Торговое название препарата
Визанна (Visanna) Действующие вещества Dienogest
Фармакотерапевтическая группа
Антиэстроген, Антиэстроген
Форма выпуска
Таблетки; по 14 таблеток в блистере из ПВХ/ПВДХ и алюминиевой фольги. По 2, 6 или 12 блистеров вместе с инструкцией по применению вкладывают в картонную коробку.
Лекарственная форма
Таблетки по 2 мг N28 (2x14) (блистеры)
Состав
Каждая таблетка содержит Активное вещество Диеногест микронизированный 2,000 мг Вспомогательные вещества Лактозы моногидрат 62,800 мг, крахмал картофельный 36,000 мг, целлюлоза микрокристаллическая 18,000 мг, повидон-К25 - 8,100 мг, тальк - 4,050 мг, кросповидон - 2,700 мг, магния стеарат - 1,350 мг.
Фармакологические свойства
Диеногест является производным нортестостерона, характеризуясь антиандрогенной активностью, составляющей примерно одну треть от активности ципротерона ацетата. Диеногест связывается с рецепторами прогестерона в матке человека, обладая лишь 10% относительного сродства прогестерона. Несмотря на низкое сродство к рецепторам прогестерона, диеногест характеризуется мощным прогестагенным эффектом in vivo. Диеногест не обладает существенной минералокортикоидной или глюкокортикоидной активностью in vivo. Диеногест воздействует на эндометриоз путем подавления трофических эффектов эстрогенов в отношении эутопического и эктопического эндометрия, вследствие снижения продукции эстрогенов в яичниках и уменьшения их концентрации в плазме. При продолжительном применении вызывает начальную децидуализацию ткани эндометрия с последующей атрофией эндометриоидных очагов. Дополнительные свойства диеногеста, такие как иммунологический и антиангиогенный эффекты, как представляется, способствуют его подавляющему воздействию на пролиферацию клеток. Данные об эффективности В процессе 3х-месячного исследования с участием 102 пациенток, принимавших Визанну, было показано превосходство Визанны над плацебо в аспекте уменьшения связанных с эндометриозом тазовых болей и клинически значимого уменьшения болей по сравнению с исходным уровнем. В ходе дополнительной открытой фазы этого плацебо-контролируемого исследования наблюдалось дальнейшее уменьшение тазовых болей в процессе лечения длительностью до 15 месяцев. Кроме того, эффективность Визанны в отношении связанных с эндометриозом тазовых болей была показана в процессе 6-месячного сравнительного исследования Визанны и аналога гонадотропин-рилизинг-гормона (аГТРГ) лейпрорелин ацетата (ЛА), включавшего 120 пациенток, получавших Визанну. Болевой синдром измерялся с помощью визуальной аналоговой шкалы (0-100 мм). В обеих группах отмечалось клинически значимое уменьшение болей по сравнению с исходным уровнем. При этом была показана не меньшая эффективность Визанны по сравнению с ЛА, основанная на предварительно определенном значении эффективности 15 мм (р<0,0001). В трех исследованиях с участием 252 пациенток, получавших диеногест в дозе 2 мг в сутки, после 6 месяцев лечения было показано существенное уменьшение эндометриоидных очагов. В рандомизированном, двойном слепом исследовании с параллельными группами (п = 20 -23, группы в зависимости от дозы) изучали фармакодинамические эффекты четырех доз диеногеста (0,5мг; 1мг, 2 или 3 мг / день) в течение не более 72 дней. Овуляция наблюдалась у 14% и 4% женщин, принимающих 0,5 мг и 1 мг диеногеста соответственно. Отсутствовала овуляция в группах, принимающих 2 мг и 3 мг соответственно. В группе, принимающей 2 мг, овуляция была подтверждена у 80% женщин в течение 5 недель после прекращения терапии. Контрацептивный эффект Визанны в более крупных исследованиях не изучался. В настоящее время долгосрочные данные о минеральной плотности кости (МПК) и риск переломов у пользователей Визанна недоступны. МПК оценивалось у 21 пациента до и после 6 месяцев лечения Визанна и не было никакого снижения средней МПК. У 29 пациентов, получавших лейпрорелина ацетат (LA), среднее снижение 4,04% ± 4,84 было отмечено за тот же период (Δ между группами = 4.29%, 95%ДИ 1,93 - 6,66, р <0,0003). Не отмечено снижения минеральной плотности костной ткани (МПК), а также существенного влияния препарата Визанна на стандартные лабораторные параметры, включая общие и биохимические показатели крови, печеночные ферменты, липиды и HbAlC. Диеногест умеренно снижает выработку эстрогенов в яичниках.
Фармакокинетика
Абсорбция После перорального приема диеногест быстро и практически полностью всасывается. Максимальная концентрация в сыворотке крови, составляющая 47 нг/мл, достигается примерно через 1,5 ч после разового перорального приема. Биодоступность составляет около 91%.
Фармакокинетика
диеногеста в дозовом диапазоне от 1 до 8 мг характеризуется дозозависимостью. Распределение Диеногест связывается с сывороточным альбумином и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), а также с кортикостероид-связывающим глобулином (КСГ). 10% от общей концентрации вещества в сыворотке крови находится в виде свободного стероида, тогда как около 90% неспецифически связано с альбумином. Кажущийся объем распределения диеногеста составляет 40 л. Метаболизм Диеногест почти полностью метаболизируется преимущественно путем гидроксилирования с образованием нескольких практически неактивных метаболитов. Исходя из результатов исследований in vitro и in vivo, основным ферментом, участвующим в метаболизме диеногеста, является CYP3A4. Метаболиты выводятся очень быстро, так что преобладающей фракцией в плазме крови является неизмененный диеногест. Скорость метаболического клиренса из сыворотки крови составляет 64 мл/мин. Элиминация Концентрация диеногеста в сыворотке крови снижается двухфазно. Период полувыведения в терминальной фазе составляет приблизительно 9-10 ч. После приема внутрь в дозе 0,1 мг/кг диеногест выводится в виде метаболитов, которые выделяются через почки и кишечник в соотношении примерно 31. Период полувыведения метаболитов при их экскреции почками составляет 14 ч. После перорального приема приблизительно 86% полученной дозы выводится в течение 6 дней, причем основная часть выводится за первые 24 часа, преимущественно почками. Равновесная концентрация
Фармакокинетика
диеногеста не зависит от уровня ГСПГ. Концентрация диеногеста в сыворотке крови после ежедневного приема возрастает примерно в 1,24 раза, достигая равновесной концентрации через 4 дня приема.
Фармакокинетика
диеногеста после многократного приема Визанны может быть спрогнозирована на основе фармакокинетики после разового приема.
Показания к применению
Лечение эндометриоза Способ применения Для приема внутрь. Препарат Визанна назначается на 6 месяцев. Решение о дальнейшей терапии принимается врачом в зависимости от клинической картины. Схема приема Прием таблеток можно начинать в любой день менструального цикла. Принимают по одной таблетке в сутки без перерыва, предпочтительно в одно и то же время каждый день, при необходимости запивая водой или другой жидкостью. Таблетки необходимо принимать непрерывно вне зависимости от кровотечений из влагалища. После завершения приема таблеток из одной упаковки начинают прием таблеток из следующей, не делая перерыва в приеме препарата. При пропуске таблеток и в случае рвоты и/или диареи (если это происходит в пределах 3-4 часов после приема таблетки) эффективность препарата Визанна может снижаться. В случае пропуска одной или нескольких таблеток женщине следует принять одну таблетку, как только она об этом вспомнит, а затем на следующий день продолжить прием таблеток в обычное время. Вместо таблетки, которая не абсорбировалась вследствие рвоты или диареи, также следует выпить одну таблетку.
Побочные действия

Побочные эффекты
возникают чаще в первые месяцы приема препарата Визанна, и со временем их число уменьшается. К наиболее частым побочным эффектам относятся кровотечения из влагалища (включая мажущие выделения, метроррагии, меноррагии, нерегулярные кровотечения), головная боль, дискомфорт в молочных железах, снижение настроения и акне. В таблице 1 приводятся нежелательные лекарственные реакции (HЛP), распределенные по классам системы органов.
Побочные эффекты
в каждой частотной группе представлены в порядке убывания частоты. Частота определяется как "часто" (от >1/100 до <1/10) и "нечасто" (от >1/1000 до <1/100). Таблица 1. Распределенные по категориям показатели относительной частоты женщин с НЛР Системно-органный класс Частые Нечастые Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы Анемия Нарушения со стороны обмена веществ и питания Повышение массы тела Снижение массы тела Увеличение аппетита Психические расстройства Депрессивное настроение Нарушение сна Нервозность Потеря либидо Изменение настроения Тревожность Депрессия Перемены настроения Нарушения со стороны нервной системы Головная боль Мигрень Дисбаланс автономной нервной системы Нарушение внимания Нарушения со стороны глаз Сухость в глазах Нарушения со стороны органов слуха и равновесия Тиннит Нарушения со стороны сердца Неспецифичные нарушения системы кровообращения Учащенное сердцебиение Сосудистые нарушения Гипотензия Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Одышка Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Тошнота Боль в животе Вздутие живота Вздутие живота Рвота Диарея Запор Дискомфорт в животе Воспаление в ЖКТ Гингивит Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Акне Алопеция Сухость кожи Гипергидроз Зуд Гирсутизм Онихоклаз Перхоть Дерматит Аномальный рост волос Реакция фоточувствительности Нарушение пигментации Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и системы соединительной ткани Боль в спине Боли в костях Мышечные спазмы Боль в конечностях Тяжесть в конечностях Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы Инфекция мочевыводящих путей Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез Дискомфорт в груди Кисты яичников Прилив крови Маточное / вагинальное кровотечение, включающее кровомазание Вагинальный кандидоз Вульвовагинальная сухость Выделения из гениталий Боль в тазовой области Атрофический вульвовагинит Объемное образование в молочной железе Фиброкистозное заболевание молочной железы Уплотнение в груди Системные нарушения и осложнения в месте введения Астенические состояния Раздражительность Отек
Противопоказания
Препарат Визанна не следует применять при наличии любого из перечисленных ниже состояний, часть из которых является общей для всех препаратов, содержащих только гестагенный компонент. Если какое-либо из данных состояний разовьется на фоне приема препарата Визанна, использование препарата следует немедленно прекратить. Острый тромбофлебит, венозные тромбоэмболии в настоящее время Заболевания сердца и артерий, в основе которых лежат атеросклеротические поражения сосудов (в том числе ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, инсульт и транзиторная ишемическая атака) в настоящее время или в анамнезе; • Сахарный диабет с сосудистыми осложнениями; • Тяжелые заболевания печени в настоящее время или в анамнезе (при отсутствии нормализации функциональных проб печени); • Опухоли печени (доброкачественные и злокачественные) в настоящее время или в анамнезе; • Выявленные или подозреваемые гормонозависимые злокачественные опухоли, в том числе рак молочной железы; • Кровотечения из влагалища неясного генеза; • Холестатическая желтуха беременных в анамнезе; • Повышенная чувствительность к активным веществам или к любому из вспомогательных веществ; • Непереносимость галактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция; • Детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения у подростков не установлены). Применение с осторожностью Депрессия в анамнезе, внематочная беременность в анамнезе, артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность, мигрень с аурой, сахарный диабет без сосудистых осложнений, гиперлипидемия, тромбофлебит глубоких вен в анамнезе, венозные тромбоэмболии в анамнезе Лекарственное взаимодействие Влияние других лекарственных средств на препарат Визанна Отдельные индукторы или ингибиторы ферментов (изофермента CYP3A) Гестагены, в том числе диеногест, метаболизируются преимущественно с участием системы цитохрома Р450 ЗА4 (CYP3A4), расположенной как в слизистой кишечника, так и в печени. Следовательно, индукторы или ингибиторы CYP3A4 могут влиять на метаболизм гестагенных препаратов. Повышенный клиренс половых гормонов, обусловленный индукцией ферментов, может приводить к снижению терапевтического эффекта препарата Визанна, а также вызывать побочные эффекты, например, изменение характера маточных кровотечений. Снижение клиренса половых гормонов в связи с ингибированием ферментов может увеличивать экспозицию диеногеста и вызывать побочные эффекты. - Вещества, способные индуцировать ферменты Может иметь место взаимодействие с лекарствами, индуцирующими микросомальные ферменты (например, системы цитохрома Р450), в результате чего клиренс половых гормонов может увеличиваться (к таким лекарствам относятся фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин и, возможно, также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, невирапин, гризеофульвин, а также препараты, содержащие зверобой). Максимальная индукция ферментов, как правило, отмечается не раньше чем через 2-3 недели, однако затем может сохраняться в течение не менее 4 недель после прекращения терапии. Эффект индуктора CYP3A4 рифампицина изучался у здоровых женщин в постменопаузе. При одновременном приеме рифампицина с таблетками эстрадиола валерата/диеногеста отмечалось существенное снижение равновесной концентрации и системной экспозиции диеногеста. Системная экспозиция диеногеста при равновесной концентрации, определяемая по величине AUC(0-24 ч), была снижена на 83%. - Вещества, способные ингибировать ферменты Известные ингибиторы CYP3A4, такие как азольные противогрибковые препараты (например, кетоконазол, итраконазол, флуконазол), цимегидин, верапамил, макролиды (например, эритромицин, кларитромицин и рокситромицин), дилтиазем, ингибиторы протеаз (например, ритонавир, саквинавир, индинавир, нелфинавир), антидепрессанты (например, нефазодон, флувоксамин, флуоксетин) и грейпфрутовый сок, могут повышать концентрацию гестагенов в плазме крови и вызывать побочные эффекты. В одном исследовании, в процессе которого изучался эффект ингибиторов CYP3A4 (кетоконазола, эритромицина), концентрации эстрадиола валерата и диеногеста в плазме крови при равновесной концентрации были повышены. В случае одновременного приема с мощным ингибитором кетоконазолом величина AUC(0-24 ч) при равновесной концентрации у диеногеста возросла на 186%. При одновременном применении с умеренным ингибитором CYP3A4 эритромицином величина AUC(0-24 ч) у диеногеста при равновесной концентрации увеличилась на 62%. Клиническое значение этих взаимодействий не выяснено. • Влияние диеногеста на другие лекарственные вещества Исходя из данных исследований ингибирования in vitro, клинически значимое взаимодействие препарата Визанна с опосредуемым ферментами системы цитохрома Р450 метаболизмом других лекарственных веществ маловероятно. Примечание для выявления возможных взаимодействий следует ознакомиться с инструкциями сопутствующих лекарственных средств. •
Взаимодействие
с пищевыми продуктами Прием пищи с высоким содержанием жиров не влиял на биодоступность препарата Визанна. • Другие виды взаимодействия Прием гестагенов может влиять на результаты некоторых лабораторных исследований, включая биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, плазменные концентрации белков(-носителей), например, фракции липидов/липопротеидов, параметры углеводного обмена и параметры свертывания.
Особые указания
Перед началом приема препарата Визанна необходимо исключить беременность. Во время приема препарата Визанна при необходимости контрацепции пациенткам рекомендуется применять негормональные контрацептивные методы (например, барьерный). Фертильность Согласно имеющимся данным, во время приема препарата Визанна у большинства пациенток происходит подавление овуляции. Однако Визанна не является контрацептивом. Согласно имеющимся данным, физиологический менструальный цикл восстанавливается в пределах 2 месяцев после прекращения приема препарата Визанна. Вопрос о применении препарата Визанна у женщин с внематочной беременностью в анамнезе или с нарушением функции маточных труб должен решаться только после тщательной оценки соотношения ожидаемой пользы и возможного риска. Поскольку Визанна представляет собой препарат только с гестагенным компонентом, можно предположить, что особые предостережения и меры предосторожности при использовании других препаратов такого типа действительны и в отношении препарата Визанна, хотя не все из них подтверждены в процессе клинических исследований препарата Визанна. При наличии или усугублении любого из перечисленных ниже состояний или факторов риска, перед началом или продолжением приема препарата Визанна следует провести индивидуальную оценку соотношения пользы и риска. Нарушения кровообращения В процессе эпидемиологических исследований было получено недостаточно фактов, подтверждающих наличие связи между использованием препаратов только с гестагенным компонентом и повышенным риском инфаркта миокарда или тромбоэмболии сосудов головного мозга. Риск сердечно-сосудистых эпизодов и нарушений мозгового кровообращения связан, скорее, с увеличением возраста, артериальной гипертонией и курением. Риск развития инсульта у женщин с артериальной гипертонией может немного повышаться на фоне приема препаратов только с гестагенным компонентом. Эпидемиологические исследования указывают на возможность статистически не значимого повышения риска венозной тромбоэмболии (тромбоза глубоких вен, эмболии легочной артерии) в связи с применением препаратов только с гестагенным компонентом. К общепризнанным факторам риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) относятся соответствующий семейный анамнез (ВТЭ у брата, сестры или у одного из родителей в относительно раннем возрасте), возраст, ожирение, продолжительная иммобилизация, обширное хирургическое вмешательство или массивная травма. В случае продолжительной иммобилизации рекомендуется прекратить прием препарата Визанна (при плановой операции, по крайней мере, за четыре недели до нее) и возобновить применение препарата только через две недели после полного восстановления двигательной способности. Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболии в послеродовом периоде. При развитии или подозрении на развитие артериального или венозного тромбоза прием препарата следует немедленно прекратить. Опухоли Мета-анализ 54 эпидемиологических исследований выявил небольшое увеличение относительного риска (ОР = 1,24) развития рака молочной железы у женщин, использовавших на момент исследования пероральные контрацептивы (ПК), преимущественно эстроген-гестагенные препараты. Этот повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения использования комбинированых пероральных контрацептивов. Поскольку рак молочной железы редко встречается у женщин моложе 40 лет, некоторое увеличение количества подобных диагнозов у женщин, принимающих комбинированые пероральных контрацептивы в настоящий момент или использовавших комбинированые пероральных контрацептивы ранее, невелико по отношению к общему показателю риска возникновения рака молочной железы. Риск выявления рака молочной железы у женщин, использующих гормональные контрацептивы только с гестагенным компонентом, возможно, сходен по величине с соответствующим риском в связи с применением комбинированых пероральных контрацептивов. Однако факты, относящиеся к препаратам только с гестагенным компонентом, основаны на гораздо меньших по численности популяциях использующих их женщин и поэтому менее убедительны, чем данные по комбинированым пероральным контрацептивам. Установить причинно-следственную связь на основе этих исследований не представляется возможным. Выявленная картина возрастания риска может обуславливаться более ранней диагностикой рака молочной железы у женщин, п