до мест потребления (в цитозоле). По существу клетки снабжаются питательными веществами и кислородом, а также оптимизируется использование этих веществ. В свою очередь, при увеличении биосинтеза предшественника карнитина, т.е. ГББ, активизируется NO-синтетаза, в результате чего улучшаются реологические свойства крови и уменьшается периферическое сопротивление сосудов. При уменьшении концентрации мельдония биосинтез карнитина вновь усиливается и в клетках понемногу восстанавливается количество жирных кислот. Считается, что в основе эффективности действия мельдония лежит повышение толерантности к клеточной нагрузке (при изменении количества жирных кислот). ▪ Функция медиатора в гипотетической ГББ-ергической системе Выдвинута гипотеза о том, что в организме существует система передачи нейронных сигналов – ГББ-ергическая система, которая обеспечивает передачу нервных импульсов между соматическими клетками. Медиатором этой системы является последний предшественник карнитина – эфир ГББ. В результате действия ГББ эстеразы медиатор отдает клетке электрон, таким образом перенося электрический импульс, а сам превращается в ГББ. Потом гидролизованная форма ГББ активно транспортируется в печень, почки и семенники, где она превращается в карнитин. Соматические клетки, отвечая на раздражение, опять синтезируют новые молекулы ГББ, обеспечивая распространение сигнала. При уменьшении концентрации карнитина стимулируется синтез ГББ, в результате чего увеличивается концентрация эфира ГББ. Мельдоний, как указано ранее, является структурным аналогом ГББ и может выполнять функции «медиатора». В противоположность этому ГББ-гидроксилаза «не узнает» мельдоний, поэтому концентрация карнитина не увеличивается, а уменьшается. Таким образом, мельдоний как сам, заменяя «медиатор», так и способствуя приросту концентрации ГББ, способствует развитию ответной реакции организма. В результате возрастает общая метаболическая активность также в других системах, например, в центральной нервной системе (ЦНС). Влияние на сердечно-сосудистую систему В исследованиях на животных установлено, что мельдний положительно влияет на сократительную активность миокарда, ему присуще миокардиопротективное действие (в т. ч. против катехоламинов и алкоголя), он способен предотвратить нарушения ритма сердца, уменьшать зону инфаркта миокарда. Коронарная болезнь сердца (стабильная стенокардия нагрузки) Анализ клинических данных показал, что курсовое применение мельдония при лечении стабильной стенокардии нагрузки в комбинации с другими антиангинальными средствами уменьшает частоту и интенсивность приступов стенокардии, а также количество применяемого глицерилтринитрата. Препарат проявляет выраженное антиаритмическое действие у больных с коронарной болезнью сердца (КБС) и желудочковыми экстрасистолами, он менее эффективен у пациентов с суправентрикулярными экстрасистолами. Особое значение имеет способность препарата уменьшать потребление кислорода в состоянии покоя, что считается эффективным критерием антиангинальной терапии КБС. Мельдоний благоприятно влияет на атеросклеротические процессы в коронарных и периферических сосудах, уменьшая общий уровень холестерина в сыворотке крови и атерогенный индекс. Хроническая сердечная недостаточность В относительно многочисленных клинических исследованиях анализировалась роль мельдония при лечении хронической сердечной недостаточности в результате КБС и отмечена его способность увеличивать толерантность к физическим нагрузкам, а также объема выполненной работы больными с сердечной недостаточностью. В отдельном исследовании в кардиологических институтах Латвии и Томска проверена эффективность мельдония в случае сердечной недостаточности средней степени тяжести (NYHA II функциональный класс). Под влиянием лечения мельдонием, 59 78% пациентов, у которых вначале диагностирована сердечная недостаточность II функционального класса, были переведены в группу I функционального класса. Установлено, что применение мельдония улучшает инотропную функцию миокарда и увеличивает толерантность к физической нагрузке, улучшает качество жизни пациентов, не вызывая тяжелых побочных действий. Влияние на ЦНС В экспериментах на животных установлено антигипоксическое действие мельдония и действие, способствующее мозговому кровообращению. Мельдоний оптимизирует перераспределение объема мозгового кровообращения в пользу ишемических очагов, повышает прочность нейронов в условиях гипоксии. Препарат обладает стимулирующим действием на ЦНС – увеличивает двигательную активность и физическую выносливость, стимулирует поведенческие реакции, а также проявляет антистрессорное действие – стимуляция симпатоадреналовой системы, накопление катехоламинов в головном мозге и надпочечниках, защита от изменений внутренних органов, вызванных стрессом. Эффективность в случае нарушений мозгового кровообращения и неврологических заболеваний Доказано, что мельдоний является эффективным средством комплексного лечения острых и хронических нарушений мозгового кровообращения (ишемический инсульт, хроническая недостаточность мозгового кровообращения). Мельдоний нормализует тонус и сопротивляемость капилляров и артериол мозга, обновляет их реактивность. Изучено влияние мельдония на процесс реабилитации у пациентов с нарушениями неврологического характера (после перенесенных заболеваний кровеносных сосудов мозга, операций на головном мозге, травм, перенесенного клещевого энцефалита). Результаты проверки терапевтической активности мельдония свидетельствуют о его дозозависимом позитивном действии на физическую выносливость и восстановление функциональной независимости пациента в период выздоровления. При анализе изменений отдельных и суммарных интеллектуальных функций после применения препарата установлено позитивное действие на восстановительный процесс интеллектуальных функций в период выздоровления. Установлено, что мельдоний улучшает реконвалесцентное качество жизни (главным образом за счет обновления физических функций организма), к тому же препарат способствует устранению ментальных нарушений у пациента. Мельдонию присуще позитивное влияние на регрессию нарушений функций нервной системы у пациентов с неврологическим дефицитом в период выздоровления. Улучшается общее неврологическое состояние пациентов (уменьшение повреждения нервов головного мозга и патологии рефлексов, регрессия парезий, улучшение координации движений и вегетативных функций). Фармакокинетика Фармакокинетика изучалась у здоровых индивидов при применении мельдония внутривенно и перорально. Всасывание После внутривенного введения многократных доз максимальная концентрация мельдония в плазме крови (Cmax) достигла 25,50±3,63 мкг/мл. Биодоступность была увеличена у индивидов с увеличением Cmax, площадью под кривой «время-концентрация» (AUC) и полупериодом выведения (Т1/2), у пациентов с циррозом печени и у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. При внутривенном применении, AUC после разового и повторного введения доз мельдония отличается. Эти результаты свидетельствуют о возможном накоплении мельдония в плазме крови. При внутримышечном введении биодоступность милдроната несколько снижается, поскольку препарат поступает в кровоток не сразу, а лишь после всасывания в сосудистом русле скелетной мускулатуры в течение первых 10-30 минут. Распределение Мельдоний из кровотока быстро распространяется в тканях; обладает высокой аффинностью к тканям сердца. Связь с белками плазмы увеличивается в зависимости от времени после применения дозы. Мельдоний и его метаболиты частично преодолевают плацентарный барьер. В исследованиях на животных доказано, что мельдоний выделяется в материнское молоко. Метаболизм В исследованиях на экспериментальных животных установлено, что мельдоний главным образом метаболизируется в печени. Выведение В выведении мельдония и его метаболитов значительную роль играет почечная экскреция. После разового внутривенного применения доз мельдония в 250 мг, 500 мг и 1000 мг период раннего полувыведения мельдония составляет 5,56-6,55 часов, конечный период полувыведения – 15,34 часов. Особые группы пациентов Пожилые пациенты Дозу мельдония следует уменьшить пожилым пациентам с нарушениями деятельности печени или почек, у которых повышена биодоступность. Нарушения деятельности почек Пациентам с ослабленной деятельностью почек, у которых повышена биодоступность, следует уменьшать дозу. Существует взаимодействие почечной реабсорбции мельдония или его метаболитов (например, 3 гидроксимельдония) и карнитина, в результате которого увеличивается почечный клиренс карнитина. Отсутствует прямое влияние мельдония, ГББ и комбинации мельдония/ГББ на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Нарушения деятельности печени Пациентам с нарушениями деятельности печени, у которых повышена биодоступность, следует уменьшать дозу мельдония. При исследовании токсичности на крысах мельдоний в дозе, большей 100 мг/кг, вызывает окраску печени в желтый цвет и денатурацию жиров. При гистопатологических исследованиях на животных после применения больших доз мельдония (400 мг/кг и 1600 мг/кг) наблюдалось накопление липидов в клетках печени. Изменений показателей деятельности печени у людей после применения доз, составляющих 400-800 мг, не наблюдалось. Нельзя исключить возможную инфильтрацию жиров в клетки печени.

Показания к применению

В комплексной терапии - ишемической болезни сердца (стенокардия, инфаркт миокарда), хронической сердечной недостаточности и дисгормональной кардиомиопатии; - острых и хронических нарушений кровоснабжения мозга (мозговые инсульты и цереброваскулярная недостаточность); - в период восстановления после нарушений мозгового кровообращения, травм головы и энцефалита; - гемофтальма и кровоизлияния в сетчатку различной этиологии, тромбоза центральной вены сетчатки и ее ветвей, ретинопатии различной этиологии (диабетическая, гипертоническая); - пониженной работоспособности; физического перенапряжения; - синдрома абстиненции при хроническом алкоголизме (в комбинации со специфической терапией алкоголизма; - бронхиальной астмы и хронического обструктивного бронхита (как иммуномодулятор в комбинированной терапии).

Способ применения и дозы

Ввиду возможного развития возбуждающего эффекта рекомендуется применять в первой половине дня. Применение препарата не предусматривает специального приготовления перед введением. Препарат вводят внутримышечно, внутривенно и парабульбарно. Сердечно-сосудистые заболевания В составе комплексной терапии по 0,5-1 г в день внутривенно и внутримышечно (5-10 мл раствора для инъекций 0,5 г/5 мл), применяя всю дозу сразу или деля ее на 2 приема (в течение 10 14 дней при внутривенном введении и в течение 10 дней при внутримышечном введении), с последующим переходом на прием внутрь. Общий курс лечения – 4 6 недель. Нарушения мозгового кровообращения Острая фаза – по 0,5 г 1 раз в день внутривенно в течение 10 дней, переходя на прием внутрь. Общий курс лечения – 4-6 недель. Хронические нарушения – применяют пероральную лекарственную форму. Повторные курсы (обычно 2-3 раза в год) возможны после консультации с врачом. Сосудистая патология и дистрофические заболевания сетчатки Парабульбарно по 0,5 мл и внутримышечно по 4 мл раствора для инъекций 0,5 г/5 мл в течение 10 дней, с последующим переходом на прием внутрь. Умственные и физические перегрузки По 0,5 г внутривенно 1 раз в день. Курс лечения – 10-14 дней. При необходимости лечение повторяют через 2-3 недели. Период восстановления после нарушений мозгового кровообращения, травм головы и энцефалита По 0,5-1 г в день внутривенно (5-10 мл раствора для инъекций 0,5 г/5 мл), применяя всю дозу сразу или деля ее на 2 приема, или по 0,5 г в день внутримышечно (5 мл раствора для инъекций 0,5 г/5 мл) в течение 10-14 дней. Хронический алкоголизм Внутривенно по 0,5 г 2 раза в день. Курс лечения – 7-10 дней. У больных алкоголизмом для купирования состояния отмены в течение первых трёх дней милдронат вводится по 0,5 г (5 мл раствора для инъекций 0,5 г/5 мл) внутримышечно 2 раза в день, в дальнейшем в капсулах - по 0,5 г 2 раза в день внутрь на протяжении последующих 7 дней. Бронхиальная астма Назначают пероральную лекарственную форму. Если Вы пропустили очередной прием препарата, примите его незамедлительно. Не применяйте двойную дозу для замены пропущенной. Продолжайте прием согласно рекомендациям врача.

Побочные действия

В дальнейшем перечисленные побочные эффекты классифицированы соответственно группам системы органов; при указании частоты встречаемости используется следующая классификация часто (>1/100, <1/10), редко (>1/10 000, <1/1000). Нарушения со стороны иммунной системы Часто – аллергические реакции*. Редко – повышенная чувствительность, аллергический дерматит, крапивница, ангионевротический отек, анафилактическая реакция. Нарушения со стороны психики Редко – возбуждение, чувство страха, навязчивые мысли, нарушения сна. Нарушения со стороны нервной системы Часто – головные боли*. Редко – парестезия, озноб, гипестезия, шум в ушах, вертиго, головокружение, нарушения походки, предобморочное состояние, потеря сознания. Нарушения со стороны сердца Редко – аритмия, сердцебиение, тахикардия/синусовая тахикардия, фибрилляция предсердий, ощущение дискомфорта в груди/боли в груди. Нарушения со стороны сосудов Редко – повышение/понижение артериального давления, гипертензивный криз, гиперемия, бледность кожи. Нарушения со стороны дыхательной системы, болезни груди и средостения Редко – воспаление в горле, кашель, диспноэ, апноэ. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Часто – диспепсия*. Редко – дисгевзия (металлический вкус во рту), потеря аппетита, рвотные позывы, тошнота, рвота, метеоризм, диарея, боли в животе. Повреждения со стороны кожи и подкожных тканей Редко – сыпь, общие/макулезные/папулезные высыпания, зуд. Повреждения со стороны скелетно-мышечной и сопутствующей системы Редко – боли в спине, мышечная слабость, мышечные спазмы. Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы Редко – поллакиурия (учащенное мочеиспускание, сопровождающееся сильными позывами и болью). Общие нарушения и реакции в месте введения Редко – общая слабость, дрожь, астения, отек, отек лица, отек ног, ощущение жара, ощущение холода, холодный пот. Исследования Редко – отклонения в электрокардиограмме (ЭКГ), ускорение работы сердца, эозинофилия*. *

Побочные действия

, которые наблюдались в ранее проведенных неконтролируемых клинических испытаниях. В связи с применением мельдония сообщалось также о болях в эпигастрии и мигрени. При появлении перечисленных побочных реакций, а также при появлении побочной реакции, не упомянутой в инструкции, необходимо обратиться к врачу.

Противопоказания

- Повышенная чувствительность к мельдония дигидрату. - Повышение внутричерепного давления (при нарушении венозного оттока, внутричерепных опухолях). - Тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность (нет достаточных данных о безопасности применения). - Беременность и период кормления грудью. - Дети и подростки в возрасте до 18 лет (безопасность применения не проверена).

Лекарственные взаимодействия

Мельдоний можно применять вместе с нитратами пролонгированного действия и другими антиангинальными средствами для лечения стабильной стенокардии напряжения, вместе с сердечными гликозидами и диуретическими препаратами (сердечная недостаточность). Можно сочетать с антиангинальными средствами, антикоагулянтами, антиагрегантами, антиаритмическими средствами и лекарствами, улучшающими микроциркуляцию. Мельдоний может усиливать действие препаратов, содержащих глицерилтринитрат, нифедипина, бета-адреноблокаторов, других гипотензивных средств и периферических вазодилататоров. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью, принимающих одновременно для уменьшения симптомов мельдоний и лизиноприл, выявлено позитивное действие комбинированной терапии (вазодилатация главных артерий, улучшение периферического кровообращения и качества жизни, уменьшение психического и физического стресса). В результате одновременного применения Сорбифера и мельдония у пациентов с анемией, вызванной дефицитом железа, улучшался состав жирных кислот в красных кровяных клетках. При применении мельдония в комбинации с оротовой кислотой для устранения повреждений, вызванных ишемией/реперфузией, наблюдается дополнительный фармакологический эффект. Мельдоний помогает устранить патологические изменения сердца, вызванные азидотимидином (АЗТ), и опосредованно воздействует на реакции окислительного стресса, вызванные АЗТ, приводящих к дисфункции митохондрий. Применение мельдония в комбинации с АЗТ или другими препаратами для лечения синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) положительно влияет на терапию СПИДа. В тесте утраты рефлекса равновесия, вызванной этанолом, мельдоний уменьшал продолжительность сна. Во время судорог, вызванных пентилентетразолом, установлено выраженное противосудорожное действие мельдония. В свою очередь, при применении перед терапией мельдонием α2 адреноблокатора йохимбина в дозе 2 мг/кг и ингибитора синтазы оксида азота (СОА) N-(G)-нитро-L-аргинина в дозе 10 мг/кг, полностью блокируется противосудорожное действие мельдония.

Передозировка

мельдония может усилить кардиотоксичность, вызванную циклофосфамидом. Дефицит карнитина, образующийся при применении D-карнитина (фармакологически неактивный изомер)-мельдония, может усилить кардиотоксичность, вызванную ифосфамидом. Мельдоний оказывает защитное действие в случае кардиотоксичности, вызванной индинавиром, и нейротоксичности, вызванной эфавирензом. Ввиду возможного увеличения риска возникновения побочных действий, не следует применять вместе с другими препаратами, содержащими мельдоний.

Особые указания

Пациентам с хроническими заболеваниями печени и/или почек при длительном применении препарата следует соблюдать осторожность (необходим контроль функций печени и/или почек). Нет достаточных данных о применении мельдония у детей. Беременность и кормление грудью Для оценки влияния мельдония на беременность, развитие эмбриона и плода, роды и послеродовое развитие исследования на животных недостаточны. Потенциальный риск для человека неизвестен. Препарат в период беременности противопоказан. Доступные данные о животных свидетельствуют о выделении мельдония в молоко матери. Неизвестно, выделяется ли препарат в материнское молоко человека. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев, поэтому во время кормления ребенка грудью этот препарат применять нельзя. Влияние на способность управлять автомобилем и сложными механизмами Нет данных о влиянии на способность управлять транспортными средствами и обслуживать механизмы.

Передозировка

Случаи передозировки мельдонием неизвестны, препарат малотоксичен и не вызывает опасных для здоровья пациентов побочных дей