Торговое название препарата
Паклитаксель-эбеве® (Paclitaxel-Ebewe)


Действующие вещества
Paclitaxel


Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевое средство, Противоопухолевое средство


Форма выпуска


Флаконы из прозрачного стекла, укупоренные резиновыми пробками и закрытые обжимными алюминиевыми колпачками с цветными пластиковыми крышками. По 1 флакону в картонной пачке с прилагаемой инструкцией по применению. Размеры упаковок 1 х 5 мл /30 мг паклитаксела. 1 х 16,7 мл /100 мг паклитаксела. 1 х 25 мл /150 мг паклитаксела. 1 х 35 мл /210 мг паклитаксела. 1 х 50 мл /300 мг паклитаксела.


Лекарственная форма


Концентрат для приготовления раствора для инфузий 6 мг/мл 30 мг/5 мл, 100 мг/16,7 мл, 210 мг/35 мл, 300 мг/50 мл (флаконы)


Состав


В 1 мл содержится 6 мг паклитаксела 1 флакон с 5 мл концентрата содержат 30 мг паклитаксела (6 мг/мл). 1 флакон с 16,7 мл концентрата содержат 100 мг паклитаксела (6 мг/мл). 1 флакон с 25 мл концентрата содержат 150 мг паклитаксела (6 мг/мл). 1 флакон с 35 мл концентрата содержат 210 мг паклитаксела (6 мг/мл). 1 флакон с 50 мл концентрата содержат 300 мг паклитаксела (6 мг/мл). вспомогательные вещества касторовое масло полиоксиэтилированное (макрогола глицерилрицинолеат), этанол безводный (401,66 мг/мл).


Фармакокинетика


После внутривенного капельного введения в течение 3 и 24 часов в дозах 135 и 175 мг/м2 средний период полувыведения паклитаксела составляет 3,0–52,7 часа, средний общий клиренс - 11,6–24,0 л/ч/м2. Средний равновесный объем распределения препарата - 198–688 л/м2.
Фармакокинетика
носит нелинейный характер. При повышении дозы паклитаксела на 30% (с 135 мг/м2 до 175 мг/м2) его максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) возрастает на 75%, а площадь под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени (AUC0-∞) - на 81%. После внутривенного введения паклитаксела в дозе 100 мг/м2 в течение 3 часов средние значения Cmax составляют 1530 нг/мл, AUC - 5619 нг×ч/мл, клиренса – 2,60 л/ч/м2, объема распределения – 291 л/м2, а средний терминальный период полувыведения – 23,7 ч, при минимальной внутри индивидуальной вариабельности средних значений системной экспозиции. Признаков кумулирования при многократном повторе циклов терапии не зафиксировано. Согласно данным исследований in vitro, связывание препарата с белками плазмы крови составляет 89-98%. У человека суммарная экскреция неизмененного паклитаксела с мочой в среднем составляет 1,3–12,6% введенной дозы. Паклитаксел преимущественно метаболизируется изоферментами CYP450 и элиминируется с желчью. В среднем, в виде метаболитов с калом элиминируется 26% введенной дозы паклитаксела. Параметры фармакокинетики паклитаксела при его введении в дозе 135 мг/м2 в виде 3-часовой инфузии у пациентов, получающих гемодиализ, соответствуют таковым у пациентов, не получавших диализной терапии. Доклинические данные о безопасности Учитывая механизм действия паклитаксела, он является потенциально канцерогенным и генотоксичным препаратом. Мутагенность паклитаксела была выявлена у млекопитающих в тест-системах in vitro и in vivo. Паклитаксел стимулирует сборку микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует их структуру, нарушая их деполимеризацию. Это подавляет протекающую в норме реорганизацию сети микротрубочек, необходимую для осуществления клеточных функций в интерфазе и в период митоза. Кроме того, паклитаксел индуцирует патологическую сборку пучков микротрубочек в ходе всего клеточного цикла и множественных звездообразных скоплений микротрубочек в процессе митоза.


Показания к применению


Рак яичника В качестве химиотерапии распространенного или резидуального (более 1 см) после первичной лапаротомии рака яичника первой линии в комбинации с цисплатином. В качестве химиотерапии метастатического рака яичника второй линии после отсутствия успеха стандартной терапии на основе препарата платины. Рак молочной железы В качестве адъювантной химиотерапии паклитаксел показан при раке молочной железы с наличием метастатического поражения регионарных лимфатических узлов после химиотерапии комбинацией антрациклина и цисплатина (AC). Адъювантная терапия паклитакселом должна рассматриваться как альтернатива продленному курсу химиотерапии AC. Паклитаксел в комбинации с трастузумабом показан в качестве терапии распространенного или метастатического рака молочной железы первой линии, в комбинации с трастузумабом у пациентов, характеризующихся гиперэкспрессией HER-2 (+++ по данным иммуногистохимического исследования), а также невозможностью использования антрациклинов. В качестве монотерапии паклитаксел показан при метастатическом раке молочной железы у пациентов, не достигших адекватного ответа на стандартную терапию антрациклинами или при невозможности использования данных средств. Распространенный немелкоклеточный рак легкого Паклитаксел в комбинации с цисплатином показан у больных, которым не планируется выполнение потенциально радикального оперативного вмешательства и/или лучевой терапии. Саркома Капоши, ассоциированная с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) Паклитаксел показан при неуспешной ранее проводившейся терапии липосомальным антрациклином.


Способ применения


При выборе режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы. Препарат предназначен исключительно для внутривенного капельного введения после его разведения. Химиотерапия рака яичника первой линии Рекомендуется комбинирование паклитаксела с цисплатином. Паклитаксел рекомендуется использовать в двух различных дозах, в зависимости от длительности инфузии 175 мг/м2 площади поверхности тела, в течение 3 часов, затем — цисплатин (75 мг/м2), или 135 мг/м2, в течение 24 часов, затем — цисплатин (75 мг/м2). Циклы терапии повторяют с интервалами в 3 недели. Химиотерапия рака яичника второй линии Рекомендуемая доза 175 мг/м2, в течение 3 часов, циклы терапии повторяют с интервалами в 3 недели. Адъювантная химиотерапия рака молочной железы Рекомендуемая доза 175 мг/м2 в течение 3 часов. Всего проводится 4 цикла каждые 3 недели, которые начинают после завершения химиотерапии AC. Химиотерапия рака молочной железы первой линии При комбинации с доксорубицином (50 мг/м2) вводить паклитаксел только через 24 часа. Рекомендуемая доза паклитаксела 220 мг/м2, в течение 3 часов, циклы терапии повторяют с интервалами в 3 недели. При комбинации с трастузумабом рекомендуемая доза паклитаксела 175 мг/м2, в течение 3 часов, циклы терапии повторяют с интервалами в 3 недели. Инфузию можно начинать на следующий день после первой дозы трастузумаба или непосредственно после введения последующих доз трастазумаба, если предыдущее введение трастазумаба хорошо переносилось. Химиотерапия рака молочной железы второй линии Рекомендуемая доза 175 мг/м2, в течение 3 часов, циклы терапии повторяют с интервалами в 3 недели. Терапия распространенного немелкоклеточного рака легкого Рекомендуемая доза 175 мг/м2, в течение 3 часов, затем введение цисплатина (80 мг/м2). Циклы терапии повторяют с интервалами в 3 недели. Саркома Капоши, ассоциированная со СПИД Рекомендуемая доза 100 мг/м2, в течение 3 часов, циклы терапии повторяют с интервалами в 2 недели. Доза паклитаксела при последующих введениях определяется переносимостью терапии. Пациенты, страдающие нарушением функции печени У пациентов с нарушением функции печени возможно повышение риска токсичности, в особенности миелосупрессии III-IV степени. При введении паклитаксела в течение более 3 часов у больных с нарушением функции печени от средней до тяжелой степени возможно усиление миелосупрессии. Необходимо тщательное наблюдение пациентов на предмет выраженной миелосупрессии. Пациенты с нарушением функции печени тяжелой степени не должны получать паклитаксел. Премедикация Перед введением паклитаксела всем пациентам необходимо выполнение премедикации кортикостероидом, антигистаминным средством и антагонистом H2- рецепторов. ПрепаратДозаСроки введения до введения паклитаксела Дексаметазонперорально 20 мг (при СК – 8-20 мг), или внутривенно. перорально за 12 и 6 часов; или внутривенно за 30–60 минут. Дифенгидрамин (или эквивалентное антигистаминное средство, например, хлорфенамин)50 мг, внутривенноза 30–60 минут Циметидин или ранитидин300 мг, внутривенно 50 мг, внутривенноза 30–60 минут


Побочные действия


Ниже перечислены нежелательные эффекты, отмечавшиеся при внутривенном капельном введении паклитаксела в монотерапии в течение 3 часов у больных метастатическими злокачественными опухолями. Использовались следующие категории частоты встречаемости нежелательных эффектов очень часто (1 из 10); часто (1 из 100, но <1 из 10); нечасто (1 из 1000, но <1 из 100); редко (1 из 10000, но 1 из 1000); очень редко (1 из 10000); неизвестно (невозможно оценить на основе имеющихся данных). Инфекции и инвазии Очень часто инфекции (преимущественно, мочевыводящей системы и верхних дыхательных путей), в том числе с летальным исходом. Нечасто септический шок. Редко сепсис, перитонит, пневмония. Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической систем Очень часто миелосупрессия, нейтропения (тяжелая - у 20% пациентов в течение первого цикла терапии и у 39% пациентов в течение всего периода терапии; нейтропения 4 степени длительностью ≥7 дней - у 22% пациентов), анемия (у 61% пациентов; тяжелая - у 10%), тромбоцитопения (у 50% пациентов; тяжелая - у 9%), лейкопения, кровотечения. Редко фебрильная нейтропения. Очень редко острый миелолейкоз, миелодиспластический синдром. Нарушения со стороны иммунной системы Очень часто нетяжелые реакции гиперчувствительности (преимущественно, гиперемия и кожные высыпания). Нечасто тяжелые реакции гиперчувствительности, требующие проведения терапии (например, артериальная гипотензия, ангионевротический отек, респираторный дистресс-синдром, генерализованная крапивница, озноб, боли в спине, боли в грудной клетке, тахикардия, боли в животе, боли в конечностях, диафорез и артериальная гипертензия; летальные исходы – у <1% пациентов). Редко анафилактические реакции. Очень редко анафилактический шок. Нарушения питания и обмена веществ Очень редко анорексия. Неизвестно синдром лизиса опухоли. Психические нарушения Очень редко спутанность сознания. Нарушения со стороны нервной системы Очень часто покалывание и онемение в верхних и нижних конечностях; нейротоксичность (преимущественно, периферическая нейропатия). Редко моторная нейропатия (приводящая к невыраженной слабости дистальных мышц). Очень редко автономная нейропатия (приводящая к кишечной непроходимости и ортостатической гипотензии), большие судорожные припадки, судороги, энцефалопатия, головокружение, головная боль, атаксия. Нарушения со стороны органа зрения Очень редко нарушения со стороны зрительного нерва и/или зрения (мерцающая скотома), особенно у пациентов, получавших препарат в дозах, превышающих рекомендуемые. Неизвестно отек желтого пятна, фотопсия, плавающие помутнения стекловидного тела. Нарушения со стороны органов слуха и равновесия Очень редко ототоксичность, потеря слуха, звон в ушах, головокружение. Нарушения со стороны сердца Часто брадикардия. Нечасто кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия с бигеминией, атриовентрикулярная блокада и обморок, инфаркт миокарда. Редко сердечная недостаточность. Очень редко фибрилляция предсердий, суправентрикулярная тахикардия. Нарушения со стороны сосудистой системы Очень часто артериальная гипотензия. Нечасто артериальная гипертензия, тромбоз, тромбофлебит. Очень редко шок. Неизвестно флебит. Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения Редко диспноэ, плевральный выпот, интерстициальная пневмония, фиброз легкого, тромбоэмболия легочной артерии, дыхательная недостаточность. Очень редко кашель. Нарушения со стороны пищеварительной системы Очень часто тошнота, рвота, диарея. Редко кишечная непроходимость, перфорация кишечника, ишемический колит, панкреатит. Очень редко тромбоз сосудов брыжейки, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, асцит, нейтропенический колит. Нарушения со стороны гепатобилиарной системы Очень редко некроз печени, печеночная энцефалопатия (в обоих случаях отмечались летальные исходы). Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень часто алопеция. Часто транзиторные невыраженные изменения ногтей и кожи. Редко кожный зуд, кожные высыпания, эритема. Очень редко синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз, полиморфная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолиз (пациенты, получающие препарат, должны защищать кисти и стопы от солнечного света). Неизвестно склеродермия. Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани Очень часто артралгия и миалгия (тяжелые — у 13% пациентов). Неизвестно системная красная волчанка. Системные нарушения и осложнения в месте введения Часто реакции в месте введения – могут развиваться с задержкой на 7-10 дней (в том числе локальный отек, боль, эритема, индурация, экстравазация может приводить к гиподермиту, фиброзу и некрозу кожи). Редко астения, пирексия, дегидратация, отеки, недомогание, мукозит, воспаление тканей после случайного введения в них, рецидив кожных реакций в месте ранее отмечавшейся экстравазации после введения паклитаксела в другой место. Изменения лабораторных и инструментальных исследований Часто значительное повышение активности аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы. Нечасто значительное повышение концентрации билирубина. Редко повышение концентрации креатинина в крови. Нежелательные эффекты при комбинированной терапии Паклитаксел цисплатин При использовании паклитаксела в комбинации с цисплатином отмечалось развитие нейротоксичности, преимущественно протекавшей в виде периферической нейропатии. У больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) и раком яичника, получавших паклитаксел в течение 3 часов с последующим введением цисплатина, отмечалось повышение частоты тяжелой нейротоксичности. Кроме того, при использовании паклитаксела в комбинации с цисплатином по поводу опухолей женских половых органов возможно повышение риска почечной недостаточности по сравнению с использованием цисплатина в монотерапии (см. раздел («
Лекарственные взаимодействия
»). Паклитаксел трастузумаб При комбинировании паклитаксела с трастузумабом в терапии первой линии при метастатическом раке молочной железы отмечалось повышение частоты следующих нежелательных явлений по сравнению с использованием паклитаксела в монотерапии сердечная недостаточность, инфекции, озноб, повышение температуры тела, кашель, кожные высыпания, артралгия, тахикардия, диарея, артериальная гипертензия, носовые кровотечения, акне, простой герпес, случайная травма, инсомния, ринит, синусит и реакции в месте введения. Частота тяжелых нежелательных явлений при комбинировании паклитаксела с трастузумабом и его использования в монотерапии не различалась. Паклитаксел доксорубицин При комбинировании доксорубицина с паклитакселом у больных метастатическим раком молочной железы нарушения сократимости сердца (снижение фракции выброса левого желудочка на ≥20%) отмечались у 15% пациентов. Застойная сердечная недостаточность имела место у <1% пациентов, получавших комбинацию паклитаксела и доксорубицина. Введение трастузумаба в комбинации с паклитакселом пациентам, ранее получавшим антрациклины, повышало частоту и степень тяжести нарушения функции сердца по сравнению c использованием паклитаксела в монотерапии. Лучевая терапия. Постлучевой пневмонит отмечался у пациентов, получавших препарат одновременно с лучевой терапией (вне зависимости от последовательности лечения).


Противопоказания


тяжелые реакции гиперчувствительности на паклитаксел или любые вспомогательные вещества, особенно касторовое масло полиоксиэтилированное (макрогола глицерилрицинолеат), в анамнезе. беременность и кормление грудью. количество нейтрофилов <1500/мм3 (при СК <1000/мм3) перед началом терапии. паклитаксел противопоказан также при сопутствующих серьезных и неконтролируемых инфекциях. Паклитаксел не должен вводиться повторно до повышения количества нейтрофилов до минимум 1500/мм3 (минимум 1000/мм3 - при СК) и количества тромбоцитов до минимум 100 000/мм3 (минимум 75 000/мм3 - при СК). При развитии тяжелой нейтропении (снижении количества нейтрофилов менее 500/мм3, сохранявшемся в течение не менее 7 дней) или тяжелой периферической нейропатии необходимо снизить дозу препарата для последующих введений на 20% (на 25% - при СК).


Лекарственное взаимодействие


Цисплатин. В качестве химиотерапии рака яичника первой линии паклитаксел рекомендуется вводить перед цисплатином. При введении перед цисплатином безопасность паклитаксела соответствует таковой при его применении в монотерапии. Напротив, при введении паклитаксела после цисплатина отмечалось повышение риска миелосупрессии и снижение клиренса паклитаксела приблизительно на 20%. У пациентов, страдающих опухолями женских половых органов и получающих паклитаксел в комбинации с цисплатином, возможно повышение риска почечной недостаточности по сравнению с использованием цисплатина в монотерапии. Доксорубицин. При коротком промежутке времени между введением доксорубицина и введением паклитаксела возможно замедление элиминации доксорубицина и его активных метаболитов. В связи с этим при применении паклитаксела в качестве средства терапии метастатического рака молочной железы первой линии его следует вводить через 24 часа после введения доксорубицина (см. раздел «
Фармакокинетика
»). Субстраты изоферментов цитохрома P450. Метаболизм паклитаксела частично катализируется изоферментами цитохрома P450 (CYP450), а именно CYP2C8 (в большей степени) и 3A4 (см. раздел «
Фармакокинетика
»). Одновременное введение кетоконазола (мощного ингибитора CYP3A4) не ингибировало элиминацию паклитаксела у пациентов. Данные о потенциальном взаимодействии между паклитакселом и другими субстратами/ингибиторами CYP3A4 ограничены. В связи с этим следует соблюдать осторожность при использовании паклитаксела одновременно с ингибиторами CYP2C8 или 3A4 (например, эритромицином, флуоксетином, гемфиброзилом) или их индукторами (например, рифампицином, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом, эфавирензом, невирапином). Циметидин. Премедикация циметидином не оказывает влияния на клиренс паклитаксела. Ингибиторы протеазы. Нелфинавир и ритонавир, в отличие от индинавира, достоверно снижают системный клиренс паклитаксела. Информация о взаимодействии паклитаксела с другими ингибиторами протеазы ограничена. Поэтому у пациентов, одновременно получающих ингибиторы протеазы, паклитаксел следует использовать с осторожностью. Контейнеры и материалы из поливинилхлорида. Возможно высвобождение диэтилгексилфталата из устройств и инфузионных контейнеров, изготовленных из поливинилхлорида (ПВХ), под воздействием вспомогательного вещества (касторового масла полиоксиэтилированного). Несовместимость Паклитаксел Эбеве, а также его растворы не должны вступать в контакт или храниться в контейнерах содержащих поливинилхлорид (ПВХ). Под действием вспомогательного вещества (касторового масла полиоксиэтилированного) из поливинилхлорида может высвобождаться диэтилгексилфталат. Разведенный раствор для инфузий Паклитаксел Эбеве должен храниться в стеклянных, полипропиленовых или полиолефиновых контейнерах, и вводиться с помощью инфузионных систем, изготовленных из полиэтилена. Использование фильтров с короткими входными и выходными патрубками, изготовленными из ПВХ, не приводит к значимому высвобождению диэтилгексилфталата.


Особые указания


Паклитаксел должен вводиться только врачами, имеющими опыт использования цитостатиков. Необходимо наличие соответствующего оборудования для купирования возможных реакций гиперчувствительности. Учитывая возможность экстравазации, в процессе введения препарата рекомендуется тщательный мониторинг области инфузии на предмет возможной инфильтрации. При использовании в комбинации с цисплатином паклитаксел следует вводить первым. После адекватной премедикации тяжелые реакции гиперчу