Зомета р-р 4мг/5мл/ №1

Торговое название препарата

Зомета® (Zometa) Действующие вещества Zoledronic acid

Фармакотерапевтическая группа

Ингибитор костной резорбции, Ингибитор костной резорбции

Форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий (4 мг/5 мл) по 5 мл во флаконе №1.

Лекарственная форма

Концентрат 4 мг/5 мл для приготовления раствора для инфузий (флаконы)

Состав

5 мл концентрата содержат Активное вещество 4 мг кислоты золедроновой безводной, что соответствует 4,264 мг кислоты золедроновой моногидрата; 1 мл концентрата содержит 0,8 мг кислоты золедроновой безводной; Вспомогательные вещества маннит (E 421), натрия цитрат, вода для инъекций.

Фармакокинетика

Данные по фармакокинетике при метастазах в кости получены после однократной и повторных 5- и 15-минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты 64 пациентам. Фармакокинетические параметры не зависят от дозы препарата. После начала инфузии золедроновой кислоты плазменные концентрации препарата быстро увеличиваются, достигая пика в конце инфузии, далее следует быстрое уменьшение концентрации на 10% от пикового значения после 4 часов и <1% от пикового значения - после 24 часов с последовательно пролонгированным периодом низких концентраций, не превышающих 0,1% от пика до второй инфузии на 28-й день. Золедроновая кислота, введенная внутривенно, выводится почками в 3 этапа быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с периодом полувыведения t½ α = 0,24 часа и t½ β = 1,87 часа, и длительная фаза с конечным периодом полувыведения t½ γ = 146 часов. Не отмечено кумуляции препарата в плазме при повторных введениях каждые 28 дней. Золедроновая кислота не подвергается метаболизму и выводится почками в неизмененном виде. В течение первых 24 часов в моче обнаруживается 39±16% введенной дозы. Остальное количество препарата связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и ее выведение почками. Общий клиренс препарата в организме составляет 5,04±2,5 л/ч и не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 мин приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на кривую зависимости концентрации от времени в плазме (AUC). Вариабельность фармакокинетических параметров золедроновой кислоты у разных пациентов была высокой, как и у других бисфосфонатов. Данные по фармакокинетике золедроновой кислоты у пациентов с гиперкальциемией и печеночной недостаточностью отсутствуют. По данным, полученным in vitro, золедроновая кислота не ингибирует фермент Р450 человека и не подвергается биотрансформации; по данным экспериментальных исследований, проведенных на животных, с калом выводится менее 3% введенной дозы, что позволяет предполагать, что состояние функции печени не влияет на фармакокинетику золедроновой кислоты. Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелирует с клиренсом креатинина, почечный клиренс составляет 75±33% клиренса креатинина, достигающего, в среднем, 84±29 мл/мин (диапазон 22-143 мл/мин) у 64 онкологических пациентов, включенных в исследование. Анализ группы пациентов показал, что у пациентов с клиренсом креатинина 20 мл/мин (острая почечная недостаточность) или 50 мл/мин (умеренная почечная недостаточность) относительный клиренс золедроновой кислоты - 37% или 72%, соответственно. Однако данные по фармакокинетике у больных с острой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) ограничены. Золедроновая кислота относится к новому классу бисфосфонатов, обладающих селективным действием на костную ткань. Она является одним из самых мощных среди известных на данный момент ингибиторов остеокластической костной резорбции. Селективное действие бисфосфонатов на кости базируется на их высоком сродстве с минерализованной костной тканью, однако молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, в данное время не выяснен. В исследованиях на животных было установлено, что золедроновая кислота ингибирует костную резорбцию без отрицательного влияния на формирование, минерализацию и механические свойства кости. Кроме ингибирования остеокластической костной резорбции, золедроновая кислота оказывает прямое противоопухолевое действие на культивированные клетки миеломы и рака молочной железы человека благодаря ингибированию пролиферации клеток и индукции апоптоза. Это означает, что золедроновая кислота может иметь антиметастатические свойства. In vivo - ингибирование остеобластной костной резорбции, действующей на структуру микрокристаллического матрикса кости, уменьшает опухолевый рост, имеет антиангиогенное и противоболевое действие. In vitro - ингибирование остеобластной пролиферации, цитостатическое действие, проапоптостатическое действие на опухолевые клетки, синергический цитостатический эффект с другими противоопухолевыми лекарствами, антиадгезивное и антиинвазивное действие.

Показания к применению

- Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани (патологические переломы, компрессия позвоночного столба, осложнения после хирургических вмешательств и лучевой терапии, гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью), у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях. - Предотвращение потери массы костной ткани и переломов костей у женщин с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузальном периоде при лечении ингибиторами ароматазы (AIs). - Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью. Способ применения Зомету должны назначать и вводить только врачи, имеющие опыт введения бисфосфонатов. Перед введением концентрат Зометы 4 мг/5 мл разводят в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы. Готовый раствор Зометы для инфузий вводят в виде однократной инфузии в течение не менее 15 мин. Концентрат Зометы нельзя смешивать с растворами для инфузий, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы, такими как лактатный раствор Рингера, и необходимо вводить в виде одноразовой инфузии с использованием отдельной инфузионной системы. Перед введением и при введении Зометы должна быть обеспечена достаточная гидратация пациента. Профилактика симптомов, связанных с костной тканью, у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях с поражением костей Взрослые и пациенты пожилого возраста Рекомендуемая доза Зометы составляет 4 мг в виде инфузии каждые 3-4 недели. Пациентам также необходимо ежедневное назначение препаратов кальция перорально в дозе 500 мг и 400 МЕ витамина D в сутки. При принятии решения о лечении пациентов с метастазами в кости, с целью предотвращения симптомов, связанным с позвоночником, следует учитывать, что начало эффекта наступает через 2-3 месяца. Предотвращение потери массы костной ткани и переломов костей у женщин с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузальном периоде при лечении ингибиторами ароматазы (AIs). Для взрослых и пациентов пожилого возраста рекомендуемая доза при данном показании составляет 4 мг золедроновой кислоты 1 раз в 6 месяцев. Пациентам также необходимо ежедневное назначение препаратов кальция перорально в дозе 500 мг и 400 МЕ витамина D в сутки. Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью Взрослые и пациенты пожилого возраста Рекомендуемая доза при гиперкальциемии (концентрация кальция в сыворотке крови с коррекцией по уровню альбумина ≥ 12 мг/дл или 3 ммоль/л) составляет 4 мг золедроновой кислоты однократно. Нарушение функции почек Гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек возможно после тщательной оценки риска применения препарата и ожидаемой пользы. Клинический опыт применения препарата у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови > 400 мкмоль/л или> 4,5 мг/дл отсутствует. Пациентам с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, с уровнем креатинина в сыворотке крови <400 мкмоль/л или <4,5 мг/дл, коррекция дозы не требуется. Профилактика симптомов, связанных с костной тканью, у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях с поражением костей и предотвращение потери массы костной ткани и переломов костей у женщин с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузальном периоде при лечении ингибиторами ароматазы (AIs). В начале лечения препаратом у пациентов следует определить уровень креатинина в сыворотке крови и клиренс креатинина. Клиренс креатинина рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта для уровня креатинина в сыворотке крови. Зомета не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек до начала терапии (клиренс креатинина <30 мл/мин). Клинические исследования по применению Зометы у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови ≥ 265 мкмоль/л или ≥ 3,0 мг/дл не проводились. Всем пациентам, кроме пациентов с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, при нарушении функции почек легкой или умеренной степени тяжести до начала терапии, что определялось для данной категории (клиренс креатинина 30-60 мл/мин), рекомендуются следующие дозы препарата НАЧАЛЬНЫЙ УРОВЕНЬ КЛИРЕНСА КРЕАТИНИНА (мл / мин) РЕКОМЕНДУЕМАЯ ДОЗА ЗОМЕТЫ (МГ)* > 60 4,0 мг 50-60 3,5 мг * 40-49 3,3 мг * 30-39 3,0 мг * * Дозы рассчитаны с допущением заданной AUC = 0,66 мг • час / л (клиренс креатинина 75 мл / мин). Для пациентов с нарушением функции почек предусматривается уменьшение дозы до такого уровня, при котором достигается такая же AUC, как и у пациентов с клиренсом креатинина 75 мл / мин. После начала терапии уровень креатинина в сыворотке крови следует измерять перед введением каждой дозы Зометы; при нарушении функции почек лечение следует отменить. В клинических исследованиях нарушение функции почек было определено следующим образом - Для пациентов с нормальным исходным уровнем креатинина в сыворотке крови (<1,4 мг/дл или <124 мкмоль/л) повышение на 0,5 мг/дл или на 44 мкмоль/л; - Для пациентов с измененным исходным уровнем креатинина в сыворотке крови (>1,4 мг/дл или >124 мкмоль/л) повышение на 1,0 мг / дл или 88 мкмоль/л. В клинических исследованиях терапию Зометой восстанавливали после возвращения уровня креатинина к первоначальному значению в пределах 10% от начальной величины. Терапию Зометой следует восстанавливать в той же дозе, что и до прерывания лечения. Инструкции по приготовлению доз Зометы Взять соответствующий объем необходимого жидкого концентрата - 4,4 мл для дозы 3,5 мг; - 4,1 мл для дозы 3,3 мг; - 3,8 мл для дозы 3,0 мг. Взятое количество жидкого концентрата следует развести в 100 мл стерильного 0,9% раствора натрия хлорида или 5% глюкозы. Дозу следует вводить в виде разовой в/в инфузии в течение не менее 15 мин.

Побочные действия

Информация о частоте нежелательных реакций при применении Зометы в дозе 4 мг основывается, главным образом, на данных, полученных при проведении длительной терапии. Нежелательные реакции, связанные с применением Зометы, подобны тем, о которых сообщалось при применении других бисфосфонатов, и могут развиваться примерно у одной трети пациентов. Информация о нижеуказанных побочных реакциях была собрана из клинических исследований преимущественно после длительного лечения золедроновой кислотой. Побочные реакции классифицированы по частоте их возникновения (более частые указаны в начале) с использованием следующих критериев очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), иногда (≥1/1000, ≤1/100 ), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения. Со стороны системы крови и лимфатической системы часто - анемия; иногда - тромбоцитопения, лейкопения, редко - панцитопения. Со стороны нервной системы часто - головная боль, парестезии, иногда - головокружение, вкусовые расстройства, гипостезия, гиперестезия, тремор, сонливость; очент редко – судороги, гипестезия и тетания (вторичные по отношению к гипокальциемии). Со стороны психики часто - нарушение сна, иногда - беспокойство, редко - спутанность сознания. Нарушение функции зрения часто - конъюнктивит, иногда - помутнение зрения, склерит и воспалительный процесс в области глазницы; очень редко - увеит, эписклерит. Со стороны желудочно-кишечного тракта часто - тошнота, рвота, анорексия, запор, иногда - диарея, боль в животе, диспепсия, стоматиты, сухость во рту. Со стороны системы дыхания иногда - диспноэ, кашель, бронхоконстрикция. Со стороны кожи и подкожных тканей часто - гипергидроз, иногда - зуд, сыпь (включая эритематозные и макулярные высыпания), повышенная потливость. Со стороны скелетно-мышечной системы, соединительной ткани часто - боли в костя**, миалгия*, артралгия*, генерализованная боль, скованность суставов; иногда - мышечные судороги*, остеонекроз челюсти**. Со стороны сердечно-сосудистой системы часто - артериальная гипертензия, иногда - артериальная гипотензия, фибрилляция предсердий, артериальная гипотензия, предшествующая синкопе или циркуляторному коллапсу; редко – брадикардия, сердечная аритмия (вторичная по отношению к гипокальциемии). Со стороны почек и мочеполовой системы часто - почечные нарушения; иногда - острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия. Со стороны иммунной системы иногда - реакции гиперчувствительности, редко - ангионевротический отек. Общие нарушения и реакции в месте применения препарата часто – острофазовая реакция, лихорадка, гриппоподобное состояние (включая усталость, озноб, недомогание и приливы крови к лицу), астения, периферический отек, иногда - реакции в месте инъекции (включая боль, раздражение, припухлость, затвердевание), боль в груди, увеличение массы тела, анафилактическая реакция/шок, крапивница; редко – артрит и отечность суставов как симптом острофазовой реакции. Отклонения лабораторных показателей очень часто - гипофосфатемия; часто - повышение уровня креатинина и мочевины в крови, гипокальциемия; иногда - гипомагниемия, гипокалиемия, редко - гиперкалиемия, гипернатриемия. * побочные реакции могут наблюдаться более часто у женщин с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузальном периоде при лечении ингибиторами ароматазы (AIs) ** Основано на данных клинических исследований, при которых сообщалось об остеонекрозе челюсти. Поскольку в сообщениях о побочном эффекте были указаны смешанные факторы риска, установить причинную связь возникновения остеонекроза челюсти с воздействием препарата достоверно невозможно.

Описание

отдельных побочных реакций Остеонекроз челюсти О случаях остеонекроза (преимущественно челюстей) сообщалось преимущественно у больных раком, которых лечили бисфосфонатами, в том числе препаратом Зомета (редкие случаи). У большинства этих пациентов были признаки местной инфекции, в том числе остеомиелит, и большинство сообщений касалось больных раком, у которых осложнения развивались после удаления зубов или других стоматологических хирургических операций. Остеонекроз челюстей был вызван многими хорошо известными факторами риска, в том числе диагностированным раком, сопутствующей терапией (химиотерапия, радиотерапия, кортикостероиды) и сопутствующими заболеваниями (анемия, коагулопатия, инфекции, предшествующие заболеваниям ротовой полости). Хотя причинная связь не была установлена, лучше избегать стоматологических хирургических вмешательств, поскольку выздоровление может быть очень длительным. В очень редких случаях артериальная гипотензия приводила к обмороку или сосудистой недостаточности, преимущественно у пациентов с факторами риска. Острофазовая реакция Данная побочная реакция являет собой совокупность симптомов, включая лихорадку, миалгию, головную боль, боль в конечностях, тошноту, рвоту, диарею и артралгию. Реакция возникает в течение до трех дней включительно после введения Зометы, реакцию также часто принято назвать как «гриппоподобные» симптомы. Атипические бедренные переломы Сообщалось о таких побочных реакциях атипичные субтрохантерные и диафизарные бедренные переломы (побочные реакции, связанные с применением бисфосфонатов).

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу (золедроновой кислоте), другим бисфосфонатам или к любым вспомогательным веществам, входящим в состав лекарс-твенного средства. Беременность и период кормления грудью. Лекарственное взаимодействие В клинических исследованиях одновременно с Зометой назначали другие часто применяемые лекарственные средства - противоопухолевые препараты, диуретики, антибиотики, анальгетики. Каких-либо клинически значимых взаимодействий не отмечено. По данным, полученным в исследованиях in vitro, золедроновая кислота существенно не связывается с белками плазмы крови и не ингибирует ферменты системы цитохрома Р450. Однако специальные клинические исследования по изучению лекарственного взаимодействия не проводились. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и аминогликозидов, поскольку они могут вызывать аддитивное влияние, в результате чего уровень кальция в сыворотке крови может оставаться пониженным дольше, чем нужно. Следует быть осторожными при назначении Зометы и других потенциально нефротоксических препаратов. Следует также иметь ввиду возможность развития гипомагниемии в течение лечения. У пациентов с множественной миеломой возможно повышение риска развития нарушений функции почек при в/в введении бисфосфонатов в комбинации с талидомидом. Сообщалось о случаях остеонекроза челюсти у пациентов, леченных Зометой и антиангиогенными препаратами одновременно. Несовместимость С целью предотвращения несовместимости концентрат препарата Зомета подлежит разведению в стерильном 0,9% растворе натрия хлорида или 5% растворе глюкозы. Препарат не следует смешивать с растворами, содержащими кальций, например, раствором Рингера. В исследованиях со стеклянными флаконами, а также с несколькими типами инфузионных пакетов и инфузионных систем, изготовленных из поливинилхлорида, полиэтилена и полипропилена (предварительно заполненных 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы), показано отсутствие несовместимости с вышеупомянутыми упаковочными материалами.

Особые указания

Дети Опыт применения препарата у детей отсутствует, поэтому препарат не следует применять в педиатрической практике. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами Исследования о влиянии препарата на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились. Но учитывая побочные реакции препарата, не рекомендуется управлять автотранспортом или работать с механизмами. Препарат не следует применять после истечения срока годности и следует хранить в недоступном для детей месте. Общие Перед введением Зометы следует убедиться в достаточной гидратации всех пациентов, включая пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек. Следует избегать гипергидратации у пациентов с риском развития сердечной недостаточности. Стандартные метаболические параметры, связанные с гиперкальциемией, такие как уровни кальция, фосфатов и магния, должны быть тщательно проверены после начала терапии Зометой. Если возникает гипокальциемия, гипофосфатемия или гипомагниемия, может быть необходима кратковременная дополнительная терапия. Нелеченые пациенты с гиперкальциемией обычно имеют некоторые нарушения функции почек, поэтому необходим тщательный мониторинг показателей функции почек. Зомета содержит то же действующее вещество, что и Акласта® (золедроновую кислоту). Пациенты, получающие терапию Зометой, не должны одновременно лечиться золедроновой кислотой. Пациенты, получающие терапию Зометой, также не должны применять любые другие бисфосфонаты одновременно. Безопасность и эффективность применения Зометы в педиатрической практике до сих пор не установлены. Нарушение функции почек При решении вопроса о применении Зометы у больных с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, на фоне нарушения функции почек следует исследовать состояние больного и сделать вывод о том, преобладает л