Торговое название препарата
Эсмия® (Esmiya) Действующие вещества Ulipristal
Фармакотерапевтическая группа
Средство, преимущественно применяемое в акушерстве и гинекологии, Средство, преимущественно применяемое в акушерстве и гинекологии
Форма выпуска
14 таблеток в блистере из ПВХ/ПЭ/ПВДХ – алюминиевой фольги. 2 или 6 блистеров в картонной коробке с инструкцией по применению.
Лекарственная форма
Таблетки 5 мг N28 (2x14); N84 (6x14) (блистеры)
Состав
Каждая таблетка содержит активное вещество улипристала ацетат 5,00 мг; вспомогательные вещества целлюлоза микрокристаллическая, маннитол, тальк, натрия кроскармеллоза, магния стеарат.
Фармакокинетика
Всасывание После однократного приема внутрь дозы 5 или 10 мг улипристала ацетат быстро всасывается, Cmax, достигаемая приблизительно через 1 час после приема препарата, составляет 23,5±14,2 нг/мл и 50,0±34,4 нг/мл, а AUC0-∞ – 61,3±31,7 и 134,0±83,8 нг*ч/мл соответственно. Улипристала ацетат быстро трансформируется в фармакологически активный метаболит, при этом через 1 ч после приема Cmax составляет 9,0±4,4 нг/мл и 20,6±10,9 нг/мл, AUC0–∞ — 26,0±12,0 и 63,6±30,1 нг/ч/мл соответственно. Прием улипристала ацетата в дозе 30 мг вместе с завтраком с высоким содержанием жиров приводит к снижению средней Cmax приблизительно на 45%, увеличению tmax (медиана изменяется с 0,75 ч до 3 ч) и повышению среднего значения AUC0-∞ на 25% по сравнению с приемом натощак. Сходные результаты были получены для активного моно N деметилированного метаболита. Этот кинетический эффект пищи не расценивается как клинически значимый для ежедневного применения таблеток улипристала ацетата. Распределение Улипристала ацетат в высокой степени (> 98%) связывается с белками плазмы, включая альбумин, α-1-кислый гликопротеин, липопротеины высокой плотности и липопротеины низкой плотности. Улипристала ацетат и его активный моно-N-деметилированный метаболит проникают в грудное молоко; среднее соотношение AUCt для молока/плазмы составляет 0,74 +/- 0,32 для улипристала ацетата. Метаболизм Улипристала ацетат быстро превращается в моно-N-деметилированный и затем в ди-N-деметилированный метаболиты. Данные in vitro показывают, что этот процесс происходит в системе цитохрома P450 с участием изофермента 3A4 (CYP3A4). Исходя из того, что метаболизм улипристала ацетата опосредован цитохромом P450, ожидается влияние печёночной недостаточности на выведение улипристала ацетата, что приведет к увеличению его воздействия. Выведение Основной путь выведения – через кишечник, менее 10% вещества выводится почками. Конечный период полувыведения улипристала ацетата после однократного приёма 5 мг или 10 мг составляет примерно 38 ч, средний клиренс около 100 л/ч. Данные in vitro показывают, что в клинически значимых концентрациях улипристала ацетат и его активный метаболит не ингибируют изоферменты CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 и не индуцируют изофермент CYP1A2. Таким образом, применение улипристала ацетата не должно влиять на клиренс лекарственных препаратов, которые метаболизируются при участии данных изоферментов. Данные in vitro показывают, что улипристала ацетат и его активный метаболит не являются субстратами P-гликопротеина (ABCB1). Улипристала ацетат представляет собой активный при приеме внутрь синтетический селективный модулятор прогестероновых рецепторов, характеризующийся частичным тканеспецифическим антипрогестероновым эффектом. Эндометрий Улипристала ацетат оказывает прямое воздействие на эндометрий. Если ежедневное применение препарата в дозе 5 мг начинается в течение менструального цикла, у большинства женщин (включая пациенток с миомой матки) очередная менструация сохраняется, а последующие не наступают до тех пор, пока не будет приостановлено лечение. После окончания лечения происходит возобновление менструального цикла (обычно в течение 4 недель). Прямое воздействие на эндометрий приводит к специфичным для этого класса препаратов гистологическим изменениям в эндометрии, называемым PAEC (изменения в эндометрии, связанные с модулятором прогестероновых рецепторов). Как правило, гистологическая картина представлена неактивным и слабо пролиферирующим эпителием, сопровождающимся асимметрией роста стромы и эпителия, что приводит к выраженному кистозному расширению желез со смешанными эстрогенными (митотическими) и прогестиновыми (секреторными) влияниями на эпителий. Такие изменения наблюдались приблизительно у 60% пациенток, получавших улипристала ацетат в течение 3 месяцев. Такие изменения носят обратимый характер после прекращения лечения. Выявление таких изменений не должно быть ошибочно принято за гиперплазию эндометрия. Примерно у 5% пациенток репродуктивного возраста с обильными менструальными кровотечениями утолщение эндометрия превышает 16 мм. Приблизительно у 10-15% пациенток, получающих улипристала ацетат, эндометрий может утолщаться (>16 мм) в ходе первого 3-месячного курса лечения. В случае повторных курсов терапии утолщение эндометрия наблюдалось с меньшей частотой (4,9% пациенток после второго курса терапии и 3,5% после четвертого). Это утолщение исчезает после прекращения приема препарата и возобновления менструаций. При сохранении утолщения эндометрия после возобновления менструаций во время периодов прерывания терапии или через 3 месяца после окончания курсов терапии для исключения других заболеваний следует провести стандартное обследование. Фибромиома матки Улипристала ацетат оказывает прямое воздействие на фибромиому матки, уменьшая её размер посредством подавления клеточной пролиферации и индукции апоптоза. Гипофиз При ежедневном применении улипристала ацетата в дозе 5 мг происходит подавление овуляции у большинства пациенток, о чем свидетельствует сохранение концентрации прогестерона на уровне около 0,3 нг/мл. При ежедневном применении улипристала ацетата в дозе 5 мг частично снижается уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), однако концентрация эстрадиола в сыворотке крови у большинства пациенток поддерживается на уровне середины фолликулярной фазы и соответствуют таковой в группе плацебо. Улипристала ацетат не влияет на сывороточные концентрации тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), адренокортикотропного гормона (АКТГ) или пролактина. Клиническая эффективность и безопасность Применение в предоперационном периоде Эффективность фиксированных однократных доз улипристала ацетата 5 мг и 10 мг оценивалась в двух рандомизированных двойных слепых 13-недельных исследованиях III фазы, в которые были включены пациентки с крайне обильными менструальными кровотечениями, связанным с фиброзными опухолями матки. Наблюдались статистически значимые различия величин снижения менструальной кровопотери, которые были выше у пациенток, получавших улипристала ацетат, по сравнению с получавшими плацебо, тем самым улипристала ацетат обеспечивал более быструю и эффективную коррекцию анемии по сравнению с монотерапией препаратами железа. Уменьшение менструальной кровопотери было сопоставимым для групп пациенток, получавших улипристала ацетат и агонист гонадотропин-рилизинг гормона (лейпрорелин). У большинства пациенток, получавших улипристала ацетат, кровотечение прекратилось в течение первой недели лечения (аменорея). Кроме того, у пациенток, получавших улипристала ацетат, отмечалось более выраженное уменьшение размеров миомы по результатам МРТ. Размер миом оценивали с помощью УЗИ в конце лечения (неделя 13) и на протяжении еще 25 недель последующего наблюдения у пациенток, которым не выполнялась гистерэктомия или миомэктомия. Уменьшение размеров миомы в основном сохранялось в течение данного периода последующего наблюдения у пациенток, изначально получавших улипристала ацетат, а в группе лейпрорелина выявлено некоторое возобновление роста миом. Таблица 1 Результаты первичной и выборочные результаты вторичной оценки показателей эффективности в клинических исследованиях III фазы Показатель Исследование 1 Исследование 2 Плацебо N = 48 Улипристала ацетат в дозе 5 мг/сутки N = 95 Улипристала ацетат в дозе 10 мг/сутки N = 94 Лейпрорелин в дозе 3,75 мг/ месяц N = 93 Улипристала ацетат в дозе 5 мг/сутки N = 93 Улипристала ацетат в дозе 10 мг/сутки N = 95 Менструальное кровотечение Медиана РВАС на начало исследования Медиана изменений на 13 неделе 376 -59 386 -329 330 -326 297 -274 286 -268 271 -268 Пациентки с аменореей на 13 неделе 3 (6,3%) 69 (73,4%)1 76 (81,7%)2 74 (80,4%) 70 (75,3%) 85 (89,5%) Пациентки с нормализацией менструальных кровотечений (PBAC <75) на 13 неделе 9 (18,8%) 86 (91,5%)1 86 (92,5%)1 82 (89,1%) 84 (90,3%) 93 (97,9%) Медиана изменения объема миомы к 13-й неделе относительно исходного значенияa +3,0% -21,2%3 -12,3%4 -53,5% -35,6% -42,1% а) В Исследовании 1 изменение общего объёма миомы по сравнению с исходным значением оценивалось методом МРТ. В Исследовании 2 размеры трёх самых больших миом определялись с помощью УЗИ. Значения, выделенные жирным шрифтом, указывают на значительные различия при сравнении улипристала ацетата и контроля. Все отмеченные различия были в пользу улипристала ацетата. Значения P 1 = <0,001, 2 = 0,037, 3= <0,002, 4 = <0,006. Долгосрочное курсовое применение Долгосрочная эффективность однократных фиксированных доз улипристала ацетата 5 мг или 10 мг была определена в двух исследованиях III фазы, в которых оценивалось максимум четыре 3-месячных курса терапии у пациенток с обильными менструальными кровотечениями, связанными с фиброзными опухолями матки. Исследование 3 представляло собой открытое исследование с оценкой применения улипристала ацетата в дозе 10 мг, в котором после каждого 3-месячного курса терапии следовали 10 дней двойной слепой терапии прогестином или плацебо. Исследование 4 представляло собой рандомизированное двойное слепое клиническое исследование с оценкой применения улипристала ацетата в дозах 5 или 10 мг. В ходе исследований 3 и 4 была отмечена эффективность в отношении контроля симптомов миомы матки (например, маточное кровотечение) и уменьшения размеров миомы после 2 и 4 курсов лечения. В исследовании 3 эффективность лечения наблюдалась в течение >18 месяцев многократной курсовой терапии (4 курса с применением дозы 10 мг один раз в сутки), на момент окончания 4 курса терапии у 89,7% пациенток была зарегистрирована аменорея. В исследовании 4 у 61,9% и 72,7% пациенток была зарегистрирована аменорея на момент окончания 1 и 2 курса терапии (дозы 5 мг и 10 мг соответственно, p=0,032); у 48,7% и 60,5% пациенток аменорея была зарегистрирована на момент окончания всех четырех курсов терапии (дозы 5 мг и 10 мг соответственно, p=0,027). Согласно оценке, в конце 4 курса терапии аменорея была зарегистрирована у 158 (69,6%) и 164 (74,5%) пациенток соответственно (p=0,290). Таблица 2 Результаты первичной и выборочные результаты вторичной оценки показателей эффективности в долгосрочных клинических исследованиях III фазы. Показатель После завершения второго курса лечения (два раза по 3 месяца лечения) После завершения четвертого курса лечения (четыре раза по 3 месяца лечения) Исследование 3a Исследование 4 Исследование 3 Исследование 4 Пациентки, на-чавшие 2 или 4 курс терапии 10 мг/сутки N=132 5 мг/сутки N= 213 10 мг/сутки N=207 10 мг/сутки N = 107 5 мг/сутки N=178 10 мг/сутки N=176 Пациентки с аменореейb,c N=131 N = 205 N = 197 N = 107 N =227 N =220 116 (88,5%) 152 (74,1%) 162 (82,2%) 96 (89,7%) 158 (69,6%) 164 (74,5%) Пациентки с контролиру-емыми крово-течениямиb,c,d н/п N=199 N=191 н/п N= 202 N=192 175 (87,9%) 168 (88,0%) 148 (73,3%) 144 (75,0%) Медиана изменения объема миомы от исходного значенияa -63,2% -54,1% -58,0% -72,1% -71,8% -72,7% а Оценка 2-го курса терапии соответствует 2 курсу терапии плюс одно менструальное кровотечение. b Пациентки с отсутствующими значениями были исключены из анализа. c N и % представлены с учетом выбывших пациенток. d Контролируемое кровотечение было определено как отсутствие эпизодов тяжелого кровотечения и максимум 8 дней кровотечения (без учета дней мажущих выделений) в течение последних 2 месяцев курса терапии. Результаты исследований по оценке влияния на эндометрий Во всех исследованиях III фазы (включая и исследования долгосрочной курсовой терапии) среди 789 пациенток было зарегистрировано 7 случаев развития гиперплазии (0,89%), подтвержденной результатами патоморфологического исследования. В перерывах между курсами лечения и при возобновлении менструаций в большинстве случаев происходило спонтанное исчезновение всех ранее зарегистрированных изменений эндометрия. При последующих курсах терапии частота развития гиперплазии не увеличивалась. Зарегистрированные значения частоты соответствуют таковым в контрольных группах и распространенности, отмеченной в литературе для женщин этой возрастной группы в пременопаузе (средний возраст 40 лет).
Показания к применению
Улипристала ацетат предназначен для долговременной курсовой терапии умеренных и выраженных симптомов миомы матки у женщин репродуктивного возраста старше 18 лет. Улипристала ацетат показан для предоперационной терапии умеренных и выраженных симптомов миомы матки у женщин репродуктивного возраста старше 18 лет. Способ применения Внутрь по одной таблетке 5 мг один раз в день курсами продолжительностью не более 3 месяцев каждый. Таблетки можно применять независимо от приема пищи. Лечение всегда следует начинать в течение первой недели менструального цикла  первый курс лечения следует начинать в течение первой недели менструации;  повторные курсы лечения следует начинать как можно раньше на первой неделе второго менструального цикла после предыдущего курса лечения. Лечащий врач должен проинструктировать пациентку о необходимости перерывов в применении препарата. Исследованная продолжительность долгосрочного лечения составляет 4 курса терапии. В случае пропуска дозы следует принять таблетку улипристала ацетата как можно быстрее. Если приём пропущен более чем на 12 часов, то пропущенная доза не принимается, и следует возобновить обычный режим приёма. Особые группы пациенток Почечная недостаточность У пациенток с лёгкой или умеренной степенью почечной недостаточности коррекции дозы не требуется. Улипристала ацетат не рекомендован для применения у пациенток с тяжёлой почечной недостаточностью при невозможности постоянного наблюдения (см. раздел «
Особые указания
»). Печёночная недостаточность У пациенток с лёгкой степенью печёночной недостаточности коррекции дозы не требуется. Улипристала ацетат не рекомендован для применения у пациенток с умеренной или тяжёлой печёночной недостаточностью при невозможности постоянного наблюдения (см. раздел «
Особые указания
»). Дети Применение улипристала ацетата по соответствующим показаниям у детей не предусмотрено. Безопасность и эффективность улипристала ацетата установлены только для женщин старше 18 лет.
Побочные действия
Обзор профиля безопасности Безопасность улипристала ацетата оценивалась у 1053 женщин с миомой матки, получавших 5 мг или 10 мг улипристала ацетата в ходе исследований III фазы. Наиболее частым наблюдаемым явлением в клинических исследованиях была аменорея (79,2%), которая рассматривается в качестве желаемого исхода для таких пациенток. Наиболее частой побочной реакцией было появление «приливов». Подавляющее большинство побочных реакций были лёгкой или умеренной степени выраженности (95,0%), не приводили к прекращению лечения препаратом (98,0%) и разрешались самостоятельно. Безопасность повторных курсов терапии (каждый курс ограничивался 3 месяцами) оценивалась у 551 женщины с миомой матки, получавшей 5 мг или 10 мг улипристала ацетата в ходе двух исследований III фазы (включая 457 женщин, прошедших 4 курса терапии). В результате этого был установлен профиль безопасности, сходный с профилем, зарегистрированным при одном курсе терапии. Список неблагоприятных побочных реакций При рассмотрении объединенных данных из четырех исследований III фазы у пациенток с миомой матки, получавших лечение препаратом в течение 3 месяцев, были отмечены следующие неблагоприятные побочные реакции. Неблагоприятные побочные реакции представлены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA и с частотой возникновения очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных). В пределах каждой частотной группы побочные реакции представлены в порядке убывания серьёзности. Нарушения психики Нечастые тревожность, эмоциональные расстройства. Нарушения со стороны нервной системы Частые головная боль*; нечастые головокружение. Нарушения со стороны органа слуха и равновесия Частые вертиго. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Редкие носовое кровотечение. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Частые боли в животе, тошнота; нечастые диспепсия, сухость во рту, запор; редкие диспепсия, метеоризм. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Частые акне; нечастые алопеция, сухость кожи, повышенная потливость. Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани Частые боли в костях и мышцах; нечастые боли в спине. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Нечастые недержание мочи. Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной железы Очень частые аменорея, утолщение эндометрия*; частые «приливы»*, тазовая боль, кисты яичников*, напряженность/болезненность молочных желёз; нечастые маточные кровотечения*, метроррагия, разрыв кисты яичника, выделения из влагалища, неприятные ощущения в области молочных желёз; редкие разрыв кисты яичника, отёчность молочных желёз. Общие расстройства Частые повышенная утомляемость; нечастые отёки, астения. Изменения лабораторных показателей Частые увеличение массы тела; нечастые повышение концентрации холестерина в крови, повышение концентрации триглицеридов в крови. *- см. «
Описание
отдельных побочных реакций» При сравнении повторных курсов терапии общая частота побочных реакций была ниже в последующих курсах терапии, чем в ходе первого курса, при этом каждая отдельная неблагоприятная побочная реакция возникала реже или оставалась в одной и той же категории частоты (за исключением диспепсии, которая была классифицирована как нечастая неблагоприятная побочная реакция в ходе 3 курса терапии, исходя из ее возникновения у одного пациента).
Описание
отдельных побочных реакций Утолщение эндометрия У 10-15% пациенток, получавших улипристала ацетат, наблюдалось утолщение эндометрия (>16 мм при определении с помощью УЗИ или МРТ на момент окончания лечения) к концу первого 3-месячного курса терапии. Во время последующих курсов терапии утолщение эндометрия наблюдалось с меньшей частотой (4,9% и 3,5% пациенток к концу второго и четвертого курса терапии соответственно). Утолщение эндометрия носит обратимый характер после прекращения лечения и возобновления менструального цикла. Кроме того, обратимые изменения эндометрия, вызванные применением селективных модуляторов рецепторов прогестерона (PAEC), отличаются от гиперплазии эндометрия. При гистологическом исследовании биоптатов эндометрия либо образцов ткани после гистерэктомии следует информировать гистолога о том, что пациентка получала улипристала ацетат. «Приливы» «Приливы» отмечались у 8,1% пациенток, но их частота варьировала в разных исследованиях. В исследовании с активным контролем их частота составила 24% (10,5% умеренных или тяжёлых) для группы улипристала ацетата и 60,4% (39,6% умеренных или тяжёлых) для группы лейпрорелина. В плацебо-контролируемом исследовании частота приливов составила 1,0% для улипристала ацетата и 0% для плацебо. Во время первого 3-месячного курса терапии в рамках двух долгосрочных исследований III фазы частота возникновения приливов у пациенток, получавших улипристала ацетат, составила 5,3% и 5,8% соответственно. Головная боль Головная боль лёгкой или умеренной степени отмечалась у 5,8% пациенток. Кисты яичников У 1,0% пациенток в ходе лечения были обнаружены функциональные кисты яичника, которые спонтанно исчезли в течение нескольки