Доксорубицин Эбеве р-ра для инфуз 50мг/25мл

Торговое название препарата

Доксорубицин эбеве® (Doxorubicin Ebewe)

Действующие вещества

Doxorubicin

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство, Противоопухолевое средство

Форма выпуска

Флаконы из стекла янтарного цвета с хлорбутилрезиновой пробкой и алюминиевым колпачком с пластиковой откидной крышкой. Флакон упакован в маркированную картонную пачку вместе с листком-вкладышем. Размер упаковки 1 флакон x 10 мг/5 мл 1 флакон x 50 мг/25 мл

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для внутрисосудистого и внутрипузырного введения 10 мг/5 мл, 50 мг/25 мл; для инфузий 2 мг/мл 10 мг/5 мл, 50 мг/25 мл (флаконы)

Состав

1 флакон с 5 мл раствора содержит 10 мг доксорубицина гидрохлорида (2 мг/мл). 1 флакон с 25 мл раствора содержит 50 мг доксорубицина гидрохлорида (2 мг/мл). Другие вспомогательные вещества с известным эффектом 1 мл содержит 9 мг натрия хлорида. Натрия хлорид, раствор соляной кислоты, вода для инъекций

Фармакологические свойства

Доксорубицин является антибиотиком, обладающим цитостатическим действием и принадлежащим к группе антрациклинов; он был выделен из культуры Streptomyces peucetius var. caesius. Он производится полусинтетическим методом из даунорубицина. Доксорубицин сильно раздражает ткани. Биологическая активность доксорубицина обусловлена связыванием с ДНК, что приводит к ингибированию ферментной системы, что имеет решающее значение для репликации ДНК и транскрипции ДНК. Блокирование клеточного цикла, по-видимому, достигает своего максимума в S-фазе и во время митоза; однако ингибирование наблюдалось также и в других фазах клеточного цикла.

Фармакокинетика

После внутривенного введения элиминация доксорубицина характеризуется трехфазным выведением из плазмы с периодом полувыведения в конечной фазе продолжительностью 30 часов. Объем распределения составляет около 25 л/кг. Степень связывания с белками плазмы составляет приблизительно 70%. Наиболее высокие концентрации были обнаружены в легких, печени, селезенке, почках, сердце, тонком кишечнике и костном мозге. Доксорубицин не проникает через гематоэнцефалический барьер. Доксорубицин быстро метаболизируется, и его основным метаболитом является менее активный 13-дигидропроизводное доксорубицинола. В течение пяти дней примерно 5% определяется в моче, в то время как 40-50% выводится с желчью в течение 7 дней. Снижение функции печени приводит к замедлению элиминации вещества. 5.3 Доклинические данные по безопасности Литература, посвященная исследованиям на животных, показывает, что доксорубицин влияет на фертильность и оказывает эмбриотоксичные, фетотоксичные и тератогенные эффекты. Другие данные свидетельствуют, что доксорубицин оказывает мутагенный эффект.

Показания к применению

Терапевтические показания для лечения взрослых, подростков и детей • рак молочной железы, • неоадъювантная и адъювантная терапия остеосаркомы, • распространенная саркома мягких тканей у взрослых, • мелкоклеточный рак легкого (МРЛ), • ходжкинская лимфома, • высокозлокачественная неходжкинская лимфома, • индукционная и консолидационная терапия при острой лимфатической лейкемии, • острый миелобластный лейкоз, • распространенная множественная миелома, • распространенный или рецидивирующий папиллярный рак эндометрия, • распространенная или рецидивирующая папиллярная / фолликулярная карцинома щитовидной железы, • анапластическая карцинома щитовидной железы, • системное лечение местного распространенного или метастазирующего рака мочевого пузыря, • внутрипузырная профилактика рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря после трансуретральной резекции, • рецидивирующий рак яичников, • опухоль Вильмса (стадия II в сильно злокачественных вариантах, все распространенные стадии [III-IV]), • распространенная нейробластома, • саркома Юинга. Доксорубицин часто используется в комбинированной химиотерапии с другими цитостатиками.

Способ применения

Только для внутривенного или внутрипузырного введения. Флакон следует нагреть до комнатной температуры перед прокалыванием его иглой. Доксорубицин следует вводить под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт лечения цитостатиками. Кроме того, пациент должен находиться под тщательным наблюдением и часто обследоваться во время лечения. В связи с риском кардиомиопатии, которая нередко приводит к смерти, риски и пользу для конкретного пациента следует оценивать перед каждым введением. Рекомендуется до начала лечения обследовать функцию печени с использованием обычных анализов, таких как определение уровней АСТ, АЛТ, ЩФ и билирубина. Функцию почек также необходимо контролировать (см. раздел 4.4). Чтобы определить состояние функции сердца у пациента, необходимо проводить анализ фракции выброса левого желудочка с помощью ультразвукового исследования или сердечной сцинтиграфии. Этот контроль следует проводить до начала лечения и каждый раз, когда суммарная доза доксорубицина, полученная пациентом, составляет приблизительно 100 мг/м² (см. раздел 4.4) Внутривенное введение (в/в) доксорубицина должно выполняться с большой осторожностью. Препарат рекомендуется вводить внутривенно в течение 3–5 минут с использованием свободно текущего физраствора или 5%-ного раствора глюкозы. Этот метод минимизирует риск развития тромбоза и перивенозной экстравазации, которая может привести к серьезному гиподермиту, образованию пузырей и некрозу тканей. Доксорубицин можно вводить в течение нескольких минут в виде болюса, в течение до одного часа путем кратковременной инфузии или в течение 24 часов путем непрерывной инфузии. Прямая внутривенная инъекция не рекомендуется из-за риска экстравазации, которая может произойти даже в присутствии соответствующего обратного тока крови после прокалывания иглой. Доксорубицин НЕЛЬЗЯ вводить внутримышечно, подкожно, перорально или интратекально. Внутривенное введение Доза обычно рассчитывается на площадь поверхности тела (мг/м²). Режим дозирования при введении доксорубицина может варьировать в зависимости от формы заболевания (солидные опухоли или острый лейкоз), в зависимости от его использования в конкретных схемах лечения (в монотерапии или в комбинации с другими цитостатиками, или в рамках комплексной терапии, которая включает химиотерапию, оперативное вмешательство, лучевую терапию и гормональное лечение). Монотерапия Рекомендуемая доза составляет 60-75 мг/м² площади поверхности тела внутривенно или разделенными дозами 2-3 дня подряд, которые вводят внутривенно с 21-дневными интервалами. Режим дозирования и дозировку можно корректировать с учетом рекомендаций протокола. Для получения более детальной информации см. текущие протоколы. Комбинированная терапия Если доксорубицина гидрохлорид вводят в комбинации с другими цитостатиками, то дозировка должна быть уменьшена до 30-60 мг/м² раз в 3–4 недели. Максимальная кумулятивная доза Не допускается превышение максимальной общей дозы, полученной пациентом, 450- 550 мг/м² площади поверхности тела. При расчете суммарной дозы необходимо учитывать использовавшиеся родственные препараты, такие как даунорубицин. Пациенты с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, которые получали лучевую терапию на область средостения и/или сердца, пациенты, которые лечились алкилирующими препаратами, и пациенты с высоким риском (например, больные артериальной гипертонией, длящейся более 5 лет, пациенты, в анамнезе которых имеются повреждения коронарных сосудов, клапанов или миокарда сердца, а также пациенты старше 70 лет) не должны превышать максимальную общую дозу 400 мг/м², и коронарную функцию этих пациентов необходимо контролировать (см. раздел 4.4). Особые группы пациентов Пациенты с иммунодефицитом При лечении пациентов с ослабленным иммунитетом доза должна быть уменьшена. Альтернативная доза составляет 15-20 мг/м² площади поверхности тела в неделю. Пациенты с нарушенной функцией печени В случае пониженной функции печени доза должна быть уменьшена в соответствии со следующей таблицей Сывороточный уровень билирубина Рекомендуемая доза 20–50 мкмоль/л ½ обычной дозы > 50–85 мкмоль/л ¼ обычной дозы Доксорубицин противопоказан пациентам с тяжелой дисфункцией печени (см. раздел 4.3). Пациенты с нарушенной функцией почек Пациентам с почечной недостаточностью (СКФ менее 10 мл/мин) следует назначать 75% от запланированной дозы. Пациенты с риском нарушения сердечной функции Если у пациента повышен риск сердечной токсичности, следует рассмотреть возможность введения однократной дозы в виде 24-часовой непрерывной инфузии вместо инъекции. Этот метод снижает частоту сердечной токсичности без снижения терапевтической эффективности. У этих пациентов фракцию выброса следует определять перед каждым курсом лечения. Пациенты с ограниченными резервами костного мозга Доза может быть снижена у больных, в анамнезе которых отмечено лечение миелосупрессивными препаратами. У таких больных резерв костного мозга бывает недостаточным. Тучные пациенты У тучных пациентов может возникнуть необходимость рассмотреть вопрос об уменьшении начальной дозы или увеличении интервала дозирования (см. раздел 4.4). Пожилые пациенты (старше 65 лет)

Дозировка

может быть снижена у пожилых пациентов. Дети Учитывая существенный риск кардиотоксичности при применении у детей доксорубицина, необходимо соблюдать определенные суммарные максимальные дозы, в зависимости от возраста пациента. У детей (до 12 лет) максимальная суммарная активная доза составляет 300 мг/м², а у подростков (в возрасте 12 и более лет) максимальная суммарная доза составляет 450 мг/м². У маленьких детей максимальные суммарные дозы пока не определены; однако очевидно, что переносимость у таких пациентов существенно снижена. У детей доза должна быть уменьшена, поскольку они имеют более высокий риск кардиотоксичности, особенно отсроченной. Миелотоксичность можно ожидать со значениями минимальных уровней форменных элементов крови на 10–14-й день после начала лечения. Для получения более детальной информации рекомендуется обратиться к текущим протоколам и специальной литературе. Внутрипузырное введение Для лечения поверхностного рака мочевого пузыря с целью предотвращения рецидива после трансуретральной резекции (ТУР) доксорубицин можно вводить внутрипузырно. Рекомендуемая доза при внутрипузырном лечении поверхностного рака мочевого пузыря составляет 30–50 мг в 25–50 мл физиологического раствора путем инстилляции. Оптимальная концентрация составляет примерно 1 мг/мл. Раствор должен оставаться в мочевом пузыре в течение 1–2 часов. В течение этого времени пациента нужно поворачивать на 90 каждые 15 минут. Чтобы предотвратить нежелательное разбавление мочой, пациенту не следует пить в течение 12 часов перед инстилляцией, что позволяет уменьшить выработку мочи до приблизительно 50 мл/час. В зависимости от цели процедуры – профилактической или терапевтической – инстилляции можно повторять с интервалом от 1 недели до 1 месяца.

Побочные действия

Лечение доксорубицином часто вызывает нежелательные эффекты, часть из которых относится к достаточно серьезным и обуславливает необходимость тщательного наблюдения за пациентом. Частота и тип нежелательных эффектов зависит от скорости введения и дозы. Подавление функции костного мозга является острым ограничивающим дозу нежелательным эффектом, но он обычно носит преходящий характер. Клинические последствия вызванной доксорубицином тяжелой токсичности для костного мозга/гематологической токсичности включают лихорадку, инфекции, сепсис/септицемию, септический шок, кровотечения, гипоксию тканей и смерть. Тошнота и рвота, а также алопеция наблюдаются почти у всех больных. Внутрипузырное введение может вызывать следующие нежелательные эффекты гематурия, раздражение мочевого пузыря и мочеиспускательного канала, странгурия и поллакиурия. Эти реакции, как правило, бывают средней тяжести и длятся недолго. Внутрипузырное введение доксорубицина иногда способно вызывать геморрагический цистит. Это может привести к снижению емкости мочевого пузыря. Экстравазация может привести к серьезному гиподермиту, везикуляции, тромбофлебиту, лимфангиту и некрозу местных тканей, что может потребовать оперативного вмешательства, в том числе трансплантации кожи. Нежелательные эффекты перечислены ниже в разрезе классов систем органов и абсолютной частоты (все отмеченные явления). Частоты определяются следующим образом Очень часто ( 1/10) Часто ( 1/100 – <1/10) Нечасто ( 1/1000 – <1/100) Редко ( 1/10 000 – <1/1000) Очень редко (< 1/10 000) Неизвестно (невозможно оценить на основе имеющихся данных). Очень часто Часто Нечасто Редко Очень редко Неизвестно Инфекции и инвазии Сепсис, септицемия Доброкачественные, зло-качествен-ные и неклас-сифицированные новооб-разования Острый лим-фобластный лейкоз Острый миелобласт-ный лейкоз Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Миелосупрессия, включая лейкопе-нию, нейтропе-нию, феб-рильную нейтропе-нию, пан-цитопе-нию, тром-боцитопе-нию, анемию.* Изменения со стороны иммунной системы Отек Квинке век и языка, который нарушает дыхание Анафилак-сия Нарушения метаболизма и питания Гиперури-кемия Нарушения со стороны органов зрения Конъюнкти-вит/ кератит, повышенное слезотечение Нарушения со стороны сердца Кардио-токсич-ность** Опасная для жизни застойная (дилата-ционная) кардио-миопатия (после суммарной дозы 550 мг/м²), синусовая тахикар-дия, желу-дочковая тахикар-дия, тахи-аритмия, наджелу-дочковая и желудоч-ковая экс-трасисто-лия, бра-дикардия, аритмии. Бессимп-томное снижение фракции выброса левого желудочка Неспецифические изменения на ЭКГ (измене-ния ST, низкая амплитуда, большие интервалы QT). Единичные случаи угрожающей жизни аритмии, острой не-достаточ-ности ле-вого желу-дочка, пе-рикардита, синдрома фатально-го пери-кардита-миокар-дита. Атриовентрикуляр-ная блока-да, блока-да пучка Гиса. Нарушения со стороны сосудов Тромбо-флебит Кровотечение Флебит Тромбо-эмболия Шок Нарушения со стороны дыхатель-ных органов, органов грудной клетки и средостения Бронхоспазм Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Жалобы со стороны желудочно-кишечно-го тракта***, Диарея Тошнота и рвота. Воспале-ние сли-зистой оболочки, стоматит, эзофагит. Анорексия Желудочно-кишечные кровотечения, боли в живо-те. Некроз толстой кишки с массивными кровоизлияниями и тяжелыми инфекциями. Эрозии/ язвы же-лудка. Изъязвле-ние сли-зистых оболочек (рта, глот-ки, пище-вода, же-лудочно-кишечного тракта). Гиперпиг-ментация слизистой оболочки полости рта. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Гепатоток-сичность (иногда с тенденцией к циррозу); преходящее повышение активности печеночных ферментов. Изменения со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки Алопеция (дозозависимая и в большинстве случаев обратимая) Покраснение Светочувствительность Местная реакция гиперчувствительности в облученных областях (местная воспалительная реакция в ранее облученной области) Зуд. Крапивни-ца Экзантема Гиперпиг-ментация кожи и ногтей Онихоли-зис Экстрава-зация (мо-жет при-вести к тяжелому гиподер-миту, об-разованию пузырей, тромбо-флебиту, лимфанги-ту и мест-ному нек-розу тка-ней). Акральная эритема Образова-ние пузы-рей Синдром ладонно-подошвен-ной эрит-родизесте-зии Актиничес-кий кератоз Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Артралгия. генерализо-ванная мышечная слабость Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Покрасне-ние мочи Расстройство мочеис-пускания Химичес-кий цистит после внутрипу-зырного введения (с симпто-мами дизу-рии, нап-ример, раз-дражение мочевого пузыря, раздраже-ние урет-ры, дизу-рия, стран-гурия, пол-лакиурия гематурия, спазмы мочевого пузыря, геморра-гический цистит). Острая почечная недоста-точность (отдель-ные слу-чаи) Гиперури-кемия и, как следст-вие, моче-кислая нефропа-тия из-за массивно-го лизиса опухоли. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы Аменорея Приливы. Олигоспер-мия Азооспер-мия Общие рас-стройства и нарушения в месте введения Фебрили-тет Обезвожива-ние Озноб. Голово-кружение. Реакция в месте введения (местные эритема-тозные реакции по ходу вены, боль, флебит, флебо-склероз) Хирургические и медицинские процедуры Радиацион-ные повреж-дения (кожи, легких, пи-щевода, сли-зистой обо-лочки же-лудка, серд-ца), которые уже прошли, после введе-ния доксору-бицина мо-гут появить-ся вновь. * Миелосупрессия является одним из ограничивающих дозу нежелательных эффектов и может носить очень серьезный характер. Она проявляется, главным образом, в виде снижения числа лейкоцитов. Лейкопения наблюдается почти у 75% пациентов с соответствующими резервами костного мозга, которые получают 60 мг/м² 1 раз в 21 день. Отмечались также тромбоцитопения, нейтропения и анемия, но они развиваются не столь часто. Суперинфекции (очень частые) и кровоизлияния наблюдались в той же степени в связи с подавлением функции костного мозга. Миелосупрессия обычно достигает пика спустя 10–14 дней после введения доксорубицина и в большинстве случаев разрешается на 21–28-й день. В случае развития тромбоцитопении или анемии они, как правило, происходят в то же самое время, но, как правило, носят менее серьезный характер (см. раздел 4.4). ** Доксорубицин кардиотоксичен. Риск кардиологических нежелательных эффектов увеличивается во время и после радиотерапии на область средостения, после предыдущего лечения потенциально кардиотоксическими средствами (такими как антрациклины, циклофосфамид) и у пожилых пациентов (в возрасте 60 лет и старше) (см. раздел 4.4). Кардиотоксические эффекты доксорубицина могут иметь две формы Острая форма Острые нежелательные эффекты обычно наблюдаются спустя 24–48 часов после начала лечения, не зависят от дозы и характеризуются следующими симптомами преходящие аритмии (часто), особенно синусовая тахикардия (часто) и наджелудочковые и желудочковые экстрасистолы. Они (очень редко) характеризуются неспецифическими изменениями на ЭКГ (изменения ST, снижение амплитуды и удлинение интервалов QT). Эти изменения обычно обратимы и их появление не является противопоказанием для повторного применения доксорубицина. Однако угрожающие жизни аритмии могут развиваться во время или через несколько часов после введения доксорубицина. В отдельных случаях сообщалось о сердечной недостаточности левого желудочка, перикардите или летальном синдроме перикардита-миокардита. Форма замедленного типа Нежелательные эффекты в форме замедленного типа проявляются в виде зависящей от совокупной дозы органотоксичности, которая, как правило, носит необратимый, а часто и угрожающий жизни характер. Нежелательные эффекты часто проявляются в виде застойной (дилатационной) кардиомиопатии с признаками левожелудочковой недостаточности в течение нескольких месяцев после завершения терапии. Кардиотоксичность может проявиться в первый раз спустя несколько лет после окончания терапии. Ее частота усиливается с увеличением суммарной общей дозы (см. раздел 4.4). *** Эметогенный потенциал доксорубицина высок. Примерно у 80% пациентов относительно тяжелая тошнота и рвота возникают не только в первый день терапии, но и позже (см. раздел 4.4). После внутрипузырного введения доксорубицина отмечались единичные случаи системных реакций, включая отек слизистой оболочки носа, тахипноэ и одышку. Радиационный пневмонит со смертельными осложнениями наблюдался в исследовании системной комбинированной химиотерапии доксорубицина с метотрексатом и циклофосфамидами. Если развивается одышка, это следует рассматривать как признак вызванных антрациклинами повреждений миокарда.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к доксорубицину, другим антрациклинам либо антрацендионам или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.

Противопоказания

при внутривенном введении • выраженная продолжающаяся миелосупрессия и/или тяжелый стоматит, вызванный предыдущим цитотоксическим лечением и/или облучением (в том числе у пациентов с повышенным риском кровотечения); • сердечная недостаточность 4-й степени; • острая системная инфекция; • тяжелое нарушение функции печени; • тяжелые аритмии, влияющие на гемодинамику, нарушения сердечной деятельности, остр