Торговое название препарата
Фемостон® 2/10


Лекарственная форма
таблетки, покрытые пленочной оболочкой.


Состав


Таблетка эстрадиола
активное вещество 1 таблетка содержит эстрадиола 2 мг;
вспомогательные вещества лактозы моногидрат, гипромеллоза, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, пленочное покрытие – Опадрай OY-6957 розовый (гипромеллоза, титана диоксид (E171), макрогол 400);
таблетка эстрадиола/дидрогестерона
активное вещества 1 таблетка содержит эстрадиола 2 мг, дидрогестерона 10 мг;
вспомогательные вещества лактозы моногидрат, гипромеллоза, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, пленочное покрытие – Опадрай II OY-02B22764 желтый (гипромеллоза 2910, тальк, титана диоксид (Е171), макрогол 400, железа оксид желтый (Е172)).


Описание


таблетка, которая содержит 2 мг эстрадиола круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета, с гравировкой «379» на одной стороне таблетки;
таблетка, которая содержит 2 мг эстрадиола и 10 мг дидрогестерона круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-желтого цвета, с гравировкой «379» на одной стороне таблетки.

Фармакотерапевтическая группа
прогестагены в комбинации с эстрогенами.

Код АТХ
G03F B08.


Фармакологические свойства


Эстрадиол
Активный компонент 17β-эстрадиол химически и биологически подобен эндогенному эстрадиолу человека. Эстрадиол замещает потерю продукции эстрогенов у женщин в менопаузе и облегчает симптомы менопаузы.
Эстрогены предотвращают потерю массы костной ткани после менопаузы или овариэктомии.
Дидрогестерон
Дидрогестерон - это активный при пероральном приеме прогестаген, действие которого сравнимо с действием прогестерона, вводимого парентерально.
В связи с тем, что эстрогены стимулируют рост эндометрия, монотерапия эстрогенами повышает риск гиперплазии и рака эндометрия. Добавление к терапии прогестагена значительно снижает индуцированный эстрогенами риск гиперплазии эндометрия у женщин с сохраненной маткой.
Данные клинических исследований
Уменьшение симптомов дефицита эстрогенов и улучшение профиля кровотечений
Уменьшение симптомов, связанных с менопаузой, было достигнуто в период первых нескольких недель применения препарата.
Регулярные менструальноподобные реакции (кровотечения отмены средней продолжительностью 5 дней) при применении препарата Фемостон®, содержащего 2 мг эстрадиола и 10 мг дидрогестерона, наблюдались у 89% женщин. Менструация обычно начиналась в среднем на 28 день цикла. Прорывные маточные кровотечения и/или кровянистые выделения регистрировались примерно у 22% женщин в первые 3 месяца лечения и у 19% – в 10-12-й месяцы лечения. Аменорея (отсутствие кровотечения или кровянистых выделений) наблюдалась в 12% циклов во время первого года лечения.
Уменьшение связанных с климаксом жалоб достигалось в течение первых недель лечения.
Профилактика остеопороза
Дефицит эстрогенов в менопаузе связан с повышенным обменом костной ткани и уменьшением костной массы. Влияние эстрогенов на минеральную плотность костной ткани является дозозависимым. Защитный эффект эстрогенов действует только во время их применения. После прекращения заместительной гормональной терапии (ЗГТ) скорость уменьшения костной массы является такой же, как у женщин, не получавших указанную терапию.
Данные исследования WHI (Women Health Initiative) и мета-анализа исследований свидетельствуют о том, что проводимая ЗГТ преимущественно у здоровых женщин в качестве монотерапии или в комбинации с прогестагеном снижает риск переломов бедра, позвонков и других видов переломов, которые возникают вследствие остеопороза. ЗГТ также может предотвращать переломы у женщин с низкой плотностью костной ткани и/или диагностированным остеопорозом, но данные об этом ограничены.
У женщин, принимавших препарат Фемостон®, содержащий 2 мг эстрадиола и 10 мг дидрогестерона, МПКТ в поясничном отделе позвоночника увеличилась на 6,7%±3,9%. МПКТ в поясничном отделе позвоночника возросла или осталась неизменной при лечении Фемостоном 2/10 у 94,5% женщин.
Фемостон® также влиял на МПКТ бедренной кости. После 2-х лет терапии Фемостоном 2/10 МПКТ в шейке бедренной кости увеличилась на 2,6%±5,0% (среднее значение±стандартное отклонение), на 4,6%±5,0% (среднее значение±стандартное отклонение) – в зоне вертела и на 4,1%±7,4% (среднее значение±стандартное отклонение) – в треугольнике Уарда. МПКТ в трех зонах бедренной кости возросла или осталась неизменной после терапии Фемостоном 2/10 у 71-88% женщин соответственно.


Фармакокинетика


Эстрадиол
Всасывание
Всасывание эстрадиола зависит от размера частиц, микронизированный эстрадиол быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта.
В следующей таблице представлены средние фармакокинетические показатели равновесной концентрации эстрадиола (Е2), эстрона (Е1) и эстрона сульфата (Е1S) для каждой из доз микронизированного эстрадиола. Данные представлены с учетом стандартного отклонения.
Эстрадиол 2 мг
ПараметрыE2E1ПараметрыE1S
Cmax (пг/мл)103,7 (48,2)622,2 (263,6)Cmax (нг/мл)25,9 (16,4)
Cmin (пг/мл)48 (30)270 (138)Cmin (нг/мл)6,1 (6,3)
Cср (пг/мл)68 (31)429 (191)Cср (нг/мл)13,9 (10,0)
AUC
0-24 (пг*час/мл)1619 (733)10209 (4561)AUC
0-24 (нг*час/мл)307,3 (224,1)
Распределение
Эстрогены могут быть определены как в связанном, так и в несвязанном состоянии. Около 98–99% дозы эстрадиола связывается с белками плазмы, среди которых 30–52% связывается с альбуминами и 46–69% с глобулином связывающим половые гормоны (ГСПГ).
Метаболизм
После приема внутрь эстрадиол активно метаболизируется. Основными неконъюгированными и конъюгированными метаболитами являются эстрон и эстрона сульфат. Эти метаболиты могут играть роль в эстрогенной активности непосредственно или после превращения в эстрадиол. Эстрона сульфат может подвергаться кишечно–печеночной циркуляции.
Выведение
В моче основными соединениями являются глюкурониды эстрона и эстрадиола. Период полувыведения составляет от 10 до 16 часов. Эстрогены секретируются с молоком кормящих матерей.
Зависимость от дозы и времени
При ежедневном приеме внутрь Фемостона концентрация эстрадиола достигает равновесного состояния примерно через пять дней. В большинстве случаев концентрация равновесного состояния достигается в промежутке с 8 по 11 день приема.
Дидрогестерон
Всасывание
После перорального приема дидрогестерон быстро всасывается с Tmax между 0,5 и 2,5 часами. Абсолютная биодоступность дидрогестерона (пероральная доза 20 мг по сравнению с внутривенной инфузией 7,8 мг) составляет 28%.
В следующей таблице представлены средние фармакокинетические показатели равновесной концентрации дидрогестерона (Д) и дигидродидрогестерон (ДГД). Данные представлены с учетом стандартного отклонения.
Дидрогестерон 10 мг
ПараметрыДДГД
Cmax (нг/мл)2,54 (1,80)62,50 (33,10)
Cmin (пг/мл)0,13 (0,07)3,70 (1,67)
Cср (пг/мл)0,42 (0,25)13,04 (4,77)
AUCinf (нг*час/мл)9,14 (6,43)311,17 (114,35)
Распределение
После внутривенного введения дидрогестерона равновесный объем распределения составляет около 1400 л. Дидрогестерон и ДГД связываются с белками плазмы крови более чем на 90%.
Метаболизм
После перорального введения дидрогестерон быстро метаболизируется с образованием ДГД. Уровень основного активного метаболита 20 α-дигидродидрогстерона значительно выше по сравнению с исходным веществом. Отношение AUC и Cmax ДГД и дидрогестерона составляют порядка 40 и 25 соответственно. Средний конечный период полувыведения дидрогестерона и ДГД колеблется между 5-7 и 14-17 часами соответственно.
Общим свойством всех метаболитов является сохранение 4,6-диен-3-оновой конфигурации исходного соединения и отсутствие 17α-гидроксилирования. Этим объясняется отсутствие эстрогенного и андрогенного эффектов дидрогестерона.
Выведение
После перорального приема меченного радиоактивным изотопом дидрогестерона в среднем 63% дозы выводится с мочой. Общий плазменный клиренс составляет 6,4 л/мин. Полное выведение осуществляется в течение 72 часов. ДГД присутствует в моче преимущественно в виде конъюгата с глюкуроновой кислотой.
Зависимость от дозы и времени

Фармакокинетика
при однократном и многократном применении имеет линейный характер в диапазоне пероральных доз от 2,5 до 10 мг. Сравнение кинетики одноразовой и многоразовой доз показывает, что фармакокинетика дидрогестерона и ДГД не меняется в результате повторного применения. Равновесное состояние достигалось после 3 дней лечения.


Показания к применению


Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) для устранения симптомов, обусловленных дефицитом эстрогенов, у женщин в постменопаузальный период не ранее, чем через 6 месяцев с момента последней менструации.
Профилактика остеопороза у женщин в постменопаузальный период при высоком риске переломов в случае непереносимости или наличии противопоказаний для применения других лекарственных препаратов для профилактики остеопороза.


Способ применения и дозы


Для приема внутрь.
Эстроген принимают постоянно. Прогестаген добавляют последовательно в течениепоследних 14 дней 28-дневного цикла.
Лечение начинается с приема одной таблетки, содержащей 1 или 2 мг эстрадиола, 1 раз в сутки, ежедневно в течение первых 14-ти дней 28-дневного цикла; после чего в течение следующих 14 дней принимают по 1 таблетке, содержащей 1 или 2 мг эстрадиола и 10 мг дидрогестерона, 1 раз в сутки, как указано на 28-дневной календарной упаковке. После окончания 28-дневного цикла следует сразу же начинать новый цикл.
Фемостон® следует принимать без перерывов между упаковками.
Для начала и продолжения лечения постменопаузальных симптомов необходимо назначать минимальные эффективные дозы в течение минимального периода времени.
Обычно начинать лечение следует с приема препарата Фемостон®, содержащего 1 мг эстрадиола и 10 мг дидрогестерона. В зависимости от клинического ответа дозировку можно подбирать индивидуально.
Пациентам, которые осуществляют переход с другого непрерывного последовательного или циклического лечения, следует завершить 28-дневный цикл лечения, после чего они могут получать Фемостон® без перерыва в лечении. Пациенты, которые переходят с применения непрерывной комбинированной терапии, могут начать лечение Фемостоном в любое время.
Если прием дозы пропущен, ее следует принять как можно скорее. Если прошло больше, чем 12 часов, лечение следует продолжать с приема следующей таблетки, не принимая пропущенную таблетку. В таких случаях вероятность прорывного кровотечения или кровянистых выделений может быть повышена.
Фемостон® можно применять независимо от приема пищи.


Побочные действия


В клинических исследованиях у пациентов, которые принимали эстрадиол/дидрогестерон, наиболее часто сообщалось о следующих побочных реакциях головная боль, боль в животе, боль/чувствительность молочных желез, боль в спине.
В клинических исследованиях (n=4929) следующие побочные реакции наблюдались у пациентов со следующей частотой очень частые >1/10, частые 1/100, но <1/10, нечастые 1/1000, но <1/100, редкие 1/10000, <1/1000.
Инфекции и инвазии частые - вагинальный кандидоз.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования нечастые - увеличение размеров лейомиомы.
Нарушения со стороны иммунной системы нечастые - реакции гиперчувствительности.
Нарушения психики частые - депрессия, нервозность; нечастные - изменения либидо.
Нарушения со стороны центральной нервной системы очень частые - головная боль; частые - мигрень, головокружение.
Нарушения со стороны сердца редкие - инфаркт миокарда.
Нарушения со стороны сосудов нечастые – венозная тромбоэмболия*.
Нарушения со стороны пищеварительной системы очень частые - боль в животе; частые – тошнота, рвота, метеоризм.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей нечастые - нарушение функции печени, которые иногда могут сопровождаться астенией, недомоганием, желтухой и болью в животе, заболевания желчного пузыря.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей частые - аллергические кожные реакции (включая сыпь, крапивницу, зуд); редкие -ангионевротический отек, сосудистая пурпура.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани очень частые - боль в спине.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы очень частые - боль/чувствительность молочных желез; частые – нарушения менструального цикла (включая кровянистые выделения в постменопаузе, метроррагию, олиго/аменорею, нерегулярные менструации, дисменорею), боль в области таза, цервикальные выделения; нечастые -увеличение молочных желез, предменструальный синдром.
Общие расстройства и нарушения в месте введения частые – астенические состояния (астения, утомляемость, недомогание), периферические отеки.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований частые – увеличение веса; нечастые – уменьшение веса.
* – см. информацию ниже.
Риск рака молочной железы
Сообщается о повышенном до 2 раз риске диагностирования рака молочной железы у женщин, принимающих комбинированную эстроген-прогестагеновую терапию в течение более 5 лет.
Любое повышение риска у женщин, принимающих терапию только эстрогеном, существенно ниже, чем повышение риска у женщин, принимающих комбинации эстрогена и прогестагена.
Уровень риска зависит от продолжительности лечения (см. раздел
Особые указания
).
Ниже представлены результаты крупнейшего эпидемиологического исследования (Million Women Study - MWS) и крупнейшего рандомизированного плацебо-контролируемого исследования Women's Health Initiative (WHI)
Исследование «Миллион женщин» (MWS) – расчетный дополнительный риск рака молочной железы после 5 лет применения
Возрастной диапазон (годы) Количество дополнительных случаев на 1000 женщин, которые никогда не принимали ЗГТ, за 5-летний период1Отношение риска и 95% ДИ# Количество дополнительных случаев на 1000 женщин, которые принимают ЗГТболее 5-ти лет (95% ДИ)
ЗГТ с применением только эстрогенов
50-659-121,21-2 (0-3)
Комбинация эстрогена и прогестагена
50-659-121,76 (5-7)
# Отношение общего риска. Отношение риска не является постоянным, и будет расти с увеличением продолжительности лечения.
Примечание поскольку фоновая заболеваемость раком молочной железы отличается в странах ЕС, количество дополнительных случаев рака молочной железы также пропорционально изменится.
1 Взятые от базовых показателей заболеваемости в развитых странах
Исследование WHI в США – дополнительный риск рака молочной железы после 5 лет применения
Возрастной диапазон (годы) Количество случаев на 1000 женщин в группе плацебо в течение 5 лет Отношение риска и 95% ДИ Количество дополнительных случаев на 1000 женщин, принимающих ЗГТ более 5-ти лет (95% ДИ)
Только КЛЭ
50-79210,8 (0,7–1,0)-4 (-6–0)2
КЛЭ + MПА эстроген и прогестаген‡
50-79171,2 (1,0–1,5)+4 (0–9)
‡ При ограничении анализа данными о женщинах, которые не применяли ЗГТ до исследования, явного риска в течение первых 5 лет лечения не наблюдалось, после 5 лет терапии риск был выше, чем у тех, кто не принимал ЗГТ.
КЛЭ - конъюгированный лошадиный эстроген, МПА - медроксипрогестерона ацетат
2 Данные из WHI исследования у женщин с отсутствующей маткой, которые не показали увеличение риска развития рака молочной железы
Риск рака эндометрия
Женщины в периоде постменопаузы с сохраненной маткой
Риск развития рака эндометрия составляет около 5 случаев на каждую из 1000 женщин с сохраненной маткой, не принимающих ЗГТ.
У женщин с сохраненной маткой не рекомендуется применение ЗГТ с использованием только эстрогена, поскольку это повышает риск рака эндометрия (см. раздел
Особые указания
). В зависимости от длительности приема только эстрогенов и дозы эстрогена повышение риска рака эндометрия в эпидемиологических исследованиях колебалось от 5 до 55 дополнительных случаев, диагностированных у каждой 1000 женщин в возрасте от 50 до 65 лет.
Добавление прогестагена к терапии только эстрогенами в течение минимум 12 дней на цикл может предотвратить такое повышение риска. В исследовании «Миллион женщин» применение в течение пяти лет комбинированной (последовательной или постоянной) ЗГТ не повышало риск рака эндометрия (отношение риска 1,0 (0,8-1,2)).
Рак яичников
Длительное применение только эстрогена и комбинированной эстроген-прогестагеновой ЗГТ ассоциировалось с несколько повышенным риском рака яичников. В исследовании «Миллион женщин» 5-летняя ЗГТ сообщала об 1 дополнительном случае на 2500 женщин, принимавших терапию.
Риск венозной тромбоэмболии
ЗГТ связана с 1,3-3-кратным повышением относительного риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть тромбоза глубоких вен или эмболии легочной артерии. Возникновение такого явления более вероятно в первый год применения ЗГТ (см. раздел
Особые указания
). Ниже представлены результаты исследования WHI
Исследование WHI – дополнительный риск ВТЭ в течение 5 лет применения
Возрастной диапазон (годы) Количество случаев на 1000 женщин в группе плацебо в течение 5 лет Отношение риска и 95% ДИ Количество дополнительных случаев на 1000 женщин, принимающих ЗГТ
Пероральный прием только эстрогена3
50-5971,2 (0,6-2,4)1 (-3–10)
Пероральный прием комбинации эстрогена и прогестагена
50-5942,3 (1,2–4,3)5 (1–13)
3 Исследование с участием женщин с отсутствующей маткой


Противопоказания


- Диагностированый в прошлом или подозреваемый рак молочных желез;
- диагностированные или подозреваемые эстрогензависимые злокачественные опухоли (например, рак эндометрия);
- диагностированные или подозреваемые прогестагензависимые новообразования (например, менингиома);
- вагинальные кровотечения неясного генеза;
- нелеченная гиперплазия эндометрия;
- имеющаяся сейчас или в прошлом венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочных артерий);
- диагностированные тромбофилические расстройства (например, дефицит протеина С, протеина S или антитромбина);
- активные или недавние тромбоэмболические заболевания артерий (например стенокардия, инфаркт миокарда);
- острые заболевания печени, а также наличие заболеваний печени в прошлом, если показатели функции печени не нормализовались;
- порфирия;
- беременность и период лактации;
- детский возраст;
- известная гиперчувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ препарата.


Лекарственные взаимодействия


Исследования лекарственных взаимодействий не проводились.
Эффективность эстрогенов и прогестагенов может нарушаться
- Метаболизм эстрогенов и прогестагенов может усиливаться при одновременном применении веществ с известной способностью индуцировать ферменты, участвующие в метаболизме лекарственного средства, особенно ферменты 2В6, 3А4, 3А5, 3А7 системы цитохрома Р450. К таким веществам относятся противосудорожные средства (например, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин) и противомикробные средства (рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренц).
- Несмотря на то, что ритонавир и нелвинавир известны как мощные ингибиторы CYP450, 3А4, А5, А7, при одновременном применении со стероидными гормонами, они, наоборот, активируют указанные ферменты.
- Растительные препараты, компонентом которых является зверобой перфорированный (Hypericum perforatum), могут усиливать метаболизм эстрогенов и прогестагенов благодаря влиянию на CYP450 3А4.
- Клинически повышенный метаболизм эстрогенов и прогестагенов может привести к ослаблению их эффекта и изменению профиля маточных кровотечений.
Эстрогены могут препятствовать метаболизму других лекарственных средств.
Эстрогены могут подавлять ферменты CYP450, участвующие в метаболизме лекарственного средства, путем конкурентной ингибиции. Это особенно следует учитывать относительно лекарственных средств с узким терапевтическим индексом, таких как
- такролимус и циклоспорин А (CYP450 3A4, 3A3);
- фентанил (CYP450 3A4);
- теофиллин (CYP450 1A2).
Клинически это может привести к увеличению плазменных уровней таких веществ до токсических концентраций. Таким образом, может потребоваться тщательный мониторинг лекарственного средства в течение длительного периода, а также уменьшение дозы