ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
фармакодинамика. Золмигрен — противомигренозное средство. Является селективным агонистом рекомбинантных 5HT1B/1D-рецепторов серотонина сосудов человека. Обладает умеренным сродством к серотониновым 5HT1A-рецепторам, не имеет существенной аффинности или фармакологической активности по отношению к 5HT2-, 5HT3-, 5HT4-серотониновым рецепторам, α1-, α2-, β1-адренергическим рецепторам, H1-, H2-гистаминовым рецепторам, M-холиновым рецепторам, D1-, D2-допаминергическим рецепторам. Препарат вызывает вазоконстрикцию преимущественно краниальных сосудов, блокирует высвобождение нейропептидов, в частности вазоактивного интестинального пептида, который является основным эффекторным трансмиттером рефлекторного возбуждения, вызывающего вазодилатацию, которая лежит в основе патогенеза мигрени. Приостанавливает развитие приступа мигрени без прямого анальгезирующего действия. Наряду с купированием мигренозного приступа уменьшает выраженность тошноты, рвоты (особенно при левосторонних атаках), фото- и фонофобии. В дополнение к периферическому действию оказывает влияние на центры ствола головного мозга, связанные с мигренью, что объясняет устойчивый повторный эффект при лечении серии из нескольких приступов мигрени продолжительностью 2–5 сут. Высокоэффективен в комплексном лечении при мигренозном статусе (серии из нескольких тяжелых, следующих один за другим приступов мигрени продолжительностью 2–5 сут). Устраняет мигрень, ассоциированную с менструацией. Высокие дозы оказывают седативное действие и вызывают сонливость.

Действие препарата развивается через 15–20 мин и достигает максимума через 1 ч после приема. Максимальный эффект отмечают при приеме во время развития приступа.

Фармакокинетика. При пероральном приеме хорошо всасывается в ЖКТ. Абсорбция препарата не зависит от приема пищи. Средняя абсолютная биодоступность составляет около 40%. Связывание с белками плазмы крови — 25%. Время достижения Cmax составляет 1 ч, терапевтическая концентрация в плазме крови поддерживается в течение последующих 4–6 ч. При повторном приеме кумуляции препарата не отмечают. Подвергается интенсивной биотрансформации в печени с образованием N-десметилпроизводного, обладающего в 2–6 раз большей фармакологической активностью, чем исходное соединение, и ряда неактивных метаболитов. Выделяется из организма преимущественно почками в виде метаболитов, около 30% — кишечником в неизмененном виде. Известны три основных метаболита золмитриптана индолуксусная кислота (основной метаболит в плазме крови и моче), N-оксид- и N-десметил-аналоги. N-десметилированный метаболит — активный, а два других метаболита — неактивные. Средний T½ золмитриптана составляет 2,5–3 ч. У женщин Cmax и биодоступность препарата выше, а общий клиренс ниже, чем у мужчин. У пациентов с умеренной и выраженной почечной недостаточностью почечный клиренс золмитриптана и его метаболитов в 7–8 раз ниже по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, T½ увеличивается на час (до 3–3,5 ч), в то время как биодоступность золмитриптана и его активного метаболита повышается лишь на 16 и 35%. При печеночной недостаточности метаболизм золмитриптана снижается пропорционально ее степени.

ПОКАЗАНИЯ
купирование приступов мигрени с аурой и без.

ПРИМЕНЕНИЕ
препарат не предназначен для применения с целью профилактики приступа мигрени. Золмигрен рекомендуется применять как можно раньше после возникновения приступа мигрени.

Взрослым назначают по 1 таблетке (2,5 мг золмитриптана). При отсутствии эффекта или при рецидиве боли возможен повторный прием 1 таблетки. При необходимости повторную дозу можно принимать не ранее чем через 2 ч после приема первой дозы.

При недостаточной эффективности дозы 2,5 мг допускается повышение разовой дозы до 5 мг (максимальная разовая доза). Максимальная суточная доза составляет 10 мг.

Для пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени коррекции дозы не требуется. Для пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени суточная доза препарата не должна превышать 5 мг.

При клиренсе креатинина >15 мл/мин коррекции дозы не требуется.

Не применять у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
повышенная индивидуальная чувствительность к компонентам препарата.

Умеренная или тяжелая АГ, а также слабо выраженное неконтролируемое повышение АД. ИБС, в том числе инфаркт миокарда в анамнезе. Ангиоспастическая стенокардия (стенокардия Принцметала). Цереброваскулярные нарушения и транзиторная ишемическая атака в анамнезе. Клиренс креатинина <15 мл/мин. WPW-синдром и аритмия, ассоциированная с другими сердечными дополнительными путями проведения. Одновременный прием эрготамина, производных эрготамина (включая метисергид), суматриптана, наратриптана или других агонистов рецепторов 5HT1B/1D. Заболевание периферических сосудов. Не применять у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
обычно носят легкий характер, как правило, обратимы, появляются в течение 4 ч после приема препарата, не учащаются после повторного применения и исчезают спонтанно без дополнительного лечения.

Со стороны иммунной системы реакции гиперчувствительности, включая крапивницу, ангионевротический отек и анафилактические реакции.

Со стороны сердца ощущение сердцебиения, тахикардия, инфаркт миокарда, стенокардия, коронароспазм.

Со стороны сосудов незначительное повышение АД, временное повышение АД.

Со стороны нервной системы нарушение чувствительности, головокружение, головная боль, гиперестезии, парестезии, сонливость, ощущение жара.

Со стороны пищеварительного тракта боль в животе, тошнота, рвота, сухость во рту, дисфагия, ишемия или инфаркт (например интестинальная ишемия, интестинальный инфаркт, инфаркт селезенки), которые могут проявляться диареей с примесью крови или болью в брюшной полости.

Со стороны почек и мочевыделительной системы полиурия, повышение частоты мочеиспускания, императивные позывы к мочеиспусканию.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани мышечная слабость, боль в мышцах.

Общие расстройства астения, ощущение тяжести, сдавления, боли или давления в горле, шее, грудной клетке и конечностях.

Некоторые симптомы могут принадлежать самой мигрени.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ
препарат следует принимать только в случаях, когда точно установлен диагноз мигрени. Перед началом лечения при головной боли у пациентов, у которых раньше мигрень не диагностировали, следует исключить другие неврологические состояния. Препарат не следует принимать при гемиплегической, базилярной и офтальмоплегической мигрени.

У пациентов, принимающих агонисты 5HT1B/1D-рецепторов, возможно возникновение инсульта и других побочных цереброваскулярных нарушений. Следует отметить, что лица, страдающие мигренью, имеют повышенный риск цереброваскулярных нарушений.

В единичных случаях, так же, как и при применении других агонистов 5HT1B/1D, возможен коронароспазм, стенокардия и инфаркт миокарда. Золмигрен не следует применять пациентам с факторами риска развития ИБС (например курение, повышенное АД, гиперлипидемия, сахарный диабет, наследственность) без предварительного обследования на наличие заболеваний со стороны сердечно-сосудистой системы. Особое внимание следует уделять женщинам в постменопаузальный период и мужчинам в возрасте старше 40 лет с такими факторами риска. Однако обследования не дают возможности выявить каждого пациента с заболеваниями сердца, поэтому отмечали единичные случаи серьезных сердечных событий у пациентов без сердечно-сосудистых нарушений в анамнезе.

Как и при применении других агонистов 5HT1B/1D, после приема золмитриптана может появиться ощущение тяжести, давления или сдавливания в области сердца. При появлении боли в грудной клетке или симптомов, характерных для ИБС, применение Золмигрена следует прекратить и провести обследование пациента.

Как и при применении других агонистов 5HT1B/1D, возможно транзиторное повышение АД у пациентов как с повышенным АД в анамнезе, так и с нормальным АД. Очень редко такое повышение АД сочеталось с серьезными клиническими проявлениями. Рекомендованную дозу Золмигрена не следует превышать.

При одновременном применении триптанов и травяных зборов, содержащих зверобой, частота побочных реакций может повышаться.

Сообщалось о возникновении серотонинового синдрома (включая изменение психического состояния, вегетативную лабильность, нервно-мышечные аномалии) после одновременного применения триптанов и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) или ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСиН). Эти реакции могут быть тяжелыми. Если одновременное применение золмитриптана и СИОЗС и ИОЗСиН является клинически целесообразным, рекомендутся провести соответствующее обследование пациента, особенно в начале лечения, с повышением дозы или применением другого серотонинергического средства.

Длительное применение любого анальгетического средства при головной боли может усилить ее выраженность. В такой ситуации необходимо прекратить лечение и обратиться к врачу. Диагноз головной боли, вызванной чрезмерным лечением, следует подозревать у пациентов с частой или ежедневной головной болью, выраженность которой не уменьшается при регулярноым применении лекарств.

Препарат содержит лактозу, поэтому у пациентов с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует его применять.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность. Безопасность применения золмитриптана в период беременности не установлена. Испытания на животных не выявили прямого тератогенного эффекта. Однако некоторые данные испытаний эмбриотоксичности указывают на снижение жизнеспособности эмбриона. В период беременности Золмигрен можно применять только в том случае, если возможный терапевтический эффект для матери превышает потенциальный риск для плода/ребенка.

Кормление грудью. В исследованиях продемонстрировали, что золмитриптан проникает в молоко кормящих животных. Нет данных о проникновении золмитриптана в грудное молоко человека. Поэтому женщинам в период грудного вскармливания применять препарат следует с осторожностью. Влияние на младенца необходимо минимизировать, для чего кормить его следует не ранее чем через 24 ч после приема препарата.

Дети. Препарат не применять для лечения детей.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. При приеме препарата небольшой группой здоровых добровольцев в дозе до 20 мг не отмечено существенного влияния на результаты психомоторных тестов.

Однако водителей транспортных средств и лиц, работа которых связана с повышенной концентрацией внимания, необходимо предупредить, что в случае возникновения приступа мигрени возможно развитие сонливости и других симптомов.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
допустимо сочетание препарата с кофеином, парацетамолом, метоклопрамидом, пизотифеном, флуоксетином, рифампицином и пропранололом.

Учитывая данные, полученные при участии здоровых добровольцев, между золмитриптаном и эрготамином не наблюдается никакого фармакокинетического взаимодействия или любого взаимовлияния, имеющего клиническое значение. Поскольку теоретически может возрастать риск возникновения коронароспазма, Золмигрен рекомендуется принимать не ранее чем через 24 ч после применения препаратов с содержанием эрготамина. И наоборот, препарат с содержанием эрготамина рекомендуется принимать не ранее чем через 6 ч после применения Золмигрена.

После приема моклобемида, специфичного ингибитора MAO-A, отмечали незначительное увеличение (26%) AUC для золмитриптана и трехкратное увеличение AUC для активного метаболита. Поэтому пациентам, применяющим ингибиторы MAO-A, принимать золмитриптан рекомендуется в дозе не более 5 мг/сут. Препараты не следует применять одновременно во время приема моклобемида в дозе свыше 150 мг 2 раза в сутки.

После приема циметидина, общего ингибитора P450, T½ золмитриптана увеличивался на 44%, а AUC — на 48%. Кроме того, циметидин удваивал T½ и AUC активного N-диметилированного метаболита (183C91). Пациентам, применяющим циметидин, принимать золмитриптан рекомендуется в дозе не выше 5 мг/сут.

Исходя из общего профиля взаимодействия, нельзя исключать возможности взаимодействия со специфическими ингибиторами CYP 1A2. Поэтому при применении подобных соединений, таких как флувоксамин и хинолоны (например ципрофлоксацин), дозировки также рекомендуется снижать.

С точки зрения фармакокинетики, селегилин (ингибитор MAO-B) и флуоксетин (СИОЗС) не взаимодействуют с золмитриптаном.

После одновременного применения триптанов и СИОЗС или ИОЗСиН сообщалось о появлении серотонинового синдрома (включая изменения психического состояния, вегетативную лабильность, нервно-мышечные аномалии).

Подобно другим агонистам рецепторов 5HT1B/1D, золмитриптан может замедлять всасывание других лекарственных средств.

Следует избегать одновременного применения золмитриптана с другими 5HT1B/1D-агонистами на протяжении 24 ч и наоборот.

ПЕРЕДОЗИРОВКА
у добровольцев, применявших одноразово золмитриптан в дозе 50 мг, наблюдался седативный эффект.

T½ золмитриптана составляет 2,5–3 ч, поэтому следует наблюдать пациентов после передозировки по крайней мере 15 ч или до исчезновения симптомов. Специфического антидота нет.

В случае тяжелой интоксикации рекомендуются процедуры интенсивной терапии, в том числе обеспечение проходимости дыхательных путей, адекватной оксигенации и вентиляции, мониторинг и поддержка функций сердечно-сосудистой системы.

Неизвестно, как гемодиализ и перитонеальный диализ влияет на концентрацию золмитриптана в сыворотке крови.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ
в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.