Торговое название препарата
Карбоплатин-Эбеве.

Международное непатентованное название карбоплатин.


Лекарственная форма


концентрат для приготовления раствора для инфузий.


Состав


1 мл концентрата содержит
Активное вещество карбоплатин 10 мг
Вспомогательные вещества натрия дигидрофосфат безводный - 1,2 мг, натрия гидроксид - до рН, вода для инъекций - 994,30 мг.


Описание
прозрачная бесцветная или почти бесцветная жидкость.


Фармакотерапевтическая группа


Противоопухолевое средство, алкилирующее соединение.


Фармакологические свойства



Фармакодинамика


Карбоплатин представляет собой неорганическое комплексное соединение, содержащее тяжелый металл - платину. Основной механизм действия - связывание препарата с ДНК, в результате чего образуются преимущественно внутриспиральные сшивки, которые изменяют структуру ДНК и подавляют ее синтез (препятствуют разделению нитей ДНК). Этот эффект проявляется вне зависимости от фазы клеточного цикла. Гидратация карбоплатина, в результате которой образуется активная форма (формы) препарата, происходит медленнее, чем гидратация цисплатина. Несмотря на это, карбоплатин и цисплатин вызывают образование одинакового количества сшивок в ДНК и оказывают эквивалентное биологическое действие.


Фармакокинетика


При внутривенном введении концентрация карбоплатина в плазме крови дозозависима в диапазоне 20-500 мг/м2 и снижается двухфазно. Среднее время нахождения карбоплатина в плазме крови составляет 3,5 часа. В плазме крови концентрации платины в составе молекулы карбоплатина значительно превышают концентрации свободной платины. Период полувыведения свободной платины после внутривенного введения карбоплатина в дозах 20-1600 мг/м2 в течение 30-60 минут составляет от 83-96 минут. Объем распределения составляет 16-20 л. Наибольшие концентрации карбоплатина накапливаются в печени, почках, коже и опухолях. Максимальные концентрации платины обнаружены в печени и легких. Менее 10% карбоплатина связывается с белками плазмы крови, около 24% платины связывается с белками плазмы в первые 4 часа и до 40-87% в течение 24 часов после начала введения карбоплатина.
Начальными продуктами метаболизма карбоплатина могут быть моно- и дигидратированные соединения диаминплатины. Эти метаболиты являются высоко реактивными и прочно связываются с сульфидными группами белков плазмы крови.
Карбоплатин выводится преимущественно почками. Большая часть платины экскретируется в первые 6 часов. Через 24 часа выведение карбоплатина снижается до 2% дозы и менее в сутки. Около 50% карбоплатина элиминируется в неизмененном виде. Кумулятивное выведение с мочой не зависит от дозы, но снижается с увеличением тяжести нарушений функции почек. Пациентам с клиренсом креатинина менее 60 мл/мин дозы препарата должны быть снижены.
Фармакокинетические параметры карбоплатина у детей схожи с таковыми у взрослых. Поскольку у пожилых пациентов возможно нарушение функции почек, то дозы карбоплатина рекомендуется снижать.


Показания к применению


Герминогенные опухоли мужчин и женщин.
Рак яичника.
Рак шейки матки.
Переходно-клеточный рак мочевого пузыря.
Рак легкого.
Злокачественные опухоли головы и шеи.


Противопоказания
для применения

повышенная чувствительность к карбоплатину или другим платиносодержащим соединениям;
выраженные нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 15 мл/мин);
выраженная миелосупрессия;
обильные кровотечения;
беременность и период лактации;
детский возраст (безопасность и эффективность изучена недостаточно). С осторожностью
С осторожностью применяют у пациентов с угнетением функции костномозгового кроветворения (в том числе на фоне сопутствующей лучевой и химиотерапии), нарушенной функцией почек; нарушенной функцией слухового аппарата; получающих лечение нефротоксическими препаратами (например, цисплатином), острых инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы, в поствакцинальном периоде.


Применение при беременности и в период лактации


Контролируемых исследований применения карбоплатина у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных показали эмбриотоксический, тератогенный и мутагенный эффекты карбоплатина. Поэтому беременным женщинам не следует применять карбоплатин.
Не известно, проникает ли карбоплатин в грудное молоко, поэтому во избежание токсического действия платины на младенца, в период лечения следует прекратить грудное вскармливание.


Способ применения и дозы


Внутривенно.
Карбоплатин может применяться как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. Доза и схема приема препарата подбирается индивидуально.
Карбоплатин вводится капелъно в течение 15-60 мин по одной из схем
1) 300-400 мг/м2 1 раз в 4 недели;
2) 100 мг/м2 ежедневно в течение 5 дней с повторением курса каждые 4-5 недель.
Введение Карбоплатина повторяют с интервалом не менее 4-х недель при показателях тромбоцитов не менее 100000 клеток/мм3 крови и нейтрофилов не менее 2000 клеток/мм крови.
Больным с факторами риска, например, после проведения миелосупрессивнои терапии или при низком функциональном статусе (ECOG/WHO/Zubrod - 2-4 балла или показатель ниже 80 % по шкале Карновского) исходная доза должна быть снижена на 20-25%.
Больным старше 65 лет, а также в случае комбинированной терапии, может потребоваться корректировка исходной и последующих доз.
Для пациентов, у которых наблюдаются симптомы умеренной или тяжелой гематологической токсичности (т.е. количество тромбоцитов и нейтрофилов меньше 50000 и 500/мм3 соответственно), следует рассмотреть возможность снижения дозы - как в случаях монотерапии, так и в комбинированных схемах лечения - на 25%.
Пациентам с нарушенной функцией почек (клиренс креатинина менее 60 мл/мин) в связи с повышенным риском развития тяжелой миелосупрессии дозу Карбоплатина снижают следующим образом
Клиренс креатининаДоза Карбоплатина
Более 40 мл/мин400 мг/м2
41-59 мл/мин250 мг/м2
16-40 мл/мин200 мг/м2
Для расчеты дозы рекомендуется использовать формулу Кальверта
Доза (мг)= (необходимая AUC) х (СГФ + 25), где AUC - площадь под кривой (концентрация/время), СГФ - скорость гломерулярной фильтрации. Значения AUC в интервале 4-6 и 6-8 мг/мл х мин создают приемлемую гематологическую токсичность у ранее леченых больных и больных, ранее не получавших лечения, соответственно.
Все приведенные выше рекомендации по дозированию относятся к начальному курсу лечения. Последующие дозы следует корректировать в зависимости от переносимости препарата пациентами и выраженности миелосупрессии.

Правила приготовления раствора для инфузий

Перед введением препарат разбавляют до концентрации 0,5 мг/мл 5 % раствором декстрозы или 0,9 % раствором натрия хлорида.
Разбавленные растворы препарата стабильны в течение 8 часов при температуре 25°С и в течение 24 часов при хранении в холодильнике при температуре 4 °С.
Перед применением раствор карбоплатина необходимо подвергнуть визуальному контролю на предмет наличия в нем механических включений и нарушения окраски. Введения жидкости до или после применения карбоплатина, а также форсированного диуреза не требуется.


Побочное действие


Частота развития побочных эффектов изложена в соответствии со следующей градацией очень частые - >10%, частые - >1%0,1%0,01%Со стороны органов кроветворения
очень частые подавление функции костномозгового кроветворения (дозозависимо). Максимально низкий уровень тромбоцитов и лейкоцитов/гранулоцитов, как правило, достигается через 2-3 недели от начала приема препарата, при этом тромбоцитопения встречается чаще. Адекватное восстановление до уровня, позволяющего прием следующей дозы Карбоплатина, как правило, занимает не менее 4-х недель.
Анемия (уровень гемоглобина менее 11 г/дл). Может возникнуть необходимость в проведении трансфузионной терапии, особенно у пациентов, проходящих длительное лечение (например, более 6 циклов приема препарата). Лейкопения, нейтропения как правило возникает на 42 день после начала терапии.
Со стороны желудочно-кишечного тракта
очень частые тошнота, рвота, увеличение активности «печеночных» трансаминаз;
частые воспаление слизистой оболочки полости рта, диарея, запоры, абдоминальные боли, увеличение концентрации билирубина и щелочной фосфатазы в сыворотке крови;
редкие - колит, включая псевдомембранозный колит.
Со стороны центральной нервной системы
частые периферическая нейропатия (парестезии, снижение глубоких сухожильных рефлексов, что более вероятно для пациентов старше 65 лет), головная боль, головокружение, менингизм, депрессия, бессонница;
нечастые повышенная нервозность;
очень редкие инсульт.
Нейротоксичность является ограничивающим дозу побочным явлением. Часто симптомы сенсорной нейропатии провоцируются холодом. Длительность этих симптомов, которые обычно купируются в промежутке между курсами, увеличивается в зависимости от суммарной дозы карбоплатина. Функциональные нарушения, которые выражаются трудностью выполнения точных движений, являются возможными последствиями сенсорного повреждения.
Со стороны органов слуха и зрения
очень частые ототоксичность (шума в ушах, ухудшение слуха);
редкие временное ухудшение зрения (возможна потеря способности различать цвета и видеть свет). Улучшение и/или полное восстановление зрения, как правило, происходит в течение нескольких недель после прекращения приёма препарата.
очень редкие полная потеря зрения, потеря слуха.
Со стороны мочеполовой системы
очень частые временное повышение концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови;
редкие острая почечная недостаточность, гемолитико-уремический синдром (синдром Гассера - острая почечная недостаточность с олигурией, гемолитической анемией и тромбоцитопенией).
Со стороны электролитного баланса
редкие гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гипомагниемия. Аллергические реакции
частые эритематозная сыпь, лихорадка, зуд, крапивница, бронхоспазм, артериальная гипотензия, анафилактические реакции, конъюнктивит, ринит;
очень редкие эксфолиативный дерматит.
Прочие
частые алопеция, астения, артралгия, перемежающаяся лихорадка;
нечастые инфекционные осложнения, нарушения вкуса, аллергические реакции непосредственно в месте введения препарата, боль, покраснение, припухлость.
очень редкие некроз.


Передозировка


Симптомы выраженное проявление вышеперечисленных побочных эффектов.
Лечение антидот не известен. Лечение симптоматическое. В первые 3 часа после введения препарата возможно применение гемодиализа.


Взаимодействие
с другими лекарственными препаратами

Применение карбоплатина в комбинации с другими миелосупрессивными препаратами или лучевой терапией может повысить риск возникновения гематологической токсичности. Сопутствующая терапия аминогликозидами, а также другими нефротоксическими и ототоксичными препаратами потенциирует токсическое действие карбоплатина на указанные органы.

Карбоплатин может взаимодействовать с алюминием с образованием черного осадка.


Особые указания


Введение Карбоплатина-Эбеве следует осуществлять под контролем врача, имеющего опыт применения цитотоксических препаратов. Постоянный контроль за возможными токсическими эффектами при лечении Карбоплатином-Эбеве обязателен, особенно при использовании высоких доз препарата.
Не следует применять для приготовления и введения препарата иглы, шприцы, катетеры и инфузионные системы, содержащие алюминий, который может реагировать с карбоплатином, приводя к образованию осадка или потере активности препарата. Регулярно (раз в неделю) следует проводить контроль клинического анализа крови, функции почек (клиренс креатинина) и печени.
Тошнота и рвота развиваются через 6-12 ч после введения препарата Карбоплатин-Эбеве и продолжаются в течение 24 ч (необходимо назначение противорвотных средств). Периодически рекомендуется проводить неврологические осмотры, особенно у пожилых пациентов (старше 65 лет) и ранее проходивших терапию препаратами, содержащими платину.
Так как Карбоплатин-Эбеве может вызывать ототоксические эффекты (проявляется снижением порога слышимости на верхних частотах), пациентам рекомендуется проводить аудиографические исследования до начала и в течение лечения. В случае клинически значимого нарушения функции слуха может потребоваться соответствующее изменение дозы препарата Карбоплатин-Эбеве или прекращение лечения.
Во время лечения Карбоплатин-Эбеве и как минимум в течение 3 месяцев после не рекомендуется проводить вакцинацию пациентам.
Женщинам и мужчинам во время лечения Карбоплатином-Эбеве и не менее 6 месяцев после окончания лечения следует использовать надежные способы контрацепции.
В случае контакта препарата Карбоплатин-Эбеве с кожей или слизистыми оболочками — тщательно промыть водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожу). Растворение, разведение и введение препарата проводится обученным медицинским персоналом с соблюдением защитных мер (перчатки, маски, одежда и др.).
Остатки препарата и все инструменты, и материалы, которые использовались для приготовления растворов для инфузий Карбоплатин-Эбеве, должны уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, с учетом действующих нормативных актов уничтожения опасных отходов.
Сведения о возможном влиянии Карбоплатин-Эбеве на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Из-за вероятности проявления побочных эффектов, таких как тошнота, рвота, сонливость, следует соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.


Форма выпуска


Концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мл/мл (по 50 мг/5 мл, 150 мг/15 мл, 450 мг/45 мл, 600 мг/100 мл, 1000 мг/100 мл).
По 5 мл, 15 мл, 45 мл, 60 мл или 100 мл во флаконы коричневого стекла (тип 1 Евр. Ф.), укупоренные пробками из хлорбутилкаучука, под алюминиевой обкаткой, с отверстием для иглы в центре, закрытые защитной тефлоновой крышкой.
По одному флакону вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.


Условия хранения


В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.


Срок годности


3 года.
Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.


Условия отпуска


По рецепту.


Производитель


Эбеве Фарма Гес.м.б.Х.Нфг.КГ