Торговое название препарата
Фемостон® 1/5 Конти


Лекарственная форма
таблетки, покрытые пленочной оболочкой


Состав


1 таблетка содержит
активные вещества эстрадиола 1 мг (в виде эстрадиола гемигидрата 1,03 мг) и дидрогестерона 5 мг;
вспомогательные вещества лактозы моногидрат, гипромеллоза, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; пленочная оболочка Опадрай OY-8734 оранжевый (гипромеллоза, макрогол 400, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172)).


Описание
круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, оранжево-розового цвета с гравировкой «379» – на одной стороне таблетки и гравировкой буквы «S» над значком «▼» – на другой стороне таблетки.


Фармакотерапевтическая группа
прогестагены в комбинации с эстрогенами.



Фармакологические свойства


Эстрадиол
Активный компонент 17ß-эстрадиол химически и биологически подобен эндогенному эстрадиолу человека. Эстрадиол замещает потерю продукции эстрогенов у женщин в менопаузе и облегчает симптомы менопаузы.
Эстрогены предотвращают потерю массы костной ткани после менопаузы или овариэктомии.
Дидрогестерон
Дидрогестерон – это активный при пероральном приеме прогестаген, действие которого сравнимо с действием прогестерона, вводимого парентерально.
В связи с тем, что эстрогены стимулируют рост эндометрия, монотерапия эстрогенами повышает риск гиперплазии и рака эндометрия. Добавление к терапии прогестагена значительно снижает индуцированный эстрогенами риск гиперплазии эндометрия у женщин с сохраненной маткой.
Данные клинических исследований
Уменьшение симптомов дефицита эстрогенов и улучшение профиля кровотечений
Уменьшение симптомов, связанных с менопаузой, было достигнуто в период первых нескольких недель применения препарата.
Аменоррея (отсутствие кровотечения или кровянистых выделений) наблюдалась у 88% женщин в течение периода 10-12 месяц лечения. Нерегулярные кровотечения и мажущие кровянистые выделения возникали у 15% женщин в течение первых 3 месяцев лечения и у 12% в период 10-12 месяц лечения.
Профилактика остеопороза
Дефицит эстрогенов в менопаузе связан с повышенным обменом костной ткани и уменьшением костной массы. Влияние эстрогенов на минеральную плотность костной ткани является дозозависимым. Защитный эффект эстрогенов действует только во время их применения. После прекращения заместительной гормональной терапии (ЗГТ) скорость уменьшения костной массы является такой же, как у женщин, не получавших указанную терапию.
Данные исследования WHI (Women Health Initiative) и мета-анализа исследований свидетельствуют о том, что проводимая ЗГТ преимущественно у здоровых женщин в качестве монотерапии или в комбинации с прогестагеном снижает риск переломов бедра, позвонков и других видов переломов, которые возникают вследствие остеопороза. ЗГТ также может предотвращать переломы у женщин с низкой плотностью костной ткани и/или диагностированным остеопорозом, но данные об этом ограничены.
После одного года лечения минеральная плотность кости поясничного позвонка возросла приблизительно на 4,0%±3,4% (среднее±СО). У 90% субъектов минеральная плотность кости повысилась или осталась без изменений в течение лечения. Фемостон®, содержащий 1 мг эстрадиола и 5 мг дидрогестерона, также оказал влияние на минеральную плотность бедра. Повышение после одного года лечения составило 1,5%±4,5% (среднее±СО) в области шейки бедра, 3,7%±6,0% (среднее±СО) в области вертела и 2,1%±7,2% (среднее±СО) в области треугольника Варда. Доля женщин, у которых поддержание или прибавка минеральной плотности кости в 3 областях бедра после лечения составило 71%, 66% и 81%, соответственно.


Фармакокинетика


Эстрадиол
Всасывание
Всасывания эстрадиола зависит от размера частиц, микронизированный эстрадиол быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта.
В следующей таблице представлены средние фармакокинетические показатели равновесной концентрации эстрадиола (Е2), эстрона (Е1) и эстрона сульфата (Е1S) для каждой из доз микронизированного эстрадиола. Данные представлены с учетом стандартного отклонения.
Эстрадиол 1 мг
ПараметрыE2E1ПараметрыE1S
Cmax (пг/мл)71 (36)310 (99)Cmax (нг/мл)9,3 (3,9)
Cmin (пг/мл)18,6 (9,4)114 (50)Cmin (нг/мл)2,099 (1,340)
Cср (пг/мл)30,1 (11,0)194 (72)Cср (нг/мл)4,695 (2,350)
AUC
0-24 (пг×ч/мл)725 (270)4767 (1857)AUC
0-24 (нг×ч/мл)112,7 (55,1)
Распределение
Эстрогены могут быть определены как в связанном, так и в несвязанном состоянии. Около 98-99 % дозы эстрадиола связывается с белками плазмы, среди которых 30-52 % связывается с альбуминами и 46-69 % с глобулином, связывающем половые гормоны (ГСПГ).
Метаболизм
После приема внутрь эстрадиол активно метаболизируется. Основными неконъюгированных и конъюгированными метаболитами являются эстрон и эстрона сульфат. Эти метаболиты могут играть роль в эстрогенной активности непосредственно или после превращения в эстрадиол. Эстрона сульфат может подвергаться кишечно – печеночной циркуляции.
Выведение
В моче основными соединениями являются глюкурониды эстрона и эстрадиола. Период полувыведения составляет от 10 до 16 часов. Эстрогены секретируются с молоком кормящих матерей.
Зависимость от дозы и времени
При ежедневном приеме внутрь Фемостона концентрация эстрадиола достигает равновесного состояния примерно через пять дней. В большинстве случаев концентрация равновесного состояния достигается в промежутке с 8 по 11 день приема.

Дидрогестерон
Всасывание
После перорального приема дидрогестерон быстро всасывается с T max между 0,5 и 2,5 часами. Абсолютная биодоступность дидрогестерона (пероральная доза 20 мг по сравнению с внутривенной инфузией 7,8 мг) составляет 28%.
В следующей таблице представлены средние фармакокинетические показатели равновесной концентрации дидрогестерона (Д) и дигидродидрогестерон (ДГД). Данные представлены с учетом стандартного отклонения.
Дидрогестерон 5 мг
ПараметрыДДГД
Cmax (нг/мл)0,90 (0,59)24,68 (10,89)
AUC0-t (нг×ч/мл)1,55 (1,08)98,37 (43,21)
AUCinf (нг×ч/мл)-121,36 (63,63)
Распределение
После внутривенного введения дидрогестерона равновесный объем распределения составляет около 1400 л. Дидрогестерон и ДГД связываются с белками плазмы крови более чем на 90%.
Метаболизм
После перорального введения дидрогестерон быстро метаболизируется с образованием ДГД. Уровень основного активного метаболита 20 α-дигидродидрогстерона значительно выше по сравнению с исходным веществом. Отношение AUC и C max ДГД и дидрогестерона составляют порядка 40 и 25 соответственно. Средний конечный период полувыведения дидрогестерона и ДГД колеблется между 5-7 и 14-17 часами соответственно.
Общим свойством всех метаболитов является сохранение 4,6-диен-3-оновой конфигурации исходного соединения и отсутствие 17α-гидроксилирования. Этим объясняется отсутствие эстрогенного и андрогенного эффектов дидрогестерона.
Выведение
После перорального приема меченного радиоактивным изотопом дидрогестерона в среднем 63% дозы выводится с мочой. Общий плазменный клиренс составляет 6,4 л/мин. Полное выведение осуществляется в течение 72 часов. ДГД присутствует в моче преимущественно в виде конъюгата с глюкуроновой кислотой.
Зависимость от дозы и времени

Фармакокинетика
при однократном и многократном применении имеет линейный характер в диапазоне пероральных доз от 2,5 до 10 мг. Сравнение кинетики одноразовой и многоразовой доз показывает, что фармакокинетика дидрогестерона и ДГД не меняется в результате повторного применения. Равновесное состояние достигалось после 3 дней лечения.


Показания к применению


Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) для устранения симптомов, обусловленных дефицитом эстрогенов, у женщин в постменопаузальный период не ранее, чем через 12 месяцев с момента последней менструации.
Профилактика остеопороза у женщин в постменопаузальный период при высоком риске переломов в случае непереносимости или наличии противопоказаний для применения других лекарственных препаратов для профилактики остеопороза.


Способ применения и дозы


Для приема внутрь.
Эстроген и прогестаген должны приниматься ежедневно без перерыва. Следует принимать по одной таблетке ежедневно в течение 28-дневного цикла.
Фемостон® 1/5 конти следует принимать постоянно без перерывов между упаковками.
Для начала и продолжения лечения постменопаузальных симптомов необходимо назначать минимальные эффективные дозы в течение минимального периода времени.
Длительное комбинированное лечение можно начинать с приема Фемостон® или Фемостон® 1/5 конти в зависимости от времени, прошедшего от начала менопаузы, и тяжести симптомов. В зависимости от клинического ответа, дозировка впоследствии может корректироваться в соответствии с индивидуальными потребностями.
Пациентам, которые осуществляют переход с другого непрерывного последовательного или циклического лечения, следует завершить 28-дневный цикл лечения, после чего они могут получать Фемостон® 1/5 конти без перерыва в лечении. Пациенты, которые переходят с получения непрерывной комбинированной терапии, могут начать лечение препаратом Фемостон® 1/5 конти в любое время.
Если прием дозы Фемостон® 1/5 конти пропущен, ее следует принять как можно скорее. Если прошло более 12 часов, лечение следует продолжать с приема следующей таблетки, не принимая пропущенную таблетку. В таких случаях вероятность прорывного кровотечения или кровянистых выделений может быть повышена.
Фемостон® 1/5 конти можно принимать независимо от приема пищи.


Побочные действия

В клинических исследованиях у пациентов, которые принимали эстрадиол/дидрогестерон, наиболее часто сообщалось о следующих побочных реакциях головная боль, боль в животе, боль/чувствительность молочных желез, боль в спине.
В клинических исследованиях (n=4929) следующие побочные реакции наблюдались у пациентов со следующей частотой очень частые >1/10, частые 1/100, но <1/10, нечастые 1/1000, но <1/100, редкие 1/10000, <1/1000.
Инфекции и инвазии частые - вагинальный кандидоз.
Доброкачественные, злокачественные инеуточненные новообразования нечастые - увеличение размеров лейомиомы.
Нарушения со стороны иммунной системы нечастые - реакции гиперчувствительности.
Нарушения психики частые - депрессия, нервозность; нечастные - изменения либидо.
Нарушения со стороны центральной нервной системы очень частые - головная боль; частые - мигрень, головокружение.
Нарушения со стороны сердца редкие - инфаркт миокарда.
Нарушения со стороны сосудов нечастые – венозная тромбоэмболия*.
Нарушения со стороны пищеварительной системы очень частые - боль в животе; частые – тошнота, рвота, метеоризм.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей нечастые - нарушение функции печени, которые иногда могут сопровождаться астенией, недомоганием, желтухой и болью в животе, заболевания желчного пузыря.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей частые - аллергические кожные реакции (включая сыпь, крапивницу, зуд); редкие -ангионевротический отек, сосудистая пурпура.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани очень частые - боль в спине.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы очень частые - боль/чувствительность молочных желез; частые – нарушения менструального цикла (включая кровянистые выделения в постменопаузе, метроррагию, олиго/аменорею, нерегулярные менструации, дисменорею), боль в области таза, цервикальные выделения; нечастые -увеличение молочных желез, предменструальный синдром.
Общие расстройства и нарушения в месте введения частые – астенические состояния (астения, утомляемость, недомогание), периферические отеки.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований частые – увеличение веса; нечастые – уменьшение веса.
* – См. информацию ниже.
Риск рака молочной железы
Сообщается о повышенном до 2 раз риске диагностирования рака молочной железы у женщин, принимающих комбинированную эстроген-прогестагеновую терапию в течение более 5 лет.
Любое повышение риска у женщин, принимающих терапию только эстрогеном, существенно ниже, чем повышение риска у женщин, принимающих комбинации эстрогена и прогестагена.
Уровень риска зависит от продолжительности лечения (см. раздел
Особые указания
).
Ниже представлены результаты крупнейшего эпидемиологического исследования (Million Women Study - MWS) и крупнейшего рандомизированного плацебо-контролируемого исследования Women's Health Initiative (WHI)
Исследование «Миллион женщин» (MWS) – расчетный дополнительный риск рака молочной железы после 5 лет применения
Возрастной диапазон (годы) Количество дополнительных случаев на 1000 женщин, которые никогда не принимали ЗГТ, за 5-летний период1Отношение риска и 95% ДИ# Количество дополнительных случаев на 1000 женщин, которые принимают ЗГТ более 5-ти лет (95% ДИ)
ЗГТ с применением только эстрогенов
50-659-121,21-2 (0-3)
Комбинация эстрогена и прогестагена
50-659-121,76 (5-7)
# Отношение общего риска. Отношение риска не является постоянным, и будет расти с увеличением продолжительности лечения.
Примечание поскольку фоновая заболеваемость раком молочной железы отличается в странах ЕС, количество дополнительных случаев рака молочной железы также пропорционально изменится.
1 Взятые от базовых показателей заболеваемости в развитых странах
Исследование WHI в США – дополнительный риск рака молочной железы после 5 лет применения
Возрастной диапазон (годы) Количество случаев на 1000 женщин в группе плацебо в течение 5 лет Отношение риска и 95% ДИ Количество дополнительных случаев на 1000 женщин, принимающих ЗГТ более 5-ти лет (95% ДИ)
Только КЛЭ
50-79210,8 (0,7–1,0)-4 (-6–0)2
КЛЭ + MПА эстроген и прогестаген‡
50-79171,2 (1,0–1,5)+4 (0–9)
‡ При ограничении анализа данными о женщинах, которые не применяли ЗГТ до исследования, явного риска в течение первых 5 лет лечения не наблюдалось, после 5 лет терапии риск был выше, чем у тех, кто не принимал ЗГТ.
КЛЭ - конъюгированный лошадиный эстроген, МПА - медроксипрогестерона ацетат
2 Данные из WHI исследования у женщин с отсутствующей маткой, которые не показали увеличение риска развития рака молочной железы
Риск рака эндометрия
Женщины в периоде постменопаузы с сохраненной маткой
Риск развития рака эндометрия составляет около 5 случаев на каждую из 1000 женщин с сохраненной маткой, не принимающих ЗГТ.
У женщин с сохраненной маткой не рекомендуется применение ЗГТ с использованием только эстрогена, поскольку это повышает риск рака эндометрия (см. раздел
Особые указания
). В зависимости от длительности приема только эстрогенов и дозы эстрогена повышение риска рака эндометрия в эпидемиологических исследованиях колебалось от 5 до 55 дополнительных случаев, диагностированных у каждой 1000 женщин в возрасте от 50 до 65 лет.
Добавление прогестагена к терапии только эстрогенами в течение минимум 12 дней на цикл может предотвратить такое повышение риска. В исследовании «Миллион женщин» применение в течение пяти лет комбинированной (последовательной или постоянной) ЗГТ не повышало риск рака эндометрия (отношение риска 1,0 (0,8 - 1,2)).
Рак яичников
Длительное применение только эстрогена и комбинированной эстроген-прогестагеновой ЗГТ ассоциировалось с несколько повышенным риском рака яичников. В исследовании «Миллион женщин» 5-летняя ЗГТ сообщала об 1 дополнительном случае на 2500 женщин, принимавших терапию.
Риск венозной тромбоэмболии
ЗГТ связана с 1,3-3-кратным повышением относительного риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть тромбоза глубоких вен или эмболии легочной артерии. Возникновение такого явления более вероятно в первый год применения ЗГТ (см. раздел
Особые указания
). Ниже представлены результаты исследования WHI
Исследование WHI – дополнительный риск ВТЭ в течение 5 лет применения
Возрастной диапазон (годы) Количество случаев на 1000 женщин в группе плацебо в течение 5 лет Отношение риска и 95% ДИ Количество дополнительных случаев на 1000 женщин, принимающих ЗГТ
Пероральный прием только эстрогена3
50-5971,2 (0,6-2,4)1 (-3–10)
Пероральный прием комбинации эстрогена и прогестагена
50-5942,3 (1,2–4,3)5 (1-13)
3 Исследование с участием женщин с отсутствующей маткой
Риск ишемической болезни сердца
Риск ишемической болезни сердца несколько повышен у женщин, которые принимают комбинированную эстроген-прогестагеновую ЗГТ в возрасте старше 60 лет (см. раздел
Особые указания
).
Риск ишемического инсульта
Применение только эстрогена и эстроген-прогестагеновой терапии ассоциируется с повышением относительного риска ишемического инсульта в 1,5 раза. Риск геморрагического инсульта не увеличивается на фоне применения ЗГТ.
Относительный риск не зависит от возраста или длительности применения, но поскольку базовый риск в значительной степени зависит от возраста, общий риск инсульта у женщин, принимающих ЗГТ, будет расти с возрастом (см. раздел
Особые указания
).
Объединенные данные исследований WHI – дополнительный риск ишемического инсульта4 в течение 5-летнего применения
Возрастной диапазон (лет)Количество случаев на 1000 женщин в группе плацебо в течение 5 лет Отношение риска и 95% ДИ Количество дополнительных случаев на 1000 женщин, принимающих ЗГТ более 5 лет
50-5981,3 (1,1–1,6)3 (1-5)
4 Разницы между ишемическим и геморрагическим инсультом не было
Другие побочные реакции, о которых сообщалось в связи с эстроген / прогестагеновой терапией (включая применение эстрадиола/дидрогестерона)
- доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования эстрогензависимые новообразования как доброкачественные, так и злокачественные, например, рак эндометрия, рак яичников. Увеличение размера прогестагензависимых новообразований (например, менингиома);
- нарушения со стороны крови и лимфатической системы гемолитическая анемия;
- нарушения со стороны иммунной системы системная красная волчанка;
- нарушения обмена веществ и питания гипертриглицеридемия;
- нарушения со стороны нервной системы возможна деменция, хорея, обострение эпилепсии;
- нарушения со стороны органа зрения увеличение кривизны роговицы, непереносимость контактных линз;
- нарушения со стороны сосудов артериальная тромбоэмболия,
- нарушения со стороны гастроинтестинальной системы панкреатит (у женщин с уже существующей гипертриглицеридемией);
- нарушения со стороны кожи и подкожных тканей мультиформная эритема, узелковая эритема, хлоазма и меланоз кожи, которые могут сохраняться после отмены препарата;
- нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани судороги в нижних конечностях;
- нарушения со стороны почек имочевыделительной системы недержание мочи;
- нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез фиброзно-кистозные заболеваниямолочных желез, эрозия шейки матки;
- врожденные, наследственные и генетические нарушения обостроние порфии;
- влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований повышенный общий уровень гормонов щитовидной железы.


Противопоказания


- Диагностированый в прошлом или подозреваемый рак молочных желез;
- диагностированные или подозреваемые эстрогензависимые злокачественные опухоли (например рак эндометрия);
- диагностированные или подозреваемые прогестагензависимые новообразования (например, менингиома);
- вагинальные кровотечения неясного генеза;
- нелеченная гиперплазия эндометрия;
- имеющаяся сейчас или в прошлом венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочных артерий);
- диагностированные тромбофилические расстройства (например, дефицит протеина С, протеина S или антитромбина);
- активные или недавние тромбоэмболические заболевания артерий (например, стенокардия, инфаркт миокарда);
- острые заболевания печени, а также наличие заболеваний печени в прошлом, если показатели функции печени не нормализовались;
- порфирия;
- беременность и период лактации;
- детский возраст;
- известная гиперчувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ препарата.


Лекарственные взаимодействия


Исследования лекарственных взаимодействий не проводились.
Эффективность эстрогенов и прогестагено