Зарсио р-р д/ин 30 млн ЕД/0,5мл №5 (Филграстим )

Торговое название препарата

Зарсио® (Zarsio) Действующие вещества Filgrastim

Фармакотерапевтическая группа

Средство, стимулирующее лейкопоэз, Средство, стимулирующее лейкопоэз

Форма выпуска

По 0.5 мл раствора (30 млн. ЕД/0.5 мл или 48 млн. ЕД/0.5 мл) в шприц одноразового использования из бесцветного прозрачного стекла вместимостью 1 мл снабженной поршнем из бромбутила и инъекционной иглой из нержавеющей стали, а также специальным устройством безопасности для иглы после проведенной инъекции (для предупреждения травматизации вследствие укола иглой по неосторожности). Шприцы помещают в контурные ячейковые упаковки. По 1 или 5 шприцов в контурной ячейковой упаковке вместе с инструкцией по применению вкладывают в картонную пачку.

Лекарственная форма

Раствор для внутривенного и подкожного введения 30 млн.ЕД/0,5 мл, 48 млн.ЕД/0,5 мл N1, N5 (шприцы)

Состав

Раствор 0,5 мл (1 шприц) содержит активное вещество филграстим* 0.30 мг (30 млн. ЕД) или 0,48 мг (48 млн. ЕД); вспомогательные вещества кислота глютаминовая, сорбитол, полисорбат 80, натрия гидроксид, вода для инъекций. *Рекомбинантный филграстим производится в виде балк раствора EP2006 с pH 4.4 содержащий 1.5–2.5 мг/мл рчГ-КСФ, 10 mM кислоты глютаминовой, 5% объем/вес сорбитола. Рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (рчГ-КСФ) вырабатывается штаммом E. coli методом рекомбинантной ДНК технологии.

Фармакокинетика

Рандомизированное, перекрестное, двойное слепое исследования однократных и многократных доз, с участием здоровых добровольцев показали, что фармакокинетический профиль Зарсио был схож с профилем оригинального лекарственного средства после подкожного и внутривенного введения. Всасывание После однократного подкожного введения 0.5 млн. ЕД/кг (5 мкг/кг) максимальная концентрации филграстима в крови tmax достигает через 4.5±0.9 часов (среднее значение ± SD). Распределение Объем распределения в крови около 150 мл/кг. При подкожном и внутривенном введении в рекомендованных дозах концентрация филграстима в плазме крови сохраняется выше 10 нг/мл в течение 8-16 ч. Отмечена прямая линейная зависимость между введенной дозой филграстима и его концентрацией в плазме крови при внутривенном или подкожном введении. Выведение Средний период полувыведения филграстима после однократного подкожного введения составляет от 2.7 часов (1.0 млн. ЕД/кг или 10 мкг/кг) до 5.7 часов (0.25 млн. ЕД /кг или 2.5 мкг/кг), через 7 дней применения составляет 8.5-14 ч. Длительная терапия филграстимом более 28 дней у пациентов после аутологичной трансплантации костного мозга не сопровождалась кумуляцией лекарственного средства, и имела сопоставимые значения периода полувыведения. Зарсио является лекарственным средством биосимиляром. Рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (рчГ-КСФ) регулирует продукцию и высвобождение нейтрофилов из костного мозга в периферическую кровь. Применение Зарсио сопровождается значительным увеличением числа нейтрофилов в сосудистом русле в течение 24 ч, а также небольшим увеличением числа моноцитов. В отдельных случаях также отмечается увеличение числа эозинофилов и базофилов, однако у части пациентов эозинофилия и базофилия может присутствовать до начала лечения. Увеличение числа нейтрофилов при применении Зарсио в диапазоне рекомендованных доз носит дозозависимый характер. Высвобождающиеся нейтрофилы обладают нормальной или повышенной функциональной активностью, что подтверждается при проведении тестов хемотаксиса и фагоцитоза. По окончании терапии число нейтрофилов в периферической крови снижается на 50% в течение 1-2 дней и возвращается к нормальному значению в течение последующих 1-7 дней. Применение Зарсио у пациентов, получающих цитотоксические лекарственные средства, сопровождается значительным снижением частоты, выраженности и продолжительности нейтропении и фебрильной нейтропении и позволяет применять антибиотики в более низких дозах по сравнению с пациентами, получающими только цитотоксическую химиотерапию. Снижает необходимость и длительность стационарного лечения у пациентов после индукционной химиотерапии миелолейкоза или миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга. Частота случаев повышения температуры тела не снижалась у пациентов после миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга. Применение Зарсио как в монотерапии, так и после химиотерапии, мобилизует выход гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток. Аутологичную или аллогенную трансплантацию периферических стволовых клеток крови (ПСКК) проводят после терапии большими дозами цитостатиков, либо вместо трансплантации костного мозга, либо в дополнение к ней. У пациентов аллогенных ПСКК, мобилизованных филграстимом, наблюдалось значительно более быстрое гематологическое восстановление, что приводит к значительному уменьшению времени на неподдерживаемое восстановление тромбоцитов по сравнению с аллогенной трансплантацией костного мозга. Во время одного европейского исследования с целью оценки использования рчГ-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с острой лейкемией отмечалось увеличение риска развития реакции «трансплантат против хозяина», смертность, связанная с трансплантацией (ССТ) при введении рчГ-КСФ. Во время отдельного ретроспективного международного исследования пациентов с острыми и хроническими миелогенными лейкозами, не наблюдалось влияния на риск развития реакции «трансплантат против хозяина», ССТ и смертельных случаев. Во время мета-анализа аллогенных исследований трансплантации, в том числе по итогам девяти проспективных рандомизированных исследований, восьми ретроспективных исследований и одного контролируемого исследования, не отмечалось влияния на риск развития острой реакции «трансплантат против хозяина», хронической реакции «трансплантат против хозяина» или ранней смертности в связи с лечением. Отношение рисков (95% ДИ реакции «трансплантат против хозяина» и ССТ После лечения рчГ-КСФ после трансплантации костного мозга Публикации Период исследования N Острая Стадия II -IV реакции «трансплантат против хозяина» Хроническая реакция «трансплантат против хозяина» ССТ Мета-Анализ (2003) 1986-2001Pa 1198 1.08 (0.87, 1.33) 1.02 (0.82, 1.26) 0.70 (0.38, 1.31) Европейское ретроспективное исследование (2004) 1992-2002Pb 1789 1.33 (1.08, 1.64) 1.29 (1.02, 1.61) 1.73 (1.30, 2.32) Международное ретроспективное исследование (2006) 1995-2000Pb 2110 1.11 (0.86, 1.42) 1.10 (0.86, 1.39) 1.26 (0.95, 1.67) aАнализ включает в себя исследования с участием пациентов после трансплантации костного мозга во время этого периода; во время отдельных исследований использовался рчГ-КСФ. bАнализ пациентов после трансплантации костного мозга в течение этого периода. Применение Зарсио для мобилизации ПСКК у здоровых доноров перед аллогенной трансплантацией ПСКК. Здоровым донорам доза 1 млн. ЕД/кг в сутки (1 мкг/кг в сутки) назначенная в течение 4-5 последовательных дней позволяет собрать из ≥ 4 х 106 CD34 + клеток / кг реципиента веса тела у большинства доноров после двух лейкоферезов. Применение Зарсио у детей и взрослых с ТВН (тяжелая врожденная, периодическая и идиопатическая нейтропения) стимулирует устойчивое увеличение числа активных нейтрофилов в периферической крови и снижение частоты инфекционных и других осложнений. Применение Зарсио у пациентов с ВИЧ инфекцией поддерживает число нейтрофилов в пределах нормальных значений, что позволяет соблюдать необходимый режим дозирования антиретровирусных и миелосупрессивных лекарственных средств. Признаков увеличения репликации ВИЧ при применении Зарсио не отмечено. Так же, как и другие факторы стимуляции гемопоэза, в исследованиях in vitro показано, что рчГ-КСФ обладает способностью стимулировать клетки эндотелия, поскольку они имеют специфические рецепторы к рчГ-КСФ.

Показания к применению

 для сокращения продолжительности нейтропении и частоты возникновения фебрильной нейтропении у пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественного новообразования (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластических синдромов), а также для сокращения продолжительности нейтропении у пациентов, получающих миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга, что считается фактором повышенного риска длительной тяжелой нейтропении. Эффективность и безопасность Зарсио сопоставимы при проведении цитотоксической химиотерапии у детей и взрослых.  мобилизация периферических стволовых клеток (ПСКК)  при длительной терапии, направленной на увеличение количества нейтрофильных гранулоцитов, для снижения частоты и сокращения продолжительности инфекционных осложнений у детей и взрослых с тяжелой врожденной, периодической или идиопатической нейтропенией (абсолютное число нейтрофильных гранулоцитов 0.5×109/л и менее) и с тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе  для снижения риска бактериальных инфекций у больных с развернутой стадией ВИЧ-инфекции при персистирующей нейтропении (абсолютное число нейтрофилов 1×109/л и менее), когда другие меры по контролю нейтропении недостаточны Способ применения Лечение с Зарсио должно проводиться при взаимодействии со специалистами центра онкологии-гематологии, которые имеют опыт применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, при наличии необходимых диагностических возможностей. Процедуры мобилизации и афереза должны проводиться при взаимодействии со специалистами центра онкологии-гематологии, имеющими надлежащий опыт работы в данной области и возможность необходимого мониторинга клеток-предшественников гемопоэза. Цитотоксическая химиотерапия Рекомендуемая суточная доза Зарсио составляет 0.5 млн. ЕД/кг в сутки (5 мкг/кг в сутки). Первую дозу препарата следует вводить не ранее, чем через 24 ч после курса цитотоксической химиотерапии. Зарсио вводят ежедневно до тех пор, пока общее число нейтрофилов в клиническом анализе крови не превысит ожидаемый надир и не достигнет нормальных значений. После цитотоксической химиотерапии по поводу солидных опухолей, лимфом и лимфолейкоза продолжительность лечения до достижения указанных значений составляет до 14 дней. После индукционной и консолидационной терапии острого миелоидного лейкоза сроки лечения могут быть значительно увеличены (до 38 дней) и определяются в зависимости от вида, дозы и схемы применявшейся цитотоксической химиотерапии. У пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию, преходящее увеличение числа нейтрофилов обычно наблюдается через 1-2 дня после начала лечения с Зарсио. Тем не менее, для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать лечение с Зарсио до тех пор, пока число нейтрофилов не превысит ожидаемый надир и не достигнет нормальных значений. Не рекомендуется преждевременно отменять лечение с Зарсио до перехода числа нейтрофилов через надир.

Способ введения

Зарсио вводят в виде подкожных инъекций 1 раз в сутки или внутривенных инфузий в течение 30 мин 1 раз в сутки предварительно разводя в 5% растворе глюкозы. В большинстве случаев предпочтителен подкожный путь введения. При внутривенном введении однократной дозы продолжительность эффекта Зарсио может сокращаться. Клиническая значимость этих данных в отношении применения многократных доз Зарсио не установлена. Выбор способа введения зависит от особенностей конкретной клинической ситуации и определяется для каждого пациента индивидуально. Во время рандомизированных исследований применялись подкожные инъекции в дозе 23 млн. ЕД/кг в сутки (230 мкг/м2 в сутки) (4.0 - 8.4 мкг/кг в сутки). Пациенты, получающие миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга рекомендуемая начальная доза Зарсио составляет 1 млн. ЕД/кг в сутки (10 мкг/кг в сутки). Первую дозу Зарсио следует вводить не ранее, чем через 24 ч после проведения цитотоксической химиотерапии, и не позже, чем через 24 ч после трансплантации костного мозга. Корректировка дозы после максимального снижения числа нейтрофилов (надира) суточную дозу Зарсио необходимо скорректировать в зависимости от изменения числа нейтрофилов следующим образом Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) Корректировка дозы Зарсио АЧН > 1 ×109/л в течение 3 дней подряд Снижение дозы до 0.5 млн. ЕД/кг в сутки (5 мкг/кг в сутки ) Затем если АЧН > 1×109/л в течение последующих 3 дней подряд Отмена Зарсио Если во время лечения АЧН снижается до <1×109/л, дозу Зарсио вновь увеличивают в соответствии с вышеприведенной схемой

Способ введения

Зарсио вводят в виде короткой внутривенной инфузии в течение 30 мин, либо длительной подкожной или внутривенной инфузии в течение 24 ч. Зарсио следует разводить в 20 мл 5% растворе глюкозы. Мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК) Пациенты, получающие миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутологичной трансплантацией ПСКК Для мобилизации ПСКК при применении Зарсио в качестве монотерапии рекомендуемая доза составляет 1 млн. ЕД/кг в сутки (10 мкг/кг в сутки) в течение 5-7 дней подряд. Проводят 1-2 сеанса лейкафереза на 5-й и 6-й день. В некоторых случаях дополнительно проводят 1 сеанс лейкафереза. Не следует менять дозу Зарсио до завершающего лейкафереза. Для мобилизации ПСКК после миелосупрессивной химиотерапии рекомендуемая доза Зарсио составляет 0.5 млн. ЕД/кг в сутки (5 мкг/кг в сутки) ежедневно, начиная с первого дня после завершения курса химиотерапии и до тех пор, пока количество нейтрофилов не перейдет ожидаемый надир и не достигнет нормы. Лейкаферез следует проводить в течение периода возрастания АЧН с <0.5×109/л до >5×109/л. Пациентам, не получавшим интенсивной химиотерапии, проводят 1 сеанс лейкафереза. В отдельных случаях рекомендуется проводить дополнительные сеансы лейкафереза. Здоровые доноры перед аллогенной трансплантацией ПСКК Для мобилизации ПСКК перед аллогенной трансплантацией ПСКК у здоровых доноров рекомендуемая доза Зарсио составляет 1 млн. ЕД/кг в сутки (10 мкг/кг в сутки) подкожно в течение 4-5 дней подряд. Лейкаферез проводят с 5-го дня и при необходимости продолжают до 6-го дня с целью получения 4×106 CD34+ клеток/кг массы тела реципиента.

Способ введения

Для мобилизации ПСКК пациентам, которым проводят миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутологичной трансплантацией ПСКК рекомендуемая доза Зарсио может также вводится в виде длительной подкожной инфузии в течение 24 ч или одной ежедневной подкожной инъекции в течение последовательных 5-7 дней. Зарсио следует разводить в 20 мл 5% раствора глюкозы. Тяжелая хроническая нейтропения (ТХН)

Способ введения

Зарсио вводят в виде подкожных инъекций. Врожденная нейтропения Рекомендуемая начальная доза 1.2 млн. ЕД/кг в сутки (12 мкг/кг в сутки) однократно или дробными дозами. Идиопатическая и периодическая нейтропения Рекомендуемая начальная доза 0.5 млн. ЕД/кг в сутки (5 мкг/кг в сутки) однократно или дробными дозами. Подбор дозы Зарсио Зарсио вводят ежедневно до достижения и стабильного превышения показателя количества нейтрофилов 1.5×109/л. После достижения терапевтического эффекта определяют минимальную эффективную дозу для поддержания этого уровня. Для поддержания нужного количества нейтрофилов требуется длительное ежедневное введение Зарсио. Через 1-2 недели лечения начальную дозу можно удвоить или наполовину уменьшить в зависимости от эффективности терапии. Впоследствии каждые 1-2 недели проводят индивидуальную коррекцию дозы для поддержания среднего количества нейтрофилов в диапазоне от 1.5×109/л до 10×109/л. У пациентов с тяжелыми инфекциями можно применить схему с более быстрым увеличением дозы. У 97% пациентов, положительно отреагировавших на лечение, полный терапевтический эффект наблюдается при назначении доз до 24 мкг/кг/сутки. Долгосрочная безопасность Зарсио при назначении в дозах более 2.4 млн. ЕД/кг (24 мкг/кг/сутки) массы тела в сутки у пациентов с ТВН не была установлена. ВИЧ-инфекция

Способ введения

Зарсио вводят в виде подкожных инъекций. Восстановление числа нейтрофилов Рекомендуемая начальная доза Зарсио составляет 0.1 млн. ЕД/кг в сутки (1 мкг/кг в сутки) с увеличением дозы максимально до 0.4 млн. ЕД/кг в сутки (4 мкг/кг в сутки) до нормализации числа нейтрофилов (АЧН > 2×109/л). Нормализация числа нейтрофилов обычно наступает через 2 дня. В редких случаях (<10% пациентов) для восстановления числа нейтрофилов доза Зарсио может быть увеличена до 1 млн. ЕД/кг в сутки (10 мкг/кг в сутки). Поддержание нормального числа нейтрофилов После достижения реверсивной нейтропении, должна быть установлена минимальная эффективная доза для поддержания нормального числа нейтрофилов. Рекомендуется начальная корректировка дозы для чередования дозирования с 30 млн. ЕД/кг в сутки (300 мкг/кг в сутки). Далее может быть необходима коррекция дозы, которая определяется по АЧН пациента, для поддержания количества нейтрофилов при > 2,0х109/л. В клинических исследованиях, дозирование 30 млн. ЕД/кг в сутки (300 мкг/кг в сутки) по 1 - 7 дней в неделю требовалось для поддержания АЧН> 2.0 109 / л, со средний частотой дозу вводят 3 дня в неделю. Длительное применение может потребовать поддержания АЧН> 2.0х109 / л. Особые группы пациентов Пациенты с нарушениями функции почек/печени Коррекции дозы не требуется у пациентов с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью, т.к. их фармакокинетические и фармакодинамические показатели сходны с таковыми у здоровых добровольцев. Дети с ТВН и злокачественными новообразованиями 65% пациентов изученные в испытании ТВН были в возрасте до 18 лет. Эффективность лечения для данной возрастной группы была очевидна, группа включала большинство пациентов с врожденной нейтропенией. Различий в профилях безопасности у детей, получавших лечение от ТВН, не наблюдалось. Данные клинических исследований показывают, что безопасность и эффективность Зарсио являются одинаковыми как у взрослых, так и у детей, получающих цитотоксическую химиотерапию. Рекомендации по дозированию для детей такие же, как для взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию. Пожилые пациенты В связи с ограниченным числом пациентов пожилого возраста в клинических исследованиях, особые рекомендации по применению Зарсио у пациентов пожилого возраста отсутствуют. Дополнительных исследований у данной категории пациентов не проводилось. Разведение до введения Зарсио следует разводить в 5% (50 мг/мл) растворе глюкозы. Разведение проводят непосредственном перед введением, однако разведение до конечной концентрации менее 0,2 млн. ЕД/мл (2 мкг/мл) не рекомендуется. При разведении в концентрации менее 1,5 млн. ЕД/мл (15 мкг/мл) необходимо дополнительно добавить человеческий сывороточный альбумин до достижения концентрации 2 мг/мл. Например для достижения объема раствора 20 мл и общей дозы Зарсио менее 30 млн. ЕД (300 мкг) необходимо дополнительно добавить 0,2 мл 20% раствора человеческого сывороточного альбумина (200 мг/мл, Европейская Фармакопея). Зарсио при разведении с 5% (50 мг/мл) раствором глюкозы совместим со стеклом и различными пластмассами, включая поливинилхлорид, полиолефин (сополимер полипропилена и полиэтилена) и полипропилен. Зарсио не следует разводить раствором хлорида натрия и другими лекарственными средствами, за исключением 5% раствора глюкозы. Использование предварительно заполненного шприца с предохранителем иглы Предохранитель иглы охватывает иглу после инъекции, для предотвращения травмирования иглой. Это не повлияет на нормальную работу шприца. Нажмите на поршень медленно и равномерно, пока не войдет вся доза и поршень не возможно будет продвинуть дальше. Сохраняя давление на поршень, удалите шприц из пациента. Предохранитель иглы покроет иглу, при ослаблении поршня. Каждый шприц предназначен только для однократного применения и должен быть использован немедленно после вскрытия. В случае если раствор не использован немедленно, пользователь несет ответственность за продолжительность и условия хранения. В период хранения и амбулаторного применения пациент может извлечь Зарсио из холодильника и хранить при комнатной температуре (не выше 25оС) н