Торговое название препарата
Фемара® (Femara)


Действующие вещества
Letrozole


Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевое средство, Противоопухолевое средство


Форма выпуска


По 10 таблеток в блистере; 3 блистера в коробке из упаковочного картона.


Лекарственная форма


Таблетки, покрытые оболочкой 2,5 мг N30 (3x10) (блистеры)


Состав


1 таблетка содержит активное вещество 2,5 мг летрозола; вспомогательные вещества кремния диоксид коллоидный безводный, целлюлоза микрокристаллическая; лактоза, моногидрат; магния стеарат; крахмал кукурузный; натрия крахмалгликолят; гидроксипропилметилцеллюлоза; полиэтиленгликоль 8000; тальк; титана диоксид (E 171); железа оксид желтый (E 172).


Фармакокинетика


Всасывание Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (средняя величина биодоступности составляет 99,9%). Пища в незначительной степени снижает скорость абсорбции (среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови tmax составляет 1 час при приеме препарата натощак и 2 часа - при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации летрозола в крови Сmax составляет 129±20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7±18,6 нмоль/л - при приеме с пищей), однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой "концентрация-время" (AUC) не меняется. Незначительные изменения скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно применять независимо от приема пищи. Распределение Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином - 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет почти 80% от его уровня в плазме крови. После введения 2,5 мг 14С-меченого летрозола приблизительно 82% радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизмененного активного вещества. Поэтому системная экспозиция метаболитов летрозола незначительна. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Кажущийся объем распределения в период равновесного состояния достигает приблизительно 1,87±0,47 л/кг. Метаболизм Метаболический клиренс до фармакологически неактивного карбинолового метаболита является главным путем выведения летрозола (CLm=2,1 л/ч), но он относительно медленный по сравнению со скоростью печеночного кровотока (приблизительно 90 л/ч). Было выявлено, что преобразование летрозола в его метаболит осуществляется под влиянием изоферментов цитохрома Р450 – 3А4 и 2А6. Образование небольшого количества других, пока не идентифицированных метаболитов, а также выведение неизмененного вещества с мочой и калом играют лишь незначительную роль в общей элиминации летрозола. На протяжении 2 недель после введения здоровым добровольцам в постменопаузе 2,5 мг 14С-меченого летрозола в моче было выявлено 88,2±7,6% радиоактивности, в кале - 3,8±0,9%. Не менее 75% радиоактивности, которая обнаруживается в моче в период до 216 часов (84,7±7,8% дозы летрозола), приходилось на глюкуронидные коньюгаты карбинолового метаболита, почти 9% – на два других неидентифицированных метаболита и 6% – на неизмененный летрозол. Выведение Кажущийся конечный период полувыведения из плазмы крови составляет приблизительно от 2 до 4 суток. После ежедневного приема 2,5 мг препарата равновесная концентрация летрозола достигается на протяжении 2-6 недель. Концентрация летрозола в плазме крови в период равновесного состояния приблизительно в 7 раз выше, чем после однократного приема дозы 2,5 мг. Вместе с тем равновесная концентрация в 1,5-2 раза превышает значение, которое можно было бы ожидать на основании расчетов исходя из концентраций, зарегистрированных после приема однократной дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика имеет несколько нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается во время лечения на протяжении продолжительного времени, можно сделать вывод, что накопление летрозола не происходит. Линейность/нелинейность
Фармакокинетика
летрозола была дозопропорциональной после однократной пероральной дозы до 10 мг (диапазон доз от 0,01 до 30 мг) и после ежедневных доз до 1,0 мг (диапазон доз от 0,1 до 5 мг). После однократной пероральной дозы 30 мг наблюдалось небольшое дозонепропорциональное повышение значения AUC. При ежедневных дозах 2,5 мг и 5 мг значения AUC повысились приблизительно в 3,8 и 12 раз вместо 2,5 и 5 раз, соответственно, в сравнении с дозой 1,0 мг/сутки. Таким образом, рекомендованная доза 2,5 мг/сутки может являться граничной дозой, при которой непропорциональность становится очевидной, тогда как при 5 мг/сутки непропорциональность становится более выраженной. Непропорциональность дозы, вероятно, является результатом насыщения процессов метаболического выведения. Равновесные концентрации достигались через 1-2 месяца при всех исследованных режимах дозирования (0,1-5,0 мг ежедневно).
Фармакокинетика
у отдельных групп пациентов Пациенты пожилого возраста
Фармакокинетика
летрозола не зависит от возраста. У здоровых женщин в постменопаузе однократная доза летрозола, составляющая 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (сравнительно с начальным уровнем) на 75-78% и на 78%, соответственно. Максимальное снижение достигается через 48-78 часов. У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозола в дозе от 0,1 мг до 5 мг снижает уровни эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95% от начального уровня у всех пациенток, которые получают лечение. При применении препарата в дозе 0,5 мг и более, во многих случаях концентрации эстрона и эстрона сульфата оказываются ниже границы чувствительности используемого метода определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное угнетение синтеза эстрогенов. Супрессия эстрогенов поддерживалась на протяжении лечения у всех пациенток. Летрозол - высокоспецифичный ингибитор активности ароматазы. Нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не выявлено. У пациенток в постменопаузе, которым проводили терапию летрозолом в суточной дозе от 0,1 до 5 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-деоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, АКТГ, а также активности ренина выявлено не было. Проведение теста стимуляции АКТГ через 6 и 12 недель терапии летрозолом в суточной дозе 0,1 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 1 мг, 2,5 мг и 5 мг не выявило сколько-нибудь заметного уменьшения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости дополнительно назначать глюкокортикоиды и минералокортикоиды. У здоровых женщин в постменопаузе после однократного применения летрозола в дозах 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не выявлено. У пациенток в постменопаузе, которые получали летрозол в суточной дозе от 0,1 мг до 5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не отмечено. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, которые являются предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не были отмечены изменения концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, а также не были отмечены изменения функции щитовидной железы, которую оценивали по уровням тиротропного гормона, T4 и T3.


Показания к применению


Летрозол не показан для применения при гормоннегативном заболевании. Летрозол показан при • Адъювантной терапии гормонпозитивного инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период. • Расширенной адъювантной терапии инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период, которым была проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном в течение пяти лет. • Терапии первой линии гормонозависимого распространенного рака молочной железы у женщин в постменопаузе. • Лечении распространенных форм рака молочной железы после рецидива или прогрессирования заболевания у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), которые раньше получали терапию антиэстрогенами. • Неоадъювантной терапии у женщин в постменопаузе с гормонпозитивным, HER2-негативным раком молочной железы, в случаях, когда химиотерапия не применяется, а срочное хирургическое вмешательство не было показано.


Способ применения


Режим дозирования. Взрослые пациенты. Рекомендованная доза препарата Фемара® составляет 2,5 мг один раз в сутки ежедневно. В адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечение препаратом Фемара® должно длиться на протяжении 5 лет или пока не наступит рецидив заболевания. В большом базовом исследовании летрозола в сравнении с тамоксифеном в условиях адъювантной терапии не было получено никакой пользы в отношении эффективности и безопасности при последовательном применении данных препаратов в сравнении с длительным применением летрозола на протяжении 5 лет. У пациенток с метастазами терапию препаратом Фемара® необходимо продолжать до тех пор, пока признаки прогрессирования заболевания не станут очевидными. В условиях неоадъювантной (предоперационной) подготовки для достижения оптимального уменьшения размеров опухоли лечение препаратом Фемара® следует продолжать на протяжении 4–8 месяцев. При неадекватном ответе лечение препаратом Фемара® следует прекратить, спланировать хирургическое вмешательство и/или обсудить с пациенткой дальнейшие варианты лечения. Особые группы пациентов. Нарушения функции печени. Для пациенток с печеночной недостаточностью легкой или средней степени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы препарата Фемара® не требуется. Данные у пациенток с тяжелым нарушением функции печени являются недостаточными, поэтому пациенткам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) следует находиться под тщательным наблюдением врача. Нарушения функции почек. Для пациенток с почечной недостаточностью при клиренсе креатинина ≥ 10 мл/мин коррекция дозы препарата не требуется. Данные у пациенток с нарушением функции почек при клиренсе креатинина < 10 мл/мин являются недостаточными. Пожилые пациенты. Для пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата не требуется.
Способ применения
. Препарат Фемара® следует принимать внутрь независимо от приема пищи, так как пища не влияет на степень всасывания препарата. Пациентке следует принять пропущенную дозу сразу, как только она об этом вспомнит. Однако если уже почти пришло время принимать следующую дозу, забытую дозу следует пропустить, а пациентке следует возобновить регулярный режим дозирования. Дозы нельзя удваивать, так как при превышении рекомендованной ежедневной дозы 2,5 мг наблюдалась чрезмерная пропорциональность системной экспозиции.


Побочные действия


Фемара®, в общем, хорошо переносилась во всех исследованиях как терапия первой и второй степени при лечении распространенного рака молочной железы, как адъювантная терапия рака молочной железы на ранних стадиях и как расширенная адъювантная терапия рака молочной железы у женщин, которые раньше получали стандартную адъювантную терапию тамоксифеном. Почти у 1/3 пациенток, которые проходили лечение препаратом Фемара® при метастатических и неоадъювантных состояниях, приблизительно у 75% пациентов при адъювантном назначении (обе группы принимали и препарат Фемара®, и тамоксифен с медианой продолжительности лечения 60 месяцев) и почти у 80 % пациенток при расширенной адъювантной терапии (и Фемара®, и плацебо с медианой продолжительности лечения 60 месяцев) наблюдались побочные реакции. В целом, наблюдавшиеся побочные реакции имели преимущественно слабый или умеренно выраженный характер, и в большинстве случаев были связаны с дефицитом эстрогенов. Чаще всего в отчетах о клинических исследованиях упоминались побочные реакции в виде приливов крови, артралгии, тошноты и утомляемости. Большинство нежелательных реакций можно отнести к обычным фармакологическим последствиям дефицита эстрогенов (например, приливы крови, алопеция и вагинальные кровотечения). Следующие нежелательные лекарственные реакции наблюдались в ходе клинических исследований и в период пострегистрационного применения препарата Фемара. При оценке частоты возникновения различных побочных реакций использовались такие градации очень часто 10%, часто 1% до 10%, иногда 0,1 % до 1%, редко 0,01% до 0,1%, очень редко 0,01%, неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных). Инфекции и инвазии иногда - инфекции мочевыделительной системы. Доброкачественные, злокачественные и невыясненные новообразования, включая кисты и полипы иногда - боль в опухолевых очагах (наблюдались только при метастатических состояниях). Со стороны кровеносной и лимфатической систем иногда - лейкопения, тромбоцитопения. Метаболические нарушения очень часто - гиперхолестеринемия; часто – анорексия, повышение аппетита. Нарушение со стороны психики часто - депрессия; иногда - волнение (в том числе нервозность, раздражительность). Со стороны нервной системы часто - головная боль, головокружение; иногда - сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия (в том числе парестезия, гипестезия), нарушение вкусовых ощущений, острые цереброваскулярные нарушения, туннельный синдром запястья. Со стороны органа зрения иногда - катаракта, раздражение слизистой оболочки глаза, помутнение зрения. Со стороны сердца иногда - ощущение сердцебиения (наблюдались только при метастатических состояниях), тахикардия, случаи сердечной ишемии (в том числе ухудшение течения стенокардии, стенокардия, требующая хирургического вмешательства, инфаркт миокарда и ишемия миокарда). Со стороны сосудов очень часто - приливы крови; часто – гипертония, иногда - тромбофлебит (в том числе тромбофлебит поверхностных и глубоких вен), редко - легочная эмболия, артериальный тромбоз, цереброваскулярный инфаркт. Со стороны системы дыхания иногда - одышка, кашель. Со стороны желудочно-кишечного тракта часто – тошнота, рвота, диспепсия (наблюдалась только при метастатических состояниях), запор, диарея, абдоминальная боль, иногда - стоматит, сухость во рту. Со стороны гепатобилиарной системы иногда - увеличение уровня печеночных ферментов; очень редко - гепатит. Со стороны кожи и подкожных тканей очень часто - усиленное потовыделение, часто - алопеция, сухость кожи, высыпания (в том числе эритематозное, пятнисто-папулезное, псориазоподобное и везикулярное высыпания), иногда - зуд, сухость кожи, крапивница, частота неизвестна - ангиоэдема, анафилактические реакции, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема. Со стороны скелетно-мышечной системы очень часто - артралгия; часто - миалгия, боль в костях, остеопороз (наблюдалась только при метастатических состояниях), переломы костей; иногда – артрит; частота неизвестна – стенозирующий тендовагинит. Со стороны мочевыделительной системы иногда - частое мочеиспускание. Со стороны репродуктивной системы часто - вагинальные кровотечения, иногда – вагинальные выделения или сухость, боль в молочных железах. Общие нарушения очень часто - утомляемость (в том числе астения и тревожность), часто - периферический отек; иногда – общий отек, повышение температуры, сухость слизистых оболочек, ощущение жажды. Лабораторные исследования часто - увеличение массы тела; иногда - уменьшение массы тела.
Описание
отдельных нежелательных лекарственных реакций Нежелательные реакции со стороны сердца При адъювантной терапии, кроме данных, приведённых выше, в группах, где пациенты принимали препарат Фемара® и тамоксифен, наблюдались следующие побочные реакции, соответственно (с медианой продолжительности лечения 5 лет) стенокардия, требующая хирургического вмешательства (1,0% в сравнении с 1,0%); сердечная недостаточность (1,1% в сравнении с 0,6%); гипертония (5,6% в сравнении с 5,7%); цереброваскулярный инфаркт/транзиторные нарушения мозгового кровообращения (2,1% в сравнении с 1,9%). При расширенной адъювантной терапии препаратом Фемара® (с медианой продолжительности лечения 60 месяцев) и плацебо (с медианой продолжительности лечения 3 года) отмечали следующие побочные реакции, соответственно стенокардия, требующая хирургического вмешательства (0,8% в сравнении с 0,6%); впервые диагностированная стенокардия или ухудшение ее течения (1,4% в сравнении с 1,0%); инфаркт миокарда (1,0% в сравнении с 0,7%), тромбоэмболические нарушения* (0,9% в сравнении с 0,3%); инсульт/транзиторные нарушения мозгового кровообращения* (1,5% в сравнении с 0,8%). Явления помеченные * имели статистически значимую разницу в двух группах лечения. Нежелательные реакции со стороны костных тканей При расширенной адъювантной терапии переломы костей и остеопороз наблюдались у значительно большего числа пациенток, которые проходили лечение препаратом Фемара®, (переломы костей - 10,4% и остеопроз - 12,2%), чем у пациенток в группе плацебо (5,8% и 6,4%, соответственно). Медиана продолжительности лечения составляла 5 лет для препарата Фемара® в сравнении с 3 годами для плацебо.


Противопоказания


-Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому другому компоненту препарата. -Эндокринный статус, характерный для предменопаузального периода. -Беременность, период кормления грудью.


Лекарственное взаимодействие


Летрозол в основном метаболизируется в печени, а ферменты цитохрома P450 – CYP3A4 и CYP2A6 – способствуют метаболическому клиренсу летрозола. Таким образом, на системное выведение летрозола могут влиять лекарственные средства, которые влияют на ферменты CYP3A4 и CYP2A6. Метаболизм летрозола обладает низким сродством с CYP3A4, так как этот фермент не насыщается при концентрациях в 150 раз больших, чем концентрации летрозола, которые наблюдаются в плазме крови в период равновесного состояния в типичных клинических условиях. Лекарственные средства, которые могут повышать концентрации летрозола в сыворотке крови. Ингибиторы активности CYP3A4 и CYP2A6 могут снижать метаболизм летрозола и, таким образом, повышать концентрации летрозола в плазме крови. Совместное применение лекарственных препаратов, которые сильно угнетают эти ферменты (сильные ингибиторы CYP3A4 включают кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; CYP2A6 (напр., метоксален и другие) может повысить экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны сильные ингибиторы CYP3A4 и CYP2A6, рекомендуется проявлять осторожность при их применении. Лекарственные средства, которые могут понижать концентрации летрозола в сыворотке крови. Стимуляторы активности CYP3A4 могут повышать метаболизм летрозола и, таким образом, снижать концентрации летрозола в плазме крови. Совместное применение лекарственных препаратов, которые стимулируют CYP3A4 (напр., фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой обыкновенный) может понизить экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны сильные стимуляторы CYP3A4, рекомендуется проявлять осторожность при их применении. Лекарственные стимуляторы CYP2A6 неизвестны. Совместное применение Фемара® (2,5 мг) и тамоксифена 20 мг один раз в сутки вызывало снижение уровней летрозола в плазме крови в среднем на 38%. Клинический опыт, полученный на основании исследований терапии второй степени рака молочной железы, показывает, что терапевтический эффект лечения препаратом Фемара®, как и частота возникновения нежелательных реакций, не увеличивались, если Фемара® применялась сразу после тамоксифена. Механизм данного взаимодействия неизвестен. Лекарственные средства, системные концентрации которых в сыворотке крови могут изменяться под влиянием летрозола. In vitro летрозол угнетает изоферменты цитохрома P450 – CYP2A6 и, умеренно, CYP2C19, но клиническое значение этого явления неизвестно. Однако следует соблюдать осторожность при совместном применении летрозола и лекарственных препаратов, выведение которых преимущественно зависит от CYP2C19 и которые обладают узким терапевтическим диапазоном (напри