Торговое название препарата
Аторвакор (Atorvakor)


Действующие вещества
Atorvastatin


Фармакотерапевтическая группа
Гиполипидемические средства.


Форма выпуска


По 10 таблеток в блистере. Таблетки по 10 мг по 3 или 6 блистеров в пачке. Таблетки по 20 мг по 3 или 4 блистера в пачке.


Лекарственная форма


Таблетки, покрытые оболочкой 10 мг, 20 мг N30 (3х10), N60 (6х10) (блистеры)


Состав


1 таблетка содержит
Активное вещество аторвастатина кальция тригидрата 10,34 мг или 20,68 мг в пересчете на 100% безводное вещество аторвастатин 10 мг или 20 мг;
Вспомогательные вещества кальция карбонат-сорбит (кальция карбонат (Е 170), сорбит (E 420)), целлюлоза микрокристаллическая, натрия лаурилсульфат, полиэтиленгликоль (макрогол) 6000, коповидон, натрия кроскармелоза, тальк, магния стеарат, Opadry II 85F18422 белый (спирт поливиниловый, полиэтиленгликоль, тальк, титана диоксид (Е 171)).


Фармакологические свойства


Аторвастатин – селективный конкурентный ингибитор 3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим А (ГМГ-КоА) редуктазы – ключевого фермента, превращающего ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту – предшественника стеролов, включая холестерин. Триглицериды и холестерин в печени включаются в состав липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), поступают в плазму и транспортируются в периферические ткани. Из ЛПОНП образуются липопротеины низкой плотности (ЛПНП), которые катаболизируются путем взаимодействия с высокоафинными рецепторами ЛПНП. Аторвастатин снижает уровни холестерина и липопротеинов в плазме, угнетая ГМГ-КоА редуктазу в печени и увеличивая число печеночных ЛПНП-рецепторов на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма холестерина ЛПНП. Аторвастатин снижает образование холестерина ЛПНП и количество частиц ЛПНП. Он вызывает значительное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов, а также обусловливает благоприятные изменения качества циркулирующих ЛПНП. Аторвастатин эффективно снижает уровень холестерина ЛПНП у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, которая обычно не поддается терапии другими гиполипидемическими средствами. Первичным местом действия аторвастатина является печень, играющая ведущую роль в синтезе холестерина и клиренсе ЛПНП. Снижение уровня холестерина ЛПНП коррелирует с дозой препарата и его концентрацией в организме. Аторвастатин снижает уровень общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина Б и триглицеридов и, в некоторой степени, повышает уровень холестерина ЛПВП. У пациентов с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает уровень холестерина липопротеинов средней плотности (ЛПСП).


Фармакокинетика


Аторвастатин быстро абсорбируется после приема внутрь. Максимальная концентрация достигается через 1-2 часа. Степень абсорбции и концентрации в плазме повышаются пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность низкая (приблизительно 12%), что связано с пресистемным клиренсом в слизистой оболочке пищеварительного тракта и/или биотрансформацией при первом прохождении через печень. С белками плазмы связывается приблизительно 98% препарата. Аторвастатин биотрансформируется при участии цитохрома Р450 3А4 с образованием активных метаболитов (орто- и парагидроксилированных производных и продуктов бета-окисления). Элиминируются аторвастатин и его метаболиты с желчью, не подвергаются кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения аторвастатина составляет приблизительно 14 часов, но ингибирующая активность на ключевой фермент сохраняется до 30 часов. С мочой выводится меньше 2% принятой внутрь дозы аторвастатина.


Показания к применению


Как дополнение к диете для лечения пациентов с повышенным уровнем общего холестерина, холестерин-липопротеинов низкой плотности, аполипопротеина Б, триглицеридов, с целью повышения холестерин-липопротеинов высокой плотности у больных с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготная семейная и ненаследственная гиперхолестеринемия), комбинированной (смешанной) гиперлипидемией (Фредриксоновский тип ІІа и ІІb), повышенным уровнем триглицеридов в сыворотке крови (Фредриксоновский тип IV) и больных с дисбеталипопротеинемией (Фредриксоновский тип III) в случаях, когда диета не обеспечивает должного эффекта. Для снижения уровня общего холестерина и Х-ЛНП у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией при неэффективности диеты и других немедикаментозных средств. Пациентам без клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний, с наличием или отсутствием дислипидемии, но имеющим несколько факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, таких как курение, артериальная гипертензия, сахарный диабет, низкий уровень Х-ЛВП или наличие в семейном анамнезе информации о сердечно-сосудистых заболеваниях в молодом возрасте с целью – снижения риска фатальных проявлений ишемической болезни сердца и нефатального инфаркта миокарда; – снижения риска возникновения инсульта; – снижения риска возникновения стенокардии и необходимости проведения процедур реваскуляризации миокарда. У пациентов с клиническими симптомами коронарных заболеваний аторвастатин показан для – снижения риска развития нефатального инфаркта миокарда; – снижения риска развития фатального и нефатального инсульта; – снижения риска при проведении процедур реваскуляризации; – снижения риска госпитализации по поводу застойной сердечной недостаточности; – снижения риска возникновения стенокардии. Дети (10-17 лет) Аторвакор назначается как дополнение к диете для снижения уровня общего холестерина, холестерин-липопротеинов низкой плотности и аполипопротеина Б у мальчиков и девочек в постменархиальный период, в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, даже при условии соблюдения адекватной диеты, если а) уровень Х-ЛНП остается ≥1,9 г/л или б) уровень Х-ЛНП остается ≥1,6 г/л и • в семейном анамнезе имеет место возникновение сердечно-сосудистых заболеваний в молодом возрасте; • у больных детей имеет место два или более других факторов риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний.


Способ применения


Перед началом терапии Аторвакором необходимо попытаться добиться контроля гиперхолестеринемии с помощью адекватной диетотерапии, повышенной физической активности, снижением массы тела у больных ожирением и провести лечение других сопутствующих заболеваний. Лечение проводят на фоне холестерин-снижающей диеты. Препарат назначать в дозе 10-80 мг 1 раз в сутки ежедневно, в любой период дня в одно и тоже время, независимо от приема пищи. Начальную и поддерживающую дозу подбирать индивидуально с учетом исходных уровней холестерина ЛПНП, цели терапии и эффективности. Рекомендованная начальная доза составляет 10 мг. При необходимости дозу повышают постепенно с интервалом 2-4 недели и больше, контролируя уровень липидов плазмы крови. Максимальная суточная доза – 80 мг. Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия. Достаточно принимать 10 мг однократно ежедневно. Эффективность лечения становится заметной через 2 недели, достигая максимума на 4-ой неделе. Эффект сохраняется при продолжительном лечении. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. В большинстве случаев результат достигается применением 80 мг Аторвакора 1 раз в сутки, при этом холестерин ЛПНП может снижаться от 18% до 45%. Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у детей 10-17 лет. Аторвакор назначать в дозе 10 мг один раз в сутки ежедневно. Максимальная доза составляет 20 мг один раз в сутки ежедневно. Доза может быть индивидуально подобрана в соответствии с задачами терапии; коррекция дозы возможна с интервалом 4 недели и более. Применение для лечения пациентов с печеночной недостаточностью. Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина или снижение уровня Х-ЛНП в плазме крови. Таким образом, нет потребности в коррекции дозы. Применение для лечения пожилых пациентов. Разницы в безопасности, эффективности или достижении цели в лечении гиперхолестеринемии у пожилых пациентов и пациентов других возрастных групп нет. Применение в комбинации с другими лекарственными средствами. Если есть необходимость одновременного применения аторвастатина и циклоспорина, доза аторвастатина не должна превышать 10 мг.


Побочные действия


Аторвакор обычно хорошо переносится.
Побочные эффекты
в большинстве случаев легкой степени тяжести и временные. Нарушения со стороны обмена веществ гипогликемия, гипергликемия, анорексия, увеличение массы тела, сахарный диабет. Психические расстройства бессонница, ночные кошмары, депрессия. Нарушения со стороны центральной нервной системы головная боль, периферическая нейропатия, парестезия, гипестезия, амнезия, головокружение, дисгевзия, инсульт. Нарушения со стороны дыхательной системы, торакальные и медиастинальные нарушения боль в горле и в гортани, носовое кровотечение. Нарушения со стороны пищеварительного тракта тошнота, диарея, боль в животе, диспепсия, отрыжка, запор, метеоризм, панкреатит, рвота. Нарушения со стороны гепатобилиарной системы гепатит, холестатическая желтуха, холестаз, печеночная недостаточность. Нарушения со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани миалгия, миопатия, миозит, судороги мышц, мышечные спазмы, слабость мышц, тендинопатия (иногда осложненная разрывом сухожилия), рабдомиолиз, артралгия, отеки в суставах, боль в шее, боль в спине, боль в конечностях. Нарушения со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки алопеция, зуд, сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, булезные высыпания, крапивница. Нарушения со стороны репродуктивной системы расстройства половой функции, импотенция. Расстройства репродуктивной системы и молочных желез гинекомастия. Нарушения со стороны мочевыводящего тракта инфекция мочевыводящего тракта. Со стороны крови и лимфатической системы тромбоцитопения. Нарушения со стороны иммунной системы аллергические реакции (включая анафилаксию), ангионевротический отек, анафилактический шок. Нарушения со стороны органов слуха шум в ушах, потеря слуха. Нарушения со стороны органов зрения нечеткость зрения, нарушения зрения. Инфекции и инвазии назофарингит. Повреждения, отравления и осложнения процедур разрыв сухожилия. Общие проявления астения, боль в грудной клетке, периферические отеки, недомогание, утомляемость, лихорадка. Нарушения со стороны лабораторных показателей отклонение результатов функциональных проб печени, повышение активности креатинфосфокиназы (КФК), повышение активности аланин-аминотрансферазы, позитивный результат анализа на содержание лейкоцитов в моче. Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, у пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдали повышение активности трансаминаз сыворотки крови. Эти изменения обычно были слабо выраженными, временными и не требовали вмешательства или лечения. Клинически значимое повышение активности трансаминаз сыворотки (превышение верхней границы нормы более чем в 3 раза) наблюдали у 0,8% пациентов, принимавших аторвастатин. Это повышение носит дозозависимый характер и обратимо у всех пациентов. У 2,5% пациентов, принимающих аторвастатин наблюдается повышение активности креатинфосфокиназы сыворотки, которое более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы. Это совпадает с наблюдениями касательно других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы в клинических исследованиях. У 0,4% пациентов, получавших аторвастатин, наблюдались уровни, превышавшие верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 10 раз. В исключительных случаях возможно возникновение интерстициальной болезни легких, особенно во время длительного лечения. Дети 10-17 лет. У пациентов, получавших аторвастатин, наблюдались побочные реакции, подобные тем, которые наблюдались у пациентов, получавших плацебо. Наиболее распространенными побочными проявлениями, если не принимать во внимание причинно-следственную связь, были инфекции. Исходя из доступных данных, считают, что частота, тип и степень тяжести нежелательных реакций у детей будут такими же, как у взрослых. Опыт по безопасности препарата при длительном его использовании у детей на сегодняшний день ограничен.


Противопоказания


Аторвакор противопоказан пациентам при гиперчувствительности к какому-либо компоненту препарата, при заболеваниях печени в острой фазе или при стойком повышении (неизвестного генеза) уровней трансаминаз в сыворотке крови в три или более раз, женщинам репродуктивного возраста, не использующим эффективные методы контрацепции. Беременность и период лактации, детский возраст до 10 лет.


Лекарственное взаимодействие


Риск возникновения миопатии во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы повышается при одновременном применении циклоспорина, фибратов, никотиновой кислоты или ингибиторов цитохрома Р450 3А4 (например эритромицина, противогрибковых препаратов класса азолов и ниацина). Ингибиторы цитохрома Р450 3А4. Аторвастатин метаболизируется с помощью цитохрома Р450 3А4. Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами цитохрома Р450 3А4 может спровоцировать повышение концентрации аторвастатина в плазме крови. Сила взаимодействия и потенцирование эффекта зависит от вариабельности действия на цитохром Р450 3А4. Ингибиторы переноса. Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами ОАТР1В1 транспортера. Ингибиторы ОАТР1В1 (например циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина. Одновременное применение 10 мг аторвастатина и циклоспорина (5,2 мг/кг в сутки) вызывает повышение экспозиции аторвастатина в 7,7 раза. Эритромицин/кларитромицин. Одновременное применение аторвастатина и эритромицина (500 мг 4 раза в сутки) или кларитромицина (500 мг дважды в сутки), которые являются ингибиторами цитохрома Р450 3А4, сопровождалось повышением концентрации аторвастатина в плазме крови. Ингибиторы протеазы. Одновременное применение аторвастатина и ингибиторов протеазы, общеизвестных ингибиторов цитохрома Р450 3А4 сопровождается увеличением концентрации аторвастатина в плазме крови. Дилтиазема гидрохлорид. Одновременное применение аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) вызывает повышение концентрации аторвастатина в плазме крови. Циметидин. Не выявлено существенных эффектов взаимодействия между этим препаратом и аторвастатином. Итраконазол. Одновременное применение аторвастатина (20-40 мг) и итраконазола (200 мг) сопровождается повышением АUC аторвастатина. Грейпфрутовый сок. Содержит вещества, ингибирующие CYP 3А4, поэтому может повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови, особенно при употреблении грейпфрутового сока более 1,2 л в сутки. Ингибиторы CYP3A4 Известно, что мощные ингибиторы CYP3A4 приводят к значительному повышению концентрации аторвастатина. Следует, по возможности, избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP3A4 (например циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол) и ингибиторами протеаз ВИЧ, в том числе ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир. В случаях, когда невозможно избежать одновременного применения этих препаратов с аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной и максимальной доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента. Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например эритромицин, дилтиазем, верапамил и флюконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови. Одновременное применение эритромицина и статинов сопровождается повышением риска развития миопатии. Исследования взаимодействия лекарственных препаратов для оценки влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводились. Известно, что амиодарон и верапамил угнетают активность CYP3A4, а значит, одновременное назначение этих препаратов с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении аторвастатина и этих умеренных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность использования меньших максимальных доз аторвастатина. Также рекомендовано проводить клинический мониторинг состояния пациента. После начала лечения ингибитором или после коррекции его дозы рекомендовано проводить клинический мониторинг состояния пациента. Индукторы цитохрома Р450 3А4. Одновременное применение аторвастатина и индукторов цитохрома Р450 3А4 (например рифампицин, эфавиренз) может сопровождаться снижением разного уровня концентрации аторвастатина в плазме крови. Принимая во внимание двойной механизм действия рифампицина (индукция цитохрома Р450 3А4 и ингибиция фермента-переносчика ОАТР1В1 в печени), рекомендовано одновременное применение с аторвастатином, потому что отсроченное применение аторвастатина после терапии рифампицином сопровождалось значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови. Антациды. Одновременное применение аторвастатина и суспензии пероральных антацидов, содержащих гидроксиды алюминия и магния, уменьшает концентрацию аторвастатина в плазме крови приблизительно на 35%. При этом гиполипидемическое действие аторвастатина не изменялось. Антипирин. Поскольку аторвастатин не меняет фармакокинетику антипирина, взаимодействие между другими препаратами, которые метаболизируются с помощью этого же цитохрома (такими как терфенадин, толбутамид, триазолам, пероральные контрацептивы), маловероятно. Колестипол. Концентрация аторвастатина в плазме крови уменьшается на 25% при одновременном применении с колестиполом. Однако гиполипопротеиновый эффект был более выражен при одновременном применении аторвастатина и колестипола, чем при применении одного из этих препаратов. Дигоксин. При длительном одновременном применении дигоксина и 10 мг аторвастатина уровень дигоксина в плазме не изменялся. Однако концентрация дигоксина увеличивалась приблизительно на 20% при одновременном применении с 80 мг аторвастатина в сутки. Следует тщательно контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин. Азитромицин. Одновременное применение аторвастатина (10 мг в сутки) и азитромицина (500 мг в сутки) не изменяло концентрацию аторвастатина в плазме крови. Ингибиторы транспортных белков. Ингибиторы транспортных белков (например циклоспорин) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатина. Влияние угнетения накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатина в клетках печени неизвестно. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендовано снижение дозы и проведение клинического мониторинга эффективности аторвастатина. Гемфиброзил/производные фиброевой кислоты. В отдельных случаях использование фибратов в монотерапии сопровождалось развитием явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолиза. При одновременном применении с производными фиброевой кислоты и аторвастатином риск развития этих явлений может увеличиваться. Если избежать одновременного применения невозможно, следует назначить минимальную возможную дозу аторвастатина, которая позволяет достигнуть терапевтической цели и надлежащим образом контролировать состояние пациентов. Эзетимиб. Использование эзетимиба в монотерапии связывают с развитием явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолиза. Таким образом, при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина риск развития этих явлений может увеличиваться. Рекомендовано проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов. Пероральные контрацептивы. Одновременное применение с пероральными контрацептивами, содержащими норетиндрон и этинилэстрадиол, увеличивают AUC этих двух препаратов приблизительно на 30% и 20%. Этот эффект стоит учитывать при выборе контрацептива для женщин, принимающих аторвастатин. Фузидовая кислота.