ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
фармакодинамика. Тизанидин — релаксант скелетных мышц центрального действия. Основным местом его действия является спинной мозг. Стимулируя пресинаптические α2-адренорецепторы, угнетает высвобождение аминокислот, стимулирующих рецепторы N-метил-D-аспартата (NMDA-рецепторы). Вследствие этого угнетается полисинаптическая передача сигнала на уровне межнейронных связей в спинном мозге, отвечающая за чрезмерный тонус мышц, и тонус мышц снижается. Тизалуд эффективен как при острых болезненных спазмах мышц, так и при хронической спастичности спинномозгового и церебрального происхождения. Он снижает сопротивление пассивным движениям, угнетает спазм и клонические судороги и увеличивает силу активных сокращений мышц.


Фармакокинетика
. Всасывание и распределение. Тизанидин быстро всасывается. Сmax в плазме крови достигаются приблизительно через 1 ч после применения. Средняя абсолютная биодоступность составляет 34%. Средний объем распределения стабильного состояния (Vss) после в/в применения составляет 2,6 л/кг. Связывание с белками плазмы крови составляет 30%. Относительно низкое среди пациентов отклонение фармакокинетических параметров (Сmax и AUC) облегчает достоверную предварительную оценку уровней в плазме крови после применения перорально.

Метаболизм/выведение. Лекарственное средство подвергается быстрому и экстенсивному метаболизму в печени. Тизанидин метаболизируется преимущественно CYP 1A2. Метаболиты неактивны. Они выводятся преимущественно почками (70%). Выведение суммарной радиоактивности (то есть субстанции в неизмененной форме и метаболитов) является двухфазным, с быстрой начальной фазой (T½ = 2,5 ч) и более медленной фазой элиминации (T½ = 22 ч). Лишь небольшое количество субстанции в неизмененном виде (около 2,7%) выводится почками. Средний T½ субстанции в неизмененной форме составляет 2–4 ч.


Фармакокинетика
в отдельных группах пациентов. У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <25 мл/мин) среднее значение Сmax в плазме крови в 2 раза превышает этот показатель у здоровых добровольцев, а конечный T½ удлиняется приблизительно до 14 ч, вследствие чего АUС возрастает в среднем в 6 раз.

Исследований у пациентов с нарушениями функции печени не проводили.

Тизанидин метаболизируется изоферментом CYP 1A2 в печени. У пациентов с нарушениями функции печени могут проявляться более высокие концентрации субстанции в плазме крови.

Тизалуд противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.

Фармакокинетические данные относительно пациентов пожилого возраста ограничены.

Пол не влияет на фармакокинетические свойства тизанидина.

Влияние этнической и расовой принадлежности на фармакинетику тизанидина не изучали.

Влияние пищи. Одновременный прием пищи не влияет на фармакокинетический профиль таблеток Тизалуд. Хотя значение Сmax возрастает на треть, это не является клинически значимым. Существенного влияния на всасывание не отмечалось.

ПОКАЗАНИЯ
болезненный мышечный спазм.

Спастичность вследствие рассеянного склероза.

Спастичность вследствие поражений спинного мозга.

Спастичность вследствие поражений головного мозга.

ПРИМЕНЕНИЕ
Тизалуд имеет узкий терапевтический диапазон и высокую вариабельность концентрации тизанидина в плазме крови у разных пациентов. Поэтому важным является применение оптимальных доз согласно с потребностью пациента. Начинать лечение следует с низкой дозы 2 мг, что делает риск возникновения нежелательных эффектов от приема лекарственного средства минимальным. При необходимости дозу лекарственного средства следует постепенно повышать с соблюдением всех необходимых предосторожностей.

Взрослые. Уменьшение выраженности болезненных мышечных спазмов. Применять 2–4 мг 3 раза в сутки. В тяжелых случаях перед сном можно принять дополнительную дозу 2 или 4 мг.

Спастичность при неврологических нарушениях. Дозу нужно подбирать индивидуально для каждого пациента.

Начальная суточная доза не должна превышать 6 мг, разделенных на 3 приема. Ее можно повышать до 2–4 мг 2 раза постепенно с интервалами 3–7 дней. Как правило, оптимальный терапевтический эффект достигается при суточной дозе 12–24 мг, разделенной на 3 или 4 приема. Не следует превышать общую суточную дозу 36 мг.

Особые группы пациентов. Применение у детей и подростков. Опыт применения лекарственного средства Тизалуд у детей и подростков ограничен, поэтому лекарственное средство не рекомендуется назначать данной категории пациентов.

Применение у пациентов пожилого возраста. Опыт применения лекарственного средства у пациентов пожилого возраста ограничен, поэтому следует соблюдать осторожность при применении лекарственного средства Тизалуд этой категории пациентов. Рекомендуется начинать лечение с минимальной дозы и постепенно с осторожностью повышать ее маленькими шагами до достижения оптимального соотношения индивидуальной переносимости и терапевтической эффективности лекарственного средства.

Применение у пациентов с нарушением функции почек. Для пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина <25 мл/мин) рекомендованная начальная разовая доза составляет 2 мг/сут. Повышать дозу следует постепенно и с осторожностью маленькими шагами, до достижения оптимального соотношения индивидуальной переносимости и терапевтической эффективности лекарственного средства. С целью повышения терапевтической эффективности следует сначала увеличить разовую дозу, прежде чем перейти к более частому суточному приему лекарственного средства.

Применение у пациентов с нарушениями функции печени. Лечение пациентов с тяжелыми расстройствами функции печени противопоказано. Тизалуд в значительной степени метаболизируется в печени. Лекарственное средство следует с осторожностью применять при лечении пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции печени. Терапию следует начинать с минимальной дозировки; при необходимости повышение дозы следует осуществлять с осторожностью и с учетом индивидуальной переносимости пациентом лекарственного средства Тизалуд.

Прерывание лечения. В случае необходимости прерывания лечения лекарственным средством дозу следует снижать медленно и постепенно. Особенно это касается пациентов, получавших повышенную дозу лекарственного средства в течение длительного времени. Таким образом снижается риск развития рикошетного повышения АД и тахикардии.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
повышенная чувствительность к тизанидину или любым вспомогательным веществам лекарственного средства. Тяжелые нарушения функции печени. Одновременное применение тизанидина с мощными ингибиторами CYP 1A2, такими как флувоксамин или ципрофлоксацин.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
побочные реакции (такие как сонливость, повышенная утомляемость, головокружение, сухость во рту, снижение АД, тошнота, нарушения со стороны ЖКТ и повышенные уровни трансаминаз в плазме крови), как правило, слабовыражены и преходящие у пациентов, применяющих низкие дозы, рекомендованные для купирования болезненного мышечного спазма.

При приеме доз выше рекомендованных для лечения спастичности, вышеуказанные побочные реакции возникают чаще и являются более выраженными, однако они редко бывают настолько серьезными, чтобы прекращать лечение. Также могут возникнуть такие побочные реакции артериальная гипотензия, брадикардия, мышечная слабость, нарушения сна, галлюцинации и гепатит.

Появление таких симптомов зарегистрировано после внезапной отмены тизанидина, в частности после длительного лечения и/или приема высоких суточных доз и/или сопутствующей терапии антигипертензивными лекарственными средствами. При таких обстоятельствах у пациентов может возникнуть АГ и тахикардия. В отдельных случаях такая рикошетная АГ может вызвать инсульт. Поэтому лечение тизанидином не следует прекращать внезапно, а только путем постепенного снижения дозы.

Со стороны психики бессонница, нарушение сна; галлюцинации.

Со стороны ЦНС сонливость, головокружение; спутанность сознания, вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы артериальная гипотензия; брадикардия; синкопе.

Со стороны пищеварительного тракта сухость во рту, боль в ЖКТ, гастроинтестинальные расстройства; тошнота.

Со стороны гепатобилиарной системы повышенные уровни трансаминаз в плазме крови; острый гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны скелетно-мышечной системы мышечная слабость.

Общие нарушения повышенная утомляемость; астения, синдром отмены, реакции гиперчувствительности.

Со стороны органа зрения затуманивание зрения.

Исследования снижение АД, повышение уровня трансаминаз.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ
одновременное применение CYP 1A2-ингибиторов с тизанидином не рекомендуется.

После внезапной отмены лекарственного средства или быстрого снижения дозы у пациентов могут возникнуть АГ и тахикардия. В отдельных случаях такая рикошетная АГ может вызвать инсульт. Лечение тизанидином не следует прекращать внезапно, а только постепенно снижая дозу.

Для пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <25 мл/мин) рекомендованная начальная доза составляет 2 мг 1 раз в сутки. Дозу следует повышать последовательно, небольшими шагами, с учетом эффективности и переносимости. Для достижения более выраженного эффекта рекомендуется сначала повысить дозу, которая назначается 1 раз в сутки, после чего увеличивать кратность приема.

Сообщалось о печеночной недостаточности, связанной с применением тизанидина, однако у пациентов, получавших суточные дозы до 12 мг, это наблюдалось редко. В связи с этим рекомендуется контролировать функцию печени 1 раз в месяц в течение первых 4 мес терапии у пациентов, применяющих тизанидин в дозе 12 мг или более, и у пациентов с клиническими симптомами, указывающими на печеночную недостаточность (например тошнота, потеря аппетита или повышенная утомляемость неизвестной этиологии). Применение лекарственного средства Тизалуд следует прекратить, если уровни АлАТ или АсАТ в плазме крови превышают верхний предел нормы в 3 раза и более в течение длительного периода.

Артериальная гипотензия может возникнуть во время применения тизанидина, а также как результат лекарственного взаимодействия с ингибиторами CYP 1A2 и/или антигипертензивными лекарственными средствами. Сообщалось о тяжелых формах артериальной гипотензии, таких как потеря сознания и циркуляторный коллапс.

Следует соблюдать осторожность при применении данного препарата со средствами, удлиняющими интервал Q–T (например цизаприд, амитриптилин, азитромицин).

Осторожность необходима касательно пациентов с ИБС и/или сердечной недостаточностью. Следует проводить контроль ЭКГ с регулярными интервалами в начале применения лекарственного средства Тизалуд таким пациентам.

Перед применением данного лекарственного средства пациентам с миастенией гравис необходимо тщательно оценивать соотношение риск/польза.

Опыт применения у детей и подростков ограничен, поэтому применение лекарственного средства Тизалуд не рекомендуется этой категории пациентов.

Следует соблюдать осторожность при применении данного лекарственного средства пациентам пожилого возраста.

Таблетки Тизалуд содержат лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями (непереносимостью галактозы, тяжелой недостаточностью лактазы или глюкозо-галактозным синдромом мальабсорбции) таблетки Тизалуд применять не рекомендуется.

Применение в период беременности и кормления грудью. Беременность. Данные относительно применения лекарственного средства Тизалуд у беременных ограничены, поэтому его не следует назначать в период беременности, за исключением тех случаев, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Кормление грудью. Установлено, что тизанидин в незначительном количестве проникает в грудное молоко. Поэтому женщинам, кормящим грудью, лекарственное средство назначать не следует.

Фертильность. Имеющиеся данные свидетельствуют, что тизанидин, который применялся в дозе 10 мг/кг/сут у самцов крыс и в дозе 3 мг/кг/сут у самок крыс, не вызывал нарушения фертильности. Снижение фертильности отмечалось у самцов крыс, получавших тизанидин в дозе 30 мг/кг/сут, и у самок крыс, которым давали тизанидин в дозе 10 мг/кг/сут. При применении этих доз также наблюдались седация, уменьшение массы тела и атаксия.

Дети. Опыт применения лекарственного средства в педиатрии ограничен. Назначать Тизалуд детям не рекомендуется.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Тизанидин может вызвать сонливость, головокружение и/или артериальную гипотензию, таким образом снижая способность пациента управлять автомобилем или работать с механизмами. Риски возрастают при одновременном употреблении алкоголя.

Поэтому следует воздерживаться от деятельности, требующей высокой концентрации внимания и быстрой реакции, например от управления транспортными средствами или работы с машинами и механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
одновременное применение известных ингибиторов CYP 1A2 может повысить уровень тизанидина в плазме крови. Повышение уровня тизанидина в плазме крови может привести к появлению симптомов передозировки, таких как удлинение интервала Q–T.

Одновременное применение известных индукторов CYP 1A2 может снижать уровень тизанидина в плазме крови. Снижение уровня тизанидина в плазме крови может привести к снижению терапевтического эффекта Тизалуда.

Одновременное применение мощных ингибиторов CYP 1A2, таких как флувоксамин или ципрофлоксацин, с тизанидином противопоказано. Одновременное применение тизанидина с флувоксамином увеличивает AUC тизанидина в 33 раза, тогда как одновременное применение тизанидина с ципрофлоксацином увеличивает AUC тизанидина в 10 раз. Это может привести к клинически значимому и длительному снижению АД, сопровождающемуся сонливостью, головокружением и сниженной психомоторной продуктивностью.

Одновременное применение тизанидина с другими ингибиторами CYP 1A2, такими как антиаритмические лекарственные средства (амиодарон, мексилетин, пропафенон), циметидин, некоторые фторхинолоны (эноксацин, пефлоксацин, норфлоксацин), рофекоксиб, пероральные контрацептивы и тиклопидин, не рекомендуется.

Одновременное применение препарата Тизалуд с антигипертензивными лекарственными средствами, включая диуретики, может иногда вызвать артериальную гипотензию и брадикардию. У некоторых пациентов, получавших одновременное лечение антигипертензивными лекарственными средствами, наблюдались рикошетная АГ и рикошетная тахикардия при внезапной отмене тизанидина. В отдельных случаях рикошетная АГ может вызвать инсульт.

Одновременное применение лекарственного средства Тизалуд с рифампицином может привести к 50% снижению концентрации тизанидина. Таким образом, терапевтический эффект может быть снижен при применении рифампицина в течение терапии лекарственным средством Тизалуд, что может быть клинически зачимым для некоторых пациентов. Длительного одновременного применения следует избегать и, если это необходимо, следует очень осторожно корректировать дозировку.

Применение лекарственного средства Тизалуд приводит к 30% снижению системного влияния тизанидина у курящих мужчин (более 10 сигарет в сутки). Длительное применение препарата у мужчин, которые много курят, требует назначения более высоких доз лекарственного средства.

Одновременное применение препарата Тизалуд и других лекарственных средств центрального действия (например седативных и снотворных (бензодиазепин или баклофен), некоторых антигистаминов и анальгетиков, психотропных, наркотических средств) может усиливать эффекты каждого из лекарственных средств и усиливать снотворный эффект Тизалуда. Это касается, в частности, одновременного употребления алкоголя, что может непредсказуемо изменить или усилить эффект Тизалуда и повысить риск возникновения побочных реакций, поэтому следует воздержаться от употребления алкоголя.

Назначения лекарственного средства Тизалуд вместе с α2-адренергическими агонистами (например с клонидином) следует избегать в связи с их потенциальным аддитивным гипотензивным эффектом.

ПЕРЕДОЗИРОВКА
получено очень мало сообщений относительно передозировки лекарственного средства Тизалуд.

Симптомы тошнота, рвота, артериальная гипотензия, брадикардия, удлинение интервала Q–T, головокружение, миоз, респираторный дистресс, кома, беспокойство, сонливость.

Лечение для выведения лекарственного средства из организма рекомендуется многократное применение активированного угля в высоких дозах. Форсированный диурез, возможно, ускорит выведение лекарственного средства. В дальнейшем следует проводить симптоматическое лечение.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ
в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

АКТУАЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Миорелаксанты широко применяются в лечении неврологической патологии различного генеза (See S., Ginzburg R., 2008). Тизалуд ― лекарственный препарат, содержащий в качестве действующего вещества тизанидин ― миотонолитическое вещество центрального действия (Ghanavatian S., Derian A., 2019). Тизанидин был одобрен для применения в США в 1996 г., и в настоящее время ежегодно выписывается несколько миллионов рецептов на данный препарат.

Тизанидин, производное имидазолина, является агонистом центрального действия пресинаптических норадренергических α2-рецепторов. Его релаксирующее действие реализуется за счет того, что возбуждение вышеназванных рецепторов приводит к нарушению высвобождения возбуждающих NMDA-рецепторы (рецепторы N-метил-D-аспартата) аминокислот, таких как глутамат и аспартат, из спинномозговых нейронов. Больше всего препарат влияет на спинальные полисинаптические пути. Таким образом, это приводит к угнетению передачи импульсов между нейронами спинного мозга и, соответственно, снижению тонуса скелетных мышц. Снижается стимуляция спинных моторных нейронов. Похоже, что опосредованное α2-рецептором ингибирование межнейрональной активности лежит в основе дополнительной антиноцицептивной и противосудорожной активности тизанидина. При приеме Тизалуда снижаются тонус и частота возникновения мышечных спазмов. Тизанидин также обладает сродством к α1-рецепторам, но в меньшей степени, что может объяснить его умеренное и кратковременное влияние на сердечно-сосудистую систему по сравнению с клонидином, несмотря на их структурное и биохимическое сходство (Ghanavatian S., Derian A., 2019).

Когда выбрать Тизалуд?
Тизанидин одобрен FDA для лечения спастичности, которая может быть вызвана рассеянным склерозом, приобретенным повреждением головного или спинного мозга. Также в многочисленных исследованиях было установлено, что он клинически эффективен в лечении пациентов с хронической шейной и пояснично-крестцовой болью, миофасциальной болью и регионарным скелетно-мышечным болевым синдромом. В результате исследований, проведенных на животных, было установлено, что действие тизанидина при применении его в периоперационный период и при симптоматическом лечении нейропатической боли, такой как невралгия тройничного нерва, аналогично действию клонидина. Также существует информация о возможном назначение тизанидина практикующими неврологами в комплексной терапии мигрени, головной боли, связанной с отменой анальгетиков, бессонницей и в качестве противосудорожного лекарственного средства (Ghanavatian S., Derian A., 2019).

Миофасциальный болевой синдром трудно поддается лечению. В исследовании, в котором приняли участие 29 женщин, были оценены эффективность и безопасность тизанидина в дозе до 12 мг/сут. Сон и интенсивность боли оценивали по визуальной аналоговой шкале (ВАШ, 0–10 баллов), качественную оценку боли пациенты давали по краткому опроснику МакГилла (субъективная оценка по 20 пунктам) в начале исследования, через 3 и 5 нед терапии и через 1 нед после отмены препарата. 24 пациента завершили исследование. Интенсивность боли значительно снизилась по сравнению с исходным уровнем на 3-й и 5-й неделе и через 1 нед после окончания лечения (р<0,001). Пациенты отмечали улучшение сна по сравнению с исходным уровнем (р<0,001). 89% пациентов и 79% врачей оценили результаты лечения как хорошие или превосходные. Исходя из того, что серьезных нежелательных побочных реакций не зафиксировали, тизанидин может рекомендоваться для лечения миофасциальн