Liprimar tab 20 mg №30

Preparatning savdo nomi

Liprimar®
Ta'sir etuvchi modda (XPN) atorvastatin

Dori shakli

plyonka qobiq bilan qoplangan tabletkalar

Tarkibi

Plyonka qobiq bilan qoplangan 1 tabletkada quyidagilar saqlanadi
faol modda atorvastatin kaltsiy (10 mg, 20 mg, 40 mg yoki 80 mg atorvastatinga ekvivalent)
yordamchi moddalar kaltsiy karbonati, mikrokristall sellyuloza, laktoza monogidrati, natriy kroskarmellezasi, polisorbat-80, giproloza, magniy stearati;
parda qobig‘i oq opadray YS-1-7040 (gipromelloza, polietilenglikol, titan dioksidi, talk saqlaydi), simetikon emulsiyasi (simetikon, stearin emulgatori, sorbin kislotasini, suv saqlaydi).
Ta'rifi
10 mg li tabletkalar oq, dumaloq, bir tomonida “10” va boshqa tomonida “ATV” gravirovkasi bo‘lgan qobiq bilan qoplangan tabletkalar.
20 mg li tabletkalar oq, dumaloq, bir tomonida “20” va boshqa tomonida “ATV” gravirovkasi bo‘lgan qobiq bilan qoplangan tabletkalar.
40 mg li tabletkalar oq, dumaloq, bir tomonida “40” va boshqa tomonida “ATV” gravirovkasi bo‘lgan qobiq bilan qoplangan tabletkalar.
80 mg li tabletkalar oq, dumaloq, bir tomonida “80” va boshqa tomonida “ATV” gravirovkasi bo‘lgan qobiq bilan qoplangan tabletkalar.

Farmakoterapevtik guruhi

gipolipidemik vosita – GMG-KoA-reduktaza ingibitori
ATX kodi S10AA05

Farmakologik xususiyatlari

Farmakodinamika

si
Atorvastatin – steroidlarning o‘tmishdoshi – 3-gidroksi-3-metilglyutaril-KoAni mevalonatga aylantiruvchi muhim ferment GMG-KoA-reduktazaning selektiv raqobatli ingibitoridir.
Gomozigot va geterozigot nasliy giperxolesterinemiya, giperxolesterinemiyalarning nasliy bo‘lgan shakllari va aralash dislipidemiyasi bo‘lgan patsiyentlarda atorvastatin qon plazmasida umumiy xolesterin (Xs), past zichlikdagi lipoproteid xolesterini (Xs-PZLP) va V apolipoprotein (apo-V) kontsentratsiyasini, shuningdek juda past zichlikdagi lipoproteid xolesterini (Xs-JPZLP) va triglitseridlar (TG) kontsentratsiyasini pasaytiradi, yuqori zichlikdagi lipoproteid xolesterinining (Xs-YuZLP) kontsentratsiyasini oshishini chaqiradi.
Atorvastatin GMG-KoA-reduktaza va jigarda xolesterin sintezini ingibitsiya qilib, qon plazmasida xolesterin va lipoproteidlarning kontsentratsiyasini kamaytiradi va xujayralar yuzasida “jigar” PZLP retseptorlari sonini oshiradi, bu Xs-PZLP ni qamrab olinishi va katabolizmini kuchayishiga olib keladi.
Atorvastatin Xs-PZLP ni hosil bo‘lishi va PZLP zarrachalarining sonini kamaytiradi, PZLP-zarrachalarining ijobiy sifatli o‘zgarishlari bilan birga, PZLP-retseptorlarining faolligini yaqqol va barqaror oshishini chaqiradi, shuningdek boshqa gipolipidemik vositalar bilan davolashga chidamli gomozigot nasliy oilaviy giperxolesterinemiyasi bo‘lgan patsiyentlarda Xs-PZLP kontsentratsiyasini pasaytiradi.
Atorvastatin 10 mg dan 80 mg gacha dozada umumiy xolesterinning kontsentratsiyasini 30%-46%, Xs-PZLP – 41%-61% ga, apolipoprotein-V 34%-50% ga va TG – 14%-33% ga pasaytiradi. Davolash natijalari geterozigot oilaviy giperxolesterinemiya, giperxolesterinemiyaning oilaviy bo‘lmagan shakllari va aralash giperlipidemiyasi, shu jumladan insulinga qaram qandli diabeti bo‘lgan patsiyentlarda o‘xshash bo‘lgan.
Alohida gipertriglitseridemiyasi bo‘lgan patsiyentlarda atorvastatin umumiy xolesterin, Xs-PZLP, Xs-JPZLP, apo-V va TG kontsentratsiyasini kamaytiradi va Xs-PZLP kontsentratsiyasini oshiradi. Disbetalipoproteinemiyasi bo‘lgan patsiyentlarda atorvastatin oraliq zichlikdagi lipoproteidining xolesterini kontsentratsiyasini kamaytiradi.
Fredrikson tasnifi bo‘yicha IIa va IIb turdagi giperlipoproteinemiyasi bo‘lgan patsiyentlarda, atorvastatin bilan davolashda Xs-YuZLP kontsentratsiyasini oshishining o‘rtacha ko‘rsatkichi dastlabki ko‘rsatkichga nisbatan 5,1%-8,7% ni tashkil qiladi va dozaga bog‘liq emas. Nisbatlarning ko‘rsatkichlarini dozaga bog‘liq sezilarli kamayishi umumiy xolesterin/Xs-YuZLP va Xs-PZLP/Xs-YuZLP muvofiq 29%-44% va 37%-55% qayd etiladi.
Liprimar® 80 mg dozada 16-xaftalik kursdan keyin ishemik asoratlarni rivojlanish xavfini va o‘lim ko‘rsatkichlarini 16% ga, miokard ishemiyasi belgilari bilan kechuvchi stenokardiya tufayli qayta gospitalizatsiya xavfini 26% ga ishonchli ravishda kamaytiradi (jadal gipolipidemik davolash fonida miokard ishemiyasi yaqqollik darajasini kamayishini o‘rganish yuzasidan tadqiqot (MIRACL)). Xs-PZLP ning dastlabki kontsentratsiyasi har xil bo‘lgan patsiyentlarda atorvastatin ishemik asoratlar va o‘lim xavfini (Q tishchasiz miokard infarkti bo‘lgan patsiyentlarda va nostabil stenokardiyasi bo‘lgan erkaklarda, ayollarda ham, 65 yoshdan kichik va katta patsiyentlarda ham) kamayishini chaqiradi.
Qon plazmasida Xs-PZLP ning kontsentratsiyasini pasayishi, qon plazmasidagi uning kontsentratsiyasiga nisbatan, preparatning dozasiga ko‘proq mos keladi. Doza terapevtik samarani hisobga olgan holda tanlanadi (“

Qo‘llash usuli va dozalari

” bo‘limiga qarang). Davolash boshlanganidan keyin 2 xafta o‘tgach terapevtik samaraga erishiladi, 4 xaftadan keyin maksimumga erishiladi va butun davolash jarayoni davomida saqlanadi.
Yurak-qon tomir asoratlarini profilaktikasi
Atorvastatin 10 mg dozada arterial gipertenziyasi va uch va undan ortiq xavf omillari bo‘lgan patsiyentlarda platseboga nisbatan fatal va nofatal infarktlarni kamaytiradi (Yurak kasalliklarining yakunini baholash bo‘yicha Ingliz-Skandinaviya tadqiqoti (ASCOT-LLA)).
Atorvastatin 10 mg dozada 1-jadvalda keltirilgan asoratlarni rivojlanish xavfinikamaytiradi.
1-jadval.
Xavfni kamayishi
Koronar asoratlar
(o‘lim bilan yakunlanuvchi yurak ishemik kasalligi (YuIK) va nofatal miokard infarkti (MI))36%
Umumiy yurak-qon tomir asoratlari va revaskulyarizatsiya muolajalari20%
Umumiy yurak-qon tomir asoratlari29%
Insult (fatal va nofatal)26%
Qandli diabet
Qandli diabeti bo‘lgan patsiyentlarda atorvastatin bilan davolash patsiyentning jinsi, yoshi yoki XS-PZLPning dastlabki kontsentratsiyasidan qat'iy nazar, quyidagi yurak-qon tomir asoratlarini (2-jadval) rivojlanish xavfini pasaytirgan (qandli diabetning 2 tipida atorvastatinni qo‘llashni o‘rganish bo‘yicha tadqiqot (CARDS tadqiqoti)).
2-jadval.
Xavfni kamayishi
Asosiy yurak-qon tomir asoratlari (fatal va nofatal o‘tkir MI, miokardning og‘riqsiz ishemiyasi, YuIK zo‘rayishi oqibatidagi o‘lim, nostabil stenokardiya, koronar arteriyani shuntlash, teri osti translyuminal koronar angioplastika, revaskulyarizatsiya muolajalari, insult)37%
MI (fatal va nofatal o‘tkir MI, miokardning og‘riqsiz ishemiyasi)42%
Insult (fatal va nofatal)48%
Ateroskleroz
YuIK bo‘lgan patsiyentlarda atorvastatin sutkada 80 mg dozada 1,8 oylik davolash davomida ateromaning umumiy xajmini 0,4% ga kamayishiga olib kelgan (jadal gipolipidemik davolash fonida koronar aterosklerozni ortga rivojlanishini o‘rganish bo‘yicha tadqiqot (REVERSAL tadqiqoti)).
Takroriyinsult
Atorvastatin sutkada 80 mg dozada anamnezida YuIK bo‘lmagan insult yoki tranzitor ishemik xurujni (TIX) o‘tkazgan patsiyentlarda platseboga nisbatan qayta fatal va nofatal insult xavfini 15% ga kamaytirgan (xolesterin kontsentratsiyasini jadal pasaytirishda insultni oldini olinishini o‘rganish yuzasidan tadqiqot (SPARCL)). Bunda asosiy yurak-qon tomir va revaskulyarizatsiya muolajalari asoratlarining xavfi ahamiyatli darajada kamaygan. Atorvastatin bilan davolashda yurak-qon tomir buzilishlarining xavfini kamayishi, birlamchi yoki takroriy gemorragik insult bo‘lgan bemorlar guruhidan tashqari, barcha patsiyentlar guruhlarida kuzatilgan.
Yurak-qon tomir asoratlarini ikkilamchi profilaktikasi
YuIK bo‘lgan patsiyentlarda atorvastatin 80 mg dozada, 10 mg dozaga nisbatan, 3-jadvalda keltirilgan asoratlarni rivojlanishini ishonchli pasaytiradi (TNT-tadqiqoti – lipidlarning yangi maqsadli kontsentratsiyalariga erishishgacha davolash yuzasidan tadqiqot ma'lumotlari bo‘yicha).
3-jadval.
Atorvastatin
80 mg
Yurak-qon tomir asoratlari
(o‘lim bilan yakunlangan YUIK va nofatal MI) 8,7%
Nofatal, muolaja bilan bog‘liq bo‘lmagan MI4,9%
Insult (fatal va nofatal)2,3%
Dimlangan yurak yetishmovchiligi yuzasidan gospitalizatsiya 2,4%
Koronar arteriyani shuntlash operatsiyasi yoki revaskulyarizatsiyaning boshqa muolajalari13,4%
Tasdiqlangan stenokardiya10,9%

Farmakokinetikasi

So‘rilishi
Ichga qabul qilinganidan keyin atorvastatin tez so‘riladi qon plazmasida uning maksimal kontsentratsiyasiga erishish vaqti (TSmax) 1-2 soatni tashkil etadi. Ayollarda erkaklarga nisbatan, atorvastatinning maksimal kontsentratsiyasi (Smax) 20% ga yuqori, “kontsentratsiya-vaqt” egri chizig‘i ostidagi maydon (AUC) esa – 10% ga past. So‘rilish darajasi va qon plazmasidagi kontsentratsiyasi dozaga proportsional ravishda oshadi. Tabletka shaklidagi atorvastatinning biokiraolishligi, eritma ko‘rinishidagi atorvastatinga nisbatan 95-99% ni tashkil etadi. Mutloq biokiraolishligi – taxminan 14% ni, GMG-KoA-reduktazaga nisbatan ingibitsiya qiluvchi faolligining tizimli biokiraolishligi esa – taxminan 30% ni tashkil etadi. Past darajali tizimli biokiraolishligi me'da-ichak yo‘llarining shilliq qavatida va/yoki jigar orqali “birlamchi o‘tish” dagi tizim oldi metabolizmi bilan bog‘liq. Ovqat iste'mol qilish preparatni so‘rilish tezligi va darajasini pasaytiradi (muvofiq ravishda 25% va 9% ga, bu haqida Smax va AUC ni aniqlash natijalari guvohlik beradi), biroq Xs-PZLP ni pasayishi atorvastatinni och qoringa qabul qilingandagi shunday pasayishi bilan bir xil bo‘lgan. Atorvastatinni kechqurun qabul qilingandan keyin, tonggi vaqtlarda qabul qilinganiga nisbatan, uning qon plazmasidagi kontsentratsiyasi past (Smax va AUC, taxminan 30% ga past) bo‘lishiga qaramay, preparatni qabul qilish vaqtidan qat'iy nazar, Xs-PZLP ning kontsentratsiyasini pasayishi preparatni qabul qilinayotgan sutkadagi vaqtga bog‘liq emas.
Taqsimlanishi
Atorvastatinning o‘rtacha taqsimlanish xajmi taxminan 381 l ni tashkil qiladi. Plazma oqsillari bilan bog‘lanishi kamida 98% ni tashkil etadi. Eritrotsitlar/plazmadagi miqdorining nisbati taxminan 0,25 ni tashkil qiladi, ya'ni atorvastatin eritrotsitlarga yomon kiradi.
Metabolizmi
Atorvastatin orto- va para-gidroksillangan hosilalari va β-oksidlanishning turli mahsulotlarini hosil qilib, ahamiyatli darajada metabolizmga uchraydi. In vitro sharoitida orto- va paragidroksillangan metabolitlari GMG-KoA-reduktazaga atorvastatinning ta'siri bilan bir xil ingibitsiya qiluvchi ta'sir ko‘rsatadi. GMG-KoA-reduktazaning faoligini taxminan 70% ga pasayishi, qonda aylanib yuruvchi faol metabolitlarining ta'siri hisobiga yuz beradi. In vitro sharoitlardagi tadqiqotlarning natijalari jigarning sitoxrom CYP3A4 izofermenti atorvastatinning metabolizmida muhim rol o‘ynashidan dalolat beradi. Bu faktni ushbu izofermentning ingibitori hisoblangan eritromitsinni bir vaqtda qabul qilinganda qon plazmasida preparatning kontsentratsiyasi oshishini tasdiqlaydi. Shuningdek in vitro sharoitidagi tadqiqotlar atorvastatin sitoxrom CYP3A4 izofermentining kuchsiz ingibitori ekanligini ko‘rsatdi. Atorvastatin asosan sitoxrom CYP3A4 izofermenti tomonidan metabolizmga uchrovchi terfenadinning qon plazmasidagi kontsentratsiyasiga klinik ahamiyatli darajada ta'sir ko‘rsatmaydi, shuning uchun uning sitoxrom CYP3A4 izofermentining boshqa substratlarining farmakokinetikasiga ahamiyatli darajada ta'sir ko‘rsatishini ehtimoli kam (“Boshqa dori preparatlari bilan o‘zaro ta'siri” bo‘limiga qarang).
Chiqarilishi
Atorvastatin va uning metabolitlari asosan jigar va/yoki jigardan tashqari metabolizmidan (atorvastatin kuchli ichak-jigar retsirkulyatsiyasiga uchramaydi) keyin safro bilan chiqariladi. Preparatning yarim chiqarilish davri (T1/2) taxminan 14 soatni tashkil qiladi, preparatning GMG-KoA-reduktazaga nisbatan ingibitsiya qiluvchi samarasi taxminan 70% aylanib yuruvchi metabolitlari faolligi bilan belgilanadi va ularning mavjudligi tufayli taxminan 20-30 soat saqlanadi. Ichga qabul qilinganidan keyin preparatning qabul qilingan dozasini 2% dankamrog‘i siydikda aniqlanadi.
Alohida guruh patsiyentlari.
Keksa yoshdagi patsiyentlar
Yosh patsiyentlarga nisbatan 65 yoshdan oshgan patsiyentlarda atorvastatinning qon plazmasidagi kontsentratsiyasi yuqori (Smax taxminan 40% ga, AUC taxminan 30% ga) bo‘ladi. Keksa yoshdagi patsiyentlarda umumiy populyatsiya bilan solishtirganda, preparatning samaradorligi va xavfsizligi yoki gipolipidemik davolash maqsadlariga erishish orasida farqlar aniqlanmagan.
Bolalar
8 xaftalik ochiq klinik tadqiqotda geterozigot oilaviy giperxolesterinemiyasi va xolesterin-PZLP dastlabki kontsentratsiyasi ≥ 4 mmol/l bo‘lgan bolalar 5 mg yoki 10 mg li chaynaladigan tabletkalar ko‘rinishida yoki qobiq bilan qoplangan tabletkalar ko‘rinishida muvofiq ravishda 10 mg yoki 20 mg dozada sutkada bir marta atorvastatin bilan davolanganlar. Atorvastatin qabul qilgan populyatsiyaning farmakokinetik modelidagi yagona muhim kovariat – bu tana vazni bo‘lgan. Bolalarda atorvastatinning taxminiy klirensi patsiyentning tana vazni bo‘yicha allometrik o‘lchanganda katta yoshdagi patsiyentlardagi xuddi shunday ko‘rsatkichdan farq qilmagan. Atorvastatin va o-gidroksiatorvastatinning ta'sir diapazonida XS-PZLP va XS kontsentratsiyasini ketma-ket pasayishi aniqlangan.
Buyrak funktsiyasini yetishmovchiligi
Buyraklar funktsiyasini buzilishi atorvastatinning qon plazmasidagi kontsentratsiyasiga yoki uning lipid almashinuviga bo‘lgan samarasiga ta'sir qilmaydi, shuning uchun buyrak funktsiyasini buzilishi bo‘lgan patsiyentlarda dozani o‘zgartirish talab qilinmaydi (“

Qo‘llash usuli va dozalari

” bo‘limiga qarang).
Atorvastatinni buyrak yetishmovchiligining terminal bosqichi bo‘lgan patsiyentlarda qo‘llanishini o‘rganish yuzasidan tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Atorvastatinni qon plazmasi oqsillari bilan jadal bog‘lanishi tufayli gemodializ jarayonida chiqarilmaydi.
Jigar funktsiyasini yetishmovchiligi
Jigarning alkogolli sirrozi (Chayld-Pyu tasnifi bo‘yicha V sinfi) bo‘lgan patsiyentlarda preparatning kontsentratsiyasi ahamiyatli darajada oshadi (Smax taxminan 16 marta, AUC taxminan 11 marta) (“

Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar

” bo‘limiga qarang).
GMG-KoA-reduktaza ingibitorlarini, shu jumladan atorvastatinni jigarda qamrab olinishi OATP1B1 transporteri ishtirokida ro‘y beradi. SLCO1B1 ni genetik jihatdan polimorfizmi bo‘lgan patsiyentlarda atorvastatinni ekspozitsiyasini oshish xavfi bo‘ladi, bu rabdomiolizni rivojlanish xavfini oshishiga olib kelishi mumkin. OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) ni kodlovchi genning polimorfizmi, bunday genotipik o‘zgarishlari (c.521TT) bo‘lmagan patsiyentlarga nisbatan, atorvastatinni ekspozitsiyasini (AUC) 2,4 marta oshishi bilan bog‘liq bo‘ladi. Jigar tomonidan atorvastatinni qamrab olinishini genetik buzilishlar bilan bog‘liq izdan chiqishi shunday patsiyentlarda ham kuzatilishi mumkin. Preparatning samaradorligi yuzasidan ro‘y berishi mumkin bo‘lgan oqibatlar ma'lum emas.
Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta'siri
4 jadval. Atorvastatinning farmakokinetikasiga boshqa
preparatlarning ta'siri
Preparat, dozasiAtorvastatin
Doza (mg)AUC ni o‘zgarishi&Cmax ni o‘zgarishi&
Siklosporin sutkada 5,2 mg/kg, doimiy doza 10 mg sutkada bir marta, 28 kun davomida↑ 8,7↑ 10,7
Tipranavir 500 mg 10 mg, bir marta↑ 9,4↑ 8,6
Telaprevir 750 mg har 8 soatda, 10 kun davomida 20 mg, ↑ 7,88↑10,6
Botseprevir 800 mg sutkada 3 marta, 7 kun davomida 40 mg, bir marta ↑ 2,30↑ 2,66
Lopinavir 400 mg sutkada 2 marta/ritonavir 100 mg sutkada 2 marta, 14 kun davomida20 mg sutkada bir marta, 4 kun davomida↑ 5,9↑ 4,7
‡ Sakvinavir 400 mg sutkada 2 marta/ritonavir 400 mg sutkada 2 marta, 15 kun davomida 40 mg sutkada bir marta, 4 kun davomida ↑ 3,9↑ 4,3
Klaritromitsin 500 mg sutkada 2 marta, 9 kun davomida 80 mg sutkada bir marta, 8 kun davomida ↑ 4,4↑ 5,4
Darunavir 300 mg sutkada 2 marta/ritonavir 100 mg 10 mg sutkada bir marta, 4 kun davomida ↑ 3,4↑ 2,25
Itrakonazol 200 mg sutkada bir marta, 4 kun davomida 40 mg, bir marta↑ 3,3↑ 20 %
Fosamprenavir 700 mg sutkada ikki marta/ritonavir 100 mg sutkada 2 marta, 14 kun davomida 10 mg sutkada bir marta, 4 kun davomida ↑ 2,53↑ 2,84
Fosamprenavir 1400 mg sutkada 2 marta, 14 kun davomida 10 mg sutkada bir marta, 4 kun davomida ↑ 2,3↑ 4,04
Nelfinavir 1250 mg sutkada 2 marta, 14 kun davomida 10 mg sutkada bir marta, 28 kun davomida ↑ 0,74↑ 2,2
Greypfrut sharbati, 240 mlsutkada bir marta* 40 mg, bir marta↑ 0,37↑ 0,16
Diltiazem 240 mg sutkada bir marta, 28 kun davomida 40 mg, bir marta ↑ 0,510
Eritromitsin 500 mg sutkada 4 marta, 7 kun davomida 10 mg, bir marta ↑ 0,33↑ 0,38
Amlodipin 10 mg, bir marta 80 mg, bir marta ↑ 0,15↓ 0,12
Simetidin 300 mg sutkada 4 marta, 2 xafta davomida 10 mg sutkada bir marta, 2 xafta davomida ↓0,001↓ 0,11
Kolestipol 10 mg sutkada 2 marta, 28 xafta davomida 40 mg sutkada bir marta, 28 xafta davomida Aniqlanmagan ↓ 0,26 **
Maaloks TC® 30 ml sutkada bir marta, 17 kun davomida 10 mg sutkada bir marta, 15 kun davomida↓ 0,33↓ 0,34
Efavirenz 600 mg sutkada bir marta, 14 kun davomida 10 mg, 3 kun davomida ↓ 0,41↓ 0,01
Rifampitsin 600 mg sutkada bir marta, 7 kun davomida
(bir vaqtda qo‘llanilishi) †40 mg, bir marta↑ 0,30↑ 2,7
Rifampitsin 600 mg sutkada bir marta, 5 kun davomida
(alohida qabul qilish) † 40 mg, bir marta↓ 0,80↓ 0,40
Gemfibrozil 600 mg sutkada 2 marta, 7 kun davomida 40 mg, bir marta↑ 0,35↓ 1 % dan kam
Fenofibrat 160 mg sutkada bir marta, 7 kun davomida 40 mg, bir marta↑ 0,03↑ 0,02
& o‘zgarish koeffitsiyenti [(I-B)/B], bu yerda I = o‘zaro ta'sir vaqtida farmakokinetik ko‘rsatkichlar va B = normada farmakokinetik ko‘rsatkichlar;
* Greypfrut sharbatini ancha ko‘p miqdorda (sutkada ≥ 750ml – 1,2 l) iste'mol qilinganda AUC ni (1,5 martagacha) va/yoki Cmax ni (0,71 martagacha) ancha kattaroq oshishi aniqlangan;
** Namuna preparat qabul qilingandan keyin 8-16 soatdan so‘ng bir marta olingan;
† Rifampitsin ikki tomonlama o‘zaro ta'sir qilish mexanizmiga ega bo‘lganligi tufayli, atorvastatin va rifampitsinni bir vaqtda yuborish tavsiya qilinadi. Atorvastatinni rifampitsindan keyin biroz kechroq qabul qilish qon plazmasida atorvastatinning kontsentratsiyasini ancha pasayishiga olib keladi.
‡ Sakvinavir va ritonavirning ushbu tadqiqotda qo‘llanilgan dozalari, klinik amaliyotda qo‘llanilayotgan dozalaridan farq qiladi. Shuni hisobga olish lozimki, klinik sharoitda qo‘llanganda atorvastatinning ekspozitsiyasini oshishi, ushbu tadqiqotda kuzatiladigandan ancha yuqoriroqdir. Shu boisdan atorvastatinning ancha pastroq dozasini qo‘llash kerak.
5 jadval. Boshqa preparatlarning farmakokinetikasiga
atorvastatinning ta'siri
AtorvastatinAtorvastatin bir vaqtdan qo‘llaniladigan preparat, dozasi
Preparat/Doza (mg)AUC ni o‘zgarishi&Cmax ni o‘zgarishi &
80 mg sutkada bir marta, 15 kun davomida Fenazon, 600 mg, bir marta 0,03↓ 0,11
80 mg sutkada bir marta, 14 kun davomida Digoksin 0,25 mg sutkada bir marta, 20 kun davomida  0,15 0,20
40 mg sutkada bir marta, 22 kun davomida Peroral kontratseptivlar sutkada bir marta, 2 oydavomida
- noretindron 1 mg
- etinilestradiol 35 mkg
 0,28
 0,19
 0,23
 0,30
10 mg, bir martaTipranavir 500 mg sutkada 2 marta/ritonavir 200 mg sutkada 2 marta, 7 kun davomida O‘zgarmaydi O‘zgarmaydi
10 mg sutkada bir marta, 4 kun davomida Fosamprenavir 1400 mg sutkada 2 marta, 14 kun davomida  0,27  0,18
10 mg sutkada bir marta, 4 kun davomida Fosamprenavir 700 mg sutkada 2 marta/ritonavir 100 mg sutkada 2 marta, 14 kun davomida O‘zgarmaydi O‘zgarmaydi
& o‘zgarish koeffitsiyenti [(I-B)/B], bu yerda I = o‘zaro ta'sir vaqtida farmakokinetik ko‘rsatkichlar va B = normada farmakokinetik ko‘rsatkichlar;

Qo‘llanilishi

Birlamchi giperxolesterinemiya (geterozigot oilaviy va oilaviy bo‘lmagan giperxolesterinemiya (Frederikson bo‘yicha IIa tur));
Majmuaviy (aralash) giperlipidemiya (Frederikson bo‘yicha IIa va IIb turlari);
Disbetalipoproteinemiya (Frederikson bo‘yicha III tur) (parhezga qo‘shimcha sifatida);
Parhezga rezistent bo‘lgan oilaviy endogen gipertriglitseridemiya (Frederikson bo‘yicha IV tur);
Parhez bilan davolash va boshqa nofarmakologik davolash usullarning samaradorligi yetarli bo‘lmagan hollarda gomozigot oilaviy giperxolesterinemiya;
YuIK klinik belgilari bo‘lmagan, ammo uni rivojlanish xavf omillari – nikotinga qaramlik, arterial gipertenziya, qandli diabet, qon plazmasida Xs-YuZLP ning past kontsentratsiyalari, genetik moyillik bo‘lgan patsiyentlarda, shu jumladan dislipidemiya fonida yurak-qon tomir asoratlarini birlamchi profilaktikasi;
O‘lim, miokard infarkti, insult, stenokardiya va revaskulyarizatsiya zarurati tufayli qayta gospitalizatsiyaning umumiy ko‘rsatkichini pasaytirish maqsadida YuIK bo‘lgan patsiyentlarda yurak-qon tomir asoratlarini ikkilamchi profilaktikasida qo‘llaniladi.
Pediatriya amaliyotda 10-17 yoshdagi patsiyentlarda
Liprimar® umumiy xolesterin, past zichlikdagi lipoproteid xolesterini va apolipoprotein V miqdorini geterozigot oilaviy giperxolesterinemiyasi bo‘lgan patsiyentlarga parhezga yordamchi vosita sifatida buyuriladi, agarda parhezga amal qilinganida quyidagi shartlar aniqlansa
a. Xs-PZLP miqdori > 190 mg/dl tashkil qiladi
b. Xs-PZLP miqdori > 160 mg/dl tashkil qiladi va
oilaviy anamnezida yoshdagik davrida yurak-qon tomir kasalliklarini paydo bo‘lishi hollari borligi yoki
patsiyentda yurak-qon tomir kasalliklarini rivojlanish xavfining ikkita yoki undan ko‘p omillarini borligi.

Qo‘llash usuli va dozalari

.
Ichga qabul qilish uchun buyuriladi. Ovqat qabul qilishdan qat'iy nazar, sutkaning istalgan vaqtida qabul qilish mumkin.
Liprimar® preparati bilan davolashni boshlashdan oldin parhez, jismoniy mashqlar va semizlik bilan xastalangan patsiyentlarda tana vaznini kamaytirish yordamida, shuningdek asosiy kasallikni davolash bilan giperxolesterinemiyani nazorat qilishga erishishga harakat qilish kerak.
Preparatni patsiyentga buyurishda davolashning butun davri davomida amal qilishi kerak bo‘lgan standart gipoxolesterinemik parhezni tavsiya qilish kerak.
Preparatning dozasi sutkada 1 marta 10 mg dan 80 mg gacha o‘zgarib turadi va Xs-PZLP ning dastlabki miqdori, davolash maqsadi va o‘tkazilayotgan davolashga individual javobni hisobga olgan holda titrlanadi.
Preparatning maksimal sutkalik dozasi 80 mg ni tashkil qiladi.
Davolashni boshida va/yoki Liprimar® preparatining dozasini oshirish vaqtida har 2-4 xaftada qon plazmasida lipidlar miqdorini nazorat qilish va preparatning dozasiga muvofiq tarzda tuzatish kiritish kerak.
Birlamchi giperxolesterinemiya va majmuaviy (aralash) giperlipidemiya.
Ko‘pchilik patsiyentlar uchun Liprimar® preparatining dozasi sutkada 1 marta 10 mg ni tashkil etadi; terapevtik samarasi 2 xafta davomida namoyon bo‘ladi va odatda 4 xafta davomida maksimumga erishadi. Uzoq muddatli davolashda samarasi saqlanib turadi.
Gomozigot oilaviy giperxolesterinemiya.
Ko‘pchilik hollarda 80 mg dan sutkada 1 marta buyuriladi (Xs-PZLP miqdorini 18-45% ga kamayishi kuzatiladi).
Geterozigot oilaviy giperxolesterinemiya.
Boshlang‘ich doza sutkada 10 mg ni tashkil etadi. Dozani individual ravishda tanlash va dozaning dolzarbligini xar 4 xaftada sutkada 40 mg gacha oshirish ehtimoli bilan baholash kerak. So‘ngra doza maksimal – sutkada 80 mg gacha oshirilishi mumkin, yoki atorvastatinni 40 mg dozada qabul qilish bilan birga o‘t kislotalarining sekvestrantlarini birga qo‘shib qo‘llash mumkin.
Yurak-qon tomir kasalliklarini oldini olish.
Birlamchi profilaktikani o‘rganish yuzasidan tadqiqotlarda atorvastatinning dozasi sutkada 10 mg ni tashkil qilgan. XS-PZLP ning zamonaviy tavsiyalarga muvofiq ko‘rsatkichlariga erishish maqsadida dozani oshirish talab etilishi mumkin.
10-17 yoshdagi bolalarda geterozigot oilaviy giperxolesterinemiyada qo‘llanishi.
Tavsiya qilingan boshlang‘ich dozasi – sutkada 1 marta 10 mg ni tashkil qiladi. Doza klinik samaraga qarab, 20 mg gacha oshirilishi mumkin. 20 mg dan ortiq dozani (0,5 mg/kg dozaga muvofiq keladi) qo‘llash tajribasi cheklangan.
Preparatning dozasini gipolipidemik davolash maqsadiga bog‘liq holda titrlash kerak. Dozaga tuzatish kiritish 4 xaftada 1 marta yoki undan ortiq interval bilan o‘tkazilishi kerak.
Jigar funktsiyasini yetishmovchiligi
Jigar funktsiyasini yetishmovchiligida “jigar” transaminazalari aspartataminotransferaza (AST) va alaninaminotransferaza (ALT) faolligini doimiy nazorati bilan birga, Liprimar® preparatining dozasini kamaytirish kerak.
Buyrak funktsiyasini yetishmovchiligi.
Buyrak funktsiyasini buzilishi qon plazmasida atorvastatinning kontsentratsiyasi yoki Xs-PZLP miqdorini kamayishi darajasiga ta'sir qilmaydi, shuning uchun preparatning dozasiga tuzatish kiritish talab qilinmaydi.
Keksa yoshdagi patsiyentlar.
Umumiy papulyatsiyaga nisbatan, keksa yoshdagi patsiyentlarda Liprimar® preparatining samaradorligi, xavfsizligi yoki terapevtik samarasi orasida farq aniqlanmagan va dozaga tuzatish kiritish talab qilinmaydi (“

Farmakokinetikasi

” bo‘limiga qarang).
Boshqa dori vositalari bilan majmuada qo‘llanilishi.
Siklosporin bilan, telaprevir va tipranavir/ritonavir majmuasi bilan birga qo‘llash zarurati bo‘lganida Liprimar® preparatining dozasi 10 mg dan oshmasligi kerak (“

Maxsus ko‘rsatmalar

” bo‘limiga qarang).
OITV proteazasi ingibitorlari, S gepatiti proteazasi ingibitorlari (botseprevir), klaritromitsin va itrakonazol bilan bir vaqtda qo‘llanganda atorvastatinning eng past samarali dozasini qo‘llash va ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak.
Nojo‘ya ta'sirlari
Liprimar® odatda yaxshi o‘zlashtiriladi; nojo‘ya ta'sirlari odatda yengil va o‘tkinchidir.
Nojo‘ya reaktsiyalar uchrash tezligiga qarab quyidagi tasnifga muvofiq taqsimlangan tez-tez – ≥ 1/100 dan < 1/10 gacha, tez-tez emas – ≥ 1/1000 dan < 1/100 gacha, kam hollarda – ≥ 1/10000 dan < 1/1000 gacha, juda kam hollarda – ≤ 1/10000, noma'lum – mavjud ma'lumotlar asosida baholab bo‘lmaydi.
Ruhiyatni buzilishi
Tez-tez emas - «dahshatli» tush ko‘rishlar, uyqusizlik.
Noma'lum - depressiya.
Nerv tizimi tomonidan buzilishlar
Tez-tez – bosh og‘rig‘i.
Tez-tez emas – bosh aylanishi, paresteziya, gipesteziya, ta'm sezishni buzilishi, amneziya.
Kam hollarda - periferik neyropatiya.
Noma'lum – xotirani pasayishi yoki yo‘qolishi.
Ko‘rish a'zosi tomonidan buzilishlar
Tez-tez emas – ko‘z oldida«parda» paydo bo‘lishi.
Kam hollarda – ko‘rishni buzilishi.
Eshitish a'zosi tomonidan buzilishlar va labirint buzilishlari
Tez-tez emas – quloqlarni shang‘illashi.
Juda kam hollarda – eshitishni yo‘qolishi.
Nafas tizimi, ko‘krak qafasi va ko‘ks oralig‘i a'zolari tomonidan buzilishlar
Tez-tez – tomoqda og‘riq, burundan qon ketishi.
Noma'lum – o‘pkaning interstitsial kasalligini yakka holatlari (odatda uzoq muddat qo‘llanganda).
Ovqat hazm qilish yo‘llari tomonidan buzilishlar
Tez-tez - qabziyat, meteorizm, dispepsiya, ko‘ngil aynishi, diareya.
Tez-tez emas – qusish, qorinda og‘riq, kekirish, pankreatit, qorinda diskomfort.
Jigar va o‘t chiqarish yo‘llari tomonidan buzilishlar
Tez-tez emas - gepatit.
Kam hollarda - xolestaz.
Juda kam hollarda – ikkilamchi jigar yetishmovchiligi.
Teri va teri osti to‘qimalari tomonidan buzilishlar
Tez-tez emas – eshakemi, terini qichishishi, toshma, alopetsiya.
Kam hollarda – angionevrotik shish, bullez toshma, polimorf ekssudativ eritema (shu jumladan Stivens-Djonson sindromi), toksik epidermal nekroliz (Layell sindromi).
Skelet-mushak va biriktiruvchi to‘qima tomonidan buzilishlar
Tez-tez - mialgiya, artralgiyalar, qo‘l-oyoqlarda og‘riq, mushaklarni tortishishi, bo‘g‘imlarni shishi, belda og‘riq, mushak-suyaklarda og‘riq.
Tez-tez emas – bo‘yinda og‘riq, mushakni kuchsizligi.
Kam hollarda - miopatiya, miozit, rabdomioliz, tendopatiya (ayrim hollarda payni uzilishi bilan kechadi).
Noma'lum – immunitetga bog‘liq nekrozga olib keluvchi miopatiya.
Jinsiy a'zolar va sut bezlari tomonidan buzilishlar
Tez-tez emas - impotentsiya.
Juda kam hollarda - ginekomastiya.
Umumiy buzilishlar va yuborish joyidagi buzilishlar
Tez-tez emas – lohaslik, astenik sindrom, ko‘krakda og‘riq, periferik shishlar, kuchli toliqish, isitma.
Laborator va instrumental ma'lumotlar
Tez-tez - «jigar» testlari (AST va ALT) natijalarini normadan siljishi, zardobda kreatinfosfokinaza (KFK) faolligini oshishi.
Tez-tez emas - leykotsituriya.
Noma'lum – glyukoza bilan birikkan gemoglobin (HbA1) kontsentratsiyasini oshishi.
Immun tizimi tomonidan buzilishlar
Tez-tez - allergik reaktsiyalar.
Juda kam hollarda - anafilaksiya.
Moddalar almashinuvi va oziqlanish tomonidan buzilishlar
Tez-tez - giperglikemiya.
Tez-tez emas - gipoglikemiya, tana vaznini oshishi, anoreksiya.
Noma'lum - qandli diabet uchrash tezligi xavf omillari (qonda glyukoza kontsentratsiyasi och qoringa ≥ 5,6 mmol/l, tana vazni indeksi (TVI) > 30 kg/m2, triglitseridlar kontsentratsiyasini oshishi, anamnezda arterial gipertenziya) borligi yoki yo‘qligiga bog‘liq.
Qon yaratish a'zolari tomonidan buzilishlar
Kam hollarda - trombotsitopeniya.
Infektsiyalar va invaziyalar
Tez-tez - nazofaringit.
Bolalar
Klinik xavfsizlikni o‘rganish bo‘yicha ma'lumotlar bazasi atorvastatin qabul qilgan 249 nafar patsiyent bolalarni o‘z ichiga oladi. Ular ichida 7 patsiyent 6 yoshdan kichik, 14 nafar patsiyent 6 yoshdan 9 yoshgacha bo‘lgan va 228 nafar patsiyent 10-17 yoshda bo‘lganlar.
Nerv tizimi tomonidan buzilishlar
Tez-tez bosh og‘rig‘i
Ovqat hazm qilish yo‘llari tomonidan buzilishlar
tez-tez qorinda og‘riq.
Laborator va instrumental ma'lumotlar
tez-tez alanin aminotransferaza darajasini oshishi, zardobda kreatinfosfokinaza (KFK) faolligini oshishi.
Liprimar® preparatini qabul qilish bilan bog‘liq nojo‘ya reaktsiyalar son jihatdan platseboni qabul qilish fonidagi reaktsiyalar sonidan farq qilmagan. Eng ko‘p uchraydigan nojo‘ya reaktsiyalar, nazorat qilish tezligidan qat'iy nazar, infektsiyalar ekan.
Hozirgi vaqtda bolalarda uzoq muddatli qo‘llash xavfsizligi yuzasidan cheklangan tajriba mavjud.

Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar

.
Preparatning har qanday komponentiga yuqori sezuvchanlik.
Jigarning faol kasalligi yoki qon plazmasida “jigar” transaminazalarining faolligini noma'lum genezli, normaning yuqori chegarasidan 3 martadan ortiq oshishi. Homiladorlik.
Emizish davri.
Kontratseptsiyaning adekvat usullaridan foydalanmaydigan tug‘ruq yoshidagi ayollar tomonidan qo‘llash.
18 yoshgacha bo‘lgan patsiyentlar (ushbu yosh guruhida preparatning samaradorligi va xavfsizligi bo‘yicha klinik ma'lumotlar yetarli emas), geterozigot oilaviy giperxolesterinemiya bundan mustasno (10 yoshgacha bo‘lgan bolalarda qo‘llash mumkin emas).
Fuzidat kislotasi bilan bir vaqtda qo‘llash mumkin emas.
Tug‘ma laktaza tanqisligi, laktozani o‘zlashtira olmaslik, glyukoza-galaktoz malabsorbtsiyada qo‘llash mumkin emas.
Ehtiyotkorlik bilan
Alkogolni suiste'mol qiluvchi patsiyentlarda; anamnezida jigar kasalligi bo‘lgan patsiyentlarda.
Rabdomiolizni rivojlanish xavf omili (buyrak funktsiyasini buzilishi, gipotireoz, anamnezida yoki oilaviy anamnezida patsiyentda nasliy mushak buzilishlari, GMG-KoA-reduktaza ingibitorlarining (statinlarning) yoki fibratlarning mushak to‘qimasiga allaqochon o‘tkazilgan toksik ta'siri, anamnezda jigar kasalliklari va/yoki alkogolni ancha ko‘p miqdorlarda iste'mol qiluvchi patsiyentlar, 70 yoshdan oshgan patsiyentlar, qon plazmasida atorvastatinning kontsentratsiyasini oshishi kutilayotgan vaziyatlar (masalan, boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta'siri)) bo‘lgan patsiyentlarda ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak.
Dorilarning o‘zaro ta'siri.
GMK-KoA-reduktaza ingibitorlari bilan davolash vaqtida siklosporin, fibratlar, va lipidlar miqdorini pasaytiruvchi dozada nikotin kislotasi (sutkada 1 g dan ortiq dozada) yoki CYP3A4 izofermenti ingibitorlari (masalan, eritromitsin, klaritromitsin, zamburug‘larga qarshi vositalar – azol hosilalari) bilan bir vaqtda qo‘llanilganida miopatiya xavfi oshadi (“

Maxsus ko‘rsatmalar

” bo‘limiga qarang).
Sitoxrom CYP3A4 izofermenti ingibitorlari
Atorvastatin sitoxrom CYP3A4 izofermenti tomonidan metabolizmga uchragani tufayli, atorvastatinni sitoxrom CYP3A4 izofermenti ingibitorlari bilan birga qo‘llanilishi qon plazmasida atorvastatinning kontsentratsiyasini oshishiga olib kelishi mumkin. O‘zaro ta'sir va potentsiya qilish samarasining darajasi sitoxrom CYP3A4 izofermentiga ta'sirning o‘zgaruvchanligi bilan aniqlanadi.
CYP3A4 izofermentining kuchli ingibitorlari qon plazmasida atorvastatinning kontsentratsiyasini ancha sezilarli oshishiga olib kelishi aniqlangan. CYP3A4 izofermentining kuchliingibitorlari (masalan, siklosporin, telitromitsin, klaritromitsin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol va OITV proteazasi ingibitorlari, shu jumladan ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, va boshq.) bilan bir vaqtda qo‘llanishidan iloji boricha saqlanish kerak. Agar bu preparatlarni bir vaqtda qo‘llash zarur bo‘lsa, davolashni minimal dozadan boshlash imkoniyatini ko‘rib chiqish, shuningdek atorvastatinning maksimal dozasini pasaytirish imkoniyatini baholash kerak.
CYP3A4 izofermentining o‘rtacha ingibitorlari (masalan, eritromitsin, diltiazem, verapamil va flukonazol) qon plazmasida atorvastatinning kontsentratsiyasini oshishiga olib kelishi mumkin. GMK-KoA-reduktaza ingibitorlari (statinlar) va eritromitsinni bir vaqtda qo‘llash fonida miopatiyani rivojlanishining yuqori xavfi aniqlangan. Amiodaron yoki verapamilni va atorvastatinni o‘zaro ta'sirini o‘rganish yuzasidan tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Ma'lumki, ham amiodaron ham verapamil CYP3A4 izofermentining faolligini ingibitsiya qiladi va bu preparatlarni atorvastatin bilan bir vaqtda qo‘llanishi atorvastatinning ekspozitsiyasini oshishiga olib kelishi mumkin. Shu boisdan, CYP3A4 izofermentining o‘rtacha ingibitorlari bir vaqtda qo‘llanganda atorvastatinning maksimal dozasini pasaytirish va patsiyentning holatini tegishli monitoringini o‘tkazish kerak. Nazoratni davolash boshlangandan keyin va ingibitorning dozasini o‘zgartirish fonida amalga oshirish kerak.
OATR1V1 transport oqsilining ingibitorlari.
Atorvastatin va uning metabolitlari OATR1V1 tashuvchi oqsilining substratlari hisoblanadi. OATR1V1 ingibitorlari (masalan, siklosporin) atorvastatinning biokiraolishligini oshirishi mumkin. Xususan, atorvastatinni 10 mg dozada va siklosporinni sutkada 5,2 mg/kg dozada birga qo‘llash, qon plazmasida atorvastatinning kontsentratsiyasini 7,7 marta oshishiga olib keladi (“

Qo‘llash usuli va dozalari

” bo‘limiga qarang). Gepatotsitlarda jigar tomonidan qamrab olinishi tranporterlarining funktsiyasini susayishini atorvastatinning kontsentratsiyasiga ta'siri noma'lum. Agar bunday preparatlarni bir vaqtda qo‘llashdan saqlanishning iloji bo‘lmasa, dozalarni kamaytirish va davolashning samaradorligini nazorat qilish tavsiya qilinadi.
Gemfibrozil / fibratlar
Fibratlarni monoterapiyada qo‘llash fonida vaqti-vaqti bilan nohush reaktsiyalarni, shu jumladan, skelet-mushak tizimiga taalluqli bo‘lgan rabdomioliz aniqlangan. Bunday reaktsiyalarning xavfi fibratlar va atorvastatinni bir vaqtda qo‘llanganda oshadi. Agar bunday preparatlarni bir vaqtda qo‘llashdan saqlanishning iloji bo‘lmasa, unda atorvastatinning minimal samarali dozasini qo‘llash, shuningdek patsiyentning holatini muntazam nazoratini o‘tkazish kerak.
Ezetimib
Ezetimibni qo‘llanishi noxush reaktsiyalar, shu jumladan skelet-mushak tizimi tomonidan rabdomiolizga olib kelishi mumkin. Bunday reaktsiyalarning xavfi ezetimib va atorvastatinni bir vaqtda qo‘llanganda oshadi. Bunday patsiyentlar uchun sinchkov kuzatuv tavsiya etiladi.
Eritromitsin/klaritromitsin
Atorvastatin va CYP3A4 izofermentining ingibitorlari eritromitsin (500 mg dan
sutkada 4 marta) yoki klaritromitsinni (500 mg dan sutkada 2 marta) bir vaqtda qo‘llanganda qon plazmasida atorvastatinning kontsentratsiyasini oshishi kuzatilgan (“

Maxsus ko‘rsatmalar

” bo‘limiga qarang).
Proteaza ingibitorlari
Atorvastatin va CYP3A4 izofermentining ingibitorlari sifatida ma'lum proteaza ingibitorlari bilan bir vaqtda qo‘llash, qon plazmasida atorvastatinning kontsentratsiyasini oshishi bilan kechadi.
Diltiazem
Atorvastatinni 40 mg dozada 240 mg dozada diltiazem bilan birga qo‘llash, qon plazmasida atorvastatinning kontsentratsiyasini oshishiga olib keladi.
Simetidin
Atorvastatinni simetidin bilan klinik ahamiyatga ega o‘zaro ta'siri aniqlanmagan.
Itrakonazol
Atorvastatinni 20 mg dan 40 mg gacha dozada va itrakonazolni 200 mg doza bir vaqtda qo‘llash atorvastatinning AUC ko‘rsatkichini oshishiga olib kelgan.
Greypfrut sharbati
Greypfrut sharbati CYP3A4 izofermentini ingibitsiya qiluvchi bitta va undan ortiq komponentlar saqlagani tufayli, uni haddan tashqari ko‘p (kuniga 1,2 l dan ortiq) iste'mol qilinishi qon plazmasida atorvastatinning kontsentratsiyasini oshishini chaqirishi mumkin.
CYP3A4 izofermentining induktorlari
Atorvastatinni sitoxrom CYP3A4 izofermentining induktorlari (masalan, efavirenz, rifampitsin bilan yoki teshik dalachoy preparatlari) bilan birga qo‘llash, qon plazmasida atorvastatinning kontsentratsiyasini pasayishiga olib kelishi mumkin. Rifampitsin bilan o‘zaro ta'sirning ikki yoqlama mexanizmi (CYP3A4 izofermentining induktori va gepatotsitlarning OATR1V1 transporter oqsilining ingibitori) tufayli, atorvastatin va rifampitsinni bir vaqtda qo‘llash tavsiya qilinadi, chunki rifampitsinni qabul qilgandan keyin atorvastatinni kechiktirilgan qabul qilinishi qon zardobida atorvastatinning kontsentratsiyasini ahamiyatli darajada kamayishiga olib keladi.
Antatsidlar.
Magniy gidroksidi va alyuminiy gidroksidini saqlovchi suspenziyani bir vaqtda ichga qabul qilish qon plazmasida atorvastatinning kontsentratsiyasini taxminan 35% ga kamaytirgan, ammo bunda Xs-PZLP miqdorini kamayish darajasi o‘zgarmagan.
Fenazon.
Atorvastatin fenazonning farmakokinetikasiga ta'sir qilmaydi, shuning uchun sitoxromning xuddi shu izofermentlari tomonidan metabolizmga uchrovchi boshqa preparatlar bilan o‘zaro ta'siri kutilmaydi.
Kolestipol.
Kolestipol bilan bir vaqtda qo‘llanilganida qon plazmasidagi atorvastatinning kontsentratsiyasi taxminan 25% ga kamaygan; ammo atorvastatin va kolestipolning majmuasini gipolipidemik samarasi har bir preparatning alohida samarasidan yuqori bo‘lgan.
Digoksin.
Digoksin va 10 mg dozada atorvastatinni takroran qabul qilinganda qon plazmasidagi digoksinning muvozanat kontsentratsiyalari o‘zgarmagan. Ammo digoksinni sutkada 80 mg dozadagi atorvastatin bilan majmuada qo‘llanganda digoksinning kontsentratsiyasi taxminan 20% ga oshgan. Digoksinni atorvastatin bilan birga qabul qilayotgan patsiyentlar uchun tegishli nazorat talab qilinadi.
Azitromitsin.
Atorvastatinni 10 mg dozada sutkada 1 marta va azitromitsinni 500 mg dozada sutkada 1 marta bir vaqtda qabul qilinganida qon plazmasida atorvastatinning kontsentratsiyasi o‘zgarmagan.
Peroral kontratseptivlar
Atorvastatin va noretisteron va etinilestradiol saqlovchi peroral kontratseptivlarni
bir vaqtda qo‘llanganda, noretisteron va etinilestradiolning AUC ko‘rsatkichini muvofiq ravishda 30% va 20% ga ahamiyatli oshishi kuzatilgan. Ushbu samarani atorvastatinni qabul qiluvchi ayollar peroral kontratseptivni tanlagan vaqtda hisobga olishlari kerak.
Terfenadin
Atorvastatin va terfenadinni bir vaqtda qo‘llashda terfenadinning farmakokinetikasini klinik ahamiyatli o‘zgarishlari aniqlanmagan.
Varfarin
Varfarin bilan muntazam davolanayotgan patsiyentlarda o‘tkazilgan tadqiqotlarda atorvastatinni sutkada 80 mg dozada bir vaqtda qo‘llanganda, davolashning birinchi 4 kuni davomida protrombin vaqtini taxminan 1,7 sekundga biroz oshishiga olib kelgan. Bu ko‘rsatkich atorvastatin bilan 15 kun davolash davomida normaga qaytgan. Faqat kam hollarda antikoagulyant funktsiyaga ta'sir etuvchi ahamiyatli o‘zaro ta'sir aniqlanganiga qaramay, kumarin antikoagulyanlari bilan davolanayotgan patsiyentlarda atorvastatin bilan davolash boshlangunicha va protrombin vaqtini ancha sezilarli o‘zgarishini oldini olish maqsadida davolash davrida yetarli darajada tez-tez protrombin vaqtini aniqlab turish lozim. Protrombin vaqtining barqaror ko‘rsatkichlari qayd etilishi bilanoq, bu ko‘rsatkichning nazoratni kumarin antikoagulyantlarini qabul qilayotgan patsiyentlar uchun tavsiya etilganidek o‘tkazish mumkin. Atorvastatining dozasi o‘zgartirilganda yoki davolash to‘xtatilganida, protrombin vaqtining nazoratini yuqorida ta'riflangan tamoyillarga mufoviq o‘tkazish kerak. Atorvastatin bilan davolash antikoagulyantlarni qabul qilmagan patsiyentlarda qon ketishlarini rivojlanishi yoki protrombin vaqtini o‘zgarishlari bilan bog‘liq bo‘lmagan.
Kolxitsin
Kolxitsin va atorvastatinni bir vaqtda qo‘llash yuzasidan tadqiqotlar o‘tkazilmaganiga qaramay, ushbu majmuani qo‘llaganda miopatiyani rivojlanishi to‘g‘risida xabarlar mavjud. Atorvastatin va kolxitsin bir vaqtda qo‘llanganda ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak.
Amlodipin
80 mg dozada atorvastatin va 10 mg dozada amlodipinni bir vaqtda qo‘llashda muvozanat holatida atorvastatinning farmakokinetikasi o‘zgarmagan.
Fuzidat kislotasi
Postmarketing tadqiqotlar vaqtida statinlarni, shu jumladan atorvastatin va fuzidat kislotasini bir vaqtda qabul qilayotgan patsiyentlarda rabdomiolizni rivojlanish hollari aniqlangan. Ushbu o‘zaro ta'sirning mexanizmi ma'lum emas. Fuzidat kislotasini qabul qilish zarur hisoblangan hollarda, statinlar bilan davolash fuzidat kislotasini butun qo‘llash davri davomida to‘xtatilishi lozim. Statinlar bilan davolash fuzidat kislotasi oxirgi marta qabul qilinganidan keyin 7 kundan so‘ng qaytadan boshlanishi mumkin. Kamdan-kam hollarda, fuzidat kislotasi bilan uzoq muddatli tizimli davolash, masalan og‘ir infektsiyalarni davolash uchun zarur bo‘lsa, atorvastatin va fuzidat kisloatsini birga qo‘llash zarurati, har bir konkret holatda va shifokorning qat'iy kuzatuvi ostida ko‘rib chiqilishi lozim. Mushak kuchsizligi va sezuvchanlik yoki og‘riq simptomlari paydo bo‘lganida patsiyent darhol tibbiy yordam olish uchun murojaat qilishi lozim.
Boshqa yondosh davolash
Klinik tadqiqotlarda atorvastatin antigipertenziv vositalar va o‘rin bosuvchi davolash maqsadida estrogenlar bilan birga qo‘llangan; noxush o‘zaro ta'sirning klinik ahamiyatli belgilari aniqlanmagan; spetsifik preparatlar bilan o‘zaro ta'sirini o‘rganish bo‘yicha tadqiqotlar o‘tkazilmagan.
Bundan tashqari, OITV proteazasi ingibitorlari (lopinavir va ritonavir, sakvinavir va ritonavir, darunavir va ritonavir majmuasi, fosamprenavir, fosamprenavirning ritonavir bilan majmuasi va nelfinavir), S gepatiti proteazasi ingibitorlari (botseprevir), klaritromitsin va itrakonazol bilan bir vaqtda qo‘llanganda atorvastatinning kontsentratsiyasini oshishi aniqlangan. Bu preparatlarni bir vaqtda qo‘llanganda ehtiyotkorlikka rioya qilish, shuningdek atorvastatinning eng past samarali dozasini qo‘llash kerak.

Maxsus ko‘rsatmalar

.
Jigarga ta'siri
Ushbu sinfning boshqa gipolipidemik vositalarini qo‘llaganda bo‘lgani kabi, Liprimar® preparati bilan davolashdan keyin “jigar” transaminazalari AST va ALT faolligini o‘rtacha (normaning yuqori chegarasidan 3 martadan ortiqroq) oshishi aniqlangan. Zardobda “jigar” transaminazalarining miqdorini (normaning yuqori chegarasiga nisbatan 3 martadan ortiqroq) oshishi, Liprimar® preparatini qabul qilgan patsiyentlarning 0,7% da kuzatilgan. Bunday o‘zgarishlarning tezligi preparatni 10 mg, 20 mg, 40 mg va 80 mg dozalarda qo‘llaganda muvofiq ravishda 0,2%, 0,2%, 0,6% va 2,3% ni tashkil qilgan. “Jigar” transaminazalarining faolligini oshishi odatda sariqlik yoki boshqa klinik ko‘rinishlar bilan kechmagan. Liprimar® preparatining dozasi pasaytirilganda, preparat vaqtincha yoki to‘liq bekor qilinganda “jigar” transaminazalarining faolligi dastlabki darajasiga qaytgan. Ko‘pchilik patsiyentlar hech qanday klinik oqibatlarsiz, Liprimar® preparatini kamaytirilgan dozada qabul qilishni davom ettirganlar.
Davolashni boshlashdan oldin, Liprimar® preparatini qo‘llash boshlanganidan 6 xafta va 12 xaftadan keyin yoki uning dozasi oshirilganidan keyin, shuningdek davolashning butun kursi vaqtida jigar funktsiyasi ko‘rsatkichlarini nazorat qilish kerak. Jigar funktsiyasini, shuningdek jigarni shikastlanishi belgilari paydo bo‘lganida ham tekshirish kerak. “Jigar” transaminazalari faolligi oshgan hollarda ularning faolligi normallashgunigacha nazorat qilish kerak. Agar AST va ALT faolligini normaning yuqori chegarasiga nisbatan 3 martadan ortiqroq oshishi saqlansa, dozani pasaytirish yoki Liprimar® preparatini bekor qilish tavsiya qilinadi (“Nojo‘ya ta'sirlari” bo‘limiga qarang).
Liprimar® ni alkogolni ko‘p miqdorda iste'mol qiluvchi va/yoki anamnezida jigar kasalligi bo‘lgan patsiyentlarda ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak. Jigarning faol kasalligi yoki qon plazmasida “jigar” transaminazalari faolligini noma'lum genezli doimiy oshishi, Liprimar® preparatini qo‘llashga qarshi ko‘rsatma bo‘lib hisoblanadi (“

Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar

” bo‘limiga qarang).
Skelet mushaklariga ta'siri
Liprimar® preparatini qabul qilgan patsiyentlarda mialgiya aniqlangan (“Nojo‘ya ta'sirlari” bo‘limiga qarang). Miopatiya (KFK faolligini normaning yuqori chegarasidan 10 martadan ortiqroq oshishi bilan kechuvchi mushaklarda og‘riq yoki mushak kuchsizligi) tashhisini diffuz mialgiya, mushaklarda og‘riq yoki mushak kuchsizligi va/yoki KFK faolligini yaqqol oshishi bo‘lgan patsiyentlarda taxmin qilish mumkin. KFK faolligini yaqqol oshishi, tasdiqlangan miopatiya mavjudligida yoki taxmin qilingan hollarda Liprimar® preparati bilan davolashni to‘xtatish kerak. Ushbu sinfning boshqa preparatlari bilan davolaganda miopatiya xavfi, CYP3A4 izofermentining kuchli ingibitorlari (masalan, siklosporin, telitromitsin, klaritromitsin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol va OITV proteaza ingibitorlari, shu jumladan ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir va boshqalar), gemfibrozil yoki boshqa fibratlar, botseprevir, eritromitsin, nikotin kislotasi lipidlar miqdorini pasaytiruvchi dozada (sutkada 1 g dan ortiq dozada), ezetimib, azol zamburug‘larga qarshi vositalar, kolxitsin, telaprevir, botseprevir yoki tipranavir/ritonavir bilan bir vaqtda qo‘llaganda oshgan. Bu preparatlarning ko‘pchiligi CYP3A4 izofermenti bilan bog‘liq metabolizmni va/yoki dori vositalarini tashilishini ingibitsiya qiladi. Ma'lumki, CYP3A4 izofermenti - atorvastatinning biotransformatsiyasida ishtirok etuvchi jigarning asosiy izofermentidir. Liprimar® preparatini fibratlar, eritromitsin, immunodepressantlar, azol zamburug‘larga qarshi vositalari yoki lipidlar miqdorini pasaytiruvchi dozalarda (sutkada 1 g dan ortiq dozada) nikotin kislotasi bilan birga buyurilganda, shifokor davolashdan kutilayotgan foyda va bo‘lishi mumkin bo‘lgan xavfni sinchiklab baholashi kerak. Mushaklarda og‘riq va kuchsizlikni aniqlash maqsadida, ayniqsa davolashning birinchi oylari davomida va ko‘rsatilgan vositalarning birontasining dozasini oshirishda patsiyentlarni muntazam kuzatish kerak. Majmuaviy davolashga zarurat bo‘lgan hollarda yuqorida sanab o‘tilgan vositalarning pastroq boshlang‘ich va samarani bir maromda saqlab turuvchi dozalarini qo‘llash imkoniyatini ko‘rib chiqish kerak. Atorvastatin va fuzidat kislotasini bir vaqtda ishlatish tavsiya etilmaydi, shuning uchun fuzidat kislotasi bilan davolanish vaqtida atorvastatinni bekor qilish tavsiya etilgan. Bunga o‘xshash vaziyatlarda KFK faolligini vaqti-vaqti bilan nazorat qilishni tavsiya qilish mumkin, lekin bunday kuzatish og‘ir darajali miopatiyani rivojlanishini oldini olish imkonini bermaydi (“Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta'siri” bo‘limiga qarang).
Davolashni boshlashdan oldin
Atorvastatinni rabdomiolizni rivojlanishiga olib kelishi mumkin bo‘lgan omillari bo‘lgan patsiyentlarga ehtiyotkorlik bilan buyurish kerak. KFK faolligining nazoratini atorvastatin bilan davolashni boshlashdan oldin quyidagi hollarda o‘zkazish kerak
buyrak funktsiyasini buzilishi,
gipotireoz,
anamnezda yoki oilaviy anamnezda patsiyentda nasliy mushak buzilishlari,
avval o‘tkazilgan GMG-KoA-reduktaza ingibitorlari (statinlar) yoki fibratlarning mushak to‘qimasiga toksik ta'siri,
anamnezda jigar kasalliklari va/yoki alkogolni ancha ko‘p miqdorlarda iste'mol qiluvchi patsiyentlar,
70 yoshdan oshgan patsiyentlarda, bu patsiyentlarda rabdomiolizni rivojlanishiga olib kelishi mumkin bo‘lgan omillar allaqachondan borligini hisobga olib, KFK nazorat qilish zaruratini baholash kerak,
qon plazmasida atorvastatinning kontsentratsiyasini oshishi kutilgan vaziyatlar, masalan, boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta'siri («Dorilarning o‘zaro ta'siri» bo‘limiga qarang).
Bunday vaziyatlarda xavf/foyda nisbatini baholash va patsiyentning holatini tibbiy kuzatuvini amalga oshirish kerak.
KFK faolligi ancha oshgan (normaning yuqori chegarasidan 5 martadan ortiq oshgan) hollarda, atorvastatin bilan davolashni boshlamaslik kerak.
Boshqa GMG-KoA-reduktaza ingibitorlarini qo‘llaganda bo‘lgani kabi, Liprimar® preparatini qo‘llaganda ham mioglobinuriya bilan bog‘liq o‘tkir buyrak yetishmovchiligi bilan kechuvchi rabdomiolizning kam hollari ta'riflangan. Rabdomiolizni rivojlanish xavf omili bo‘lib, undan oldin yuz beruvchi buyrak funktsiyasini buzilishi hisoblanishi mumkin. Bunday patsiyentlarda skelet-mushak tizimi holatini yanada sinchkov nazoratini ta'minlash lozim. Miopatiya simptomlari paydo bo‘lganida yoki rabdomioliz fonida buyrak yetishmovchiligini rivojlanish xavf omillari (masalan, og‘ir darajali o‘tkir infektsiya, arterial gipotenziya, katta jarrohlik aralashuvlari, jarohatlar, metabolik, endokrin va elektrolit buzilishlari va nazorat qilib bo‘lmaydigan tirishishlar) bo‘lgan hollarda, Liprimar® preparati bilan davolashni vaqtincha to‘xtatish yoki to‘liq bekor qilish kerak.
Diqqat! Tushuntirib bo‘lmaydigan og‘riqlar va mushak kuchsizligi paydo bo‘lganida, ayniqsa agar ular lohaslik yoki isitma bilan kechsa, darhol shifokorga murojaat qilish kerakligi haqida patsiyentlarni ogohlantirish kerak.
Xolesterin kontsentratsiyasini faol pasaytirish yordamida insultni oldini olish (profilaktikasi) (SPARCL)
Yurak ishemik kasalligi bo‘lgan, yaqinda insult yoki tranzitor ishemik xurujni o‘tkazgan, boshlang‘ich bosqichida atorvastatinni 80 mg dozada qabul qilgan patsiyentlarda insultning kichik turlarining retrospektiv tahlilida, platsebo qabul qilgan patsiyentlarga nisbatan, gemorragik insultni rivojlanish tezligi ancha yuqori ekanligi aniqlangan. Yuqori xavf tadqiqotning boshida anamnezida gemorragik insult yoki lakunar infarkti bo‘lgan patsiyentlarda ayniqsa sezilarli bo‘lgan. Ushbu guruh patsiyentlarda atorvastatinni 80 mg dozada qabul qilinganda foyda/xavf nisbati yetarli darajada aniqlanmagan, shu boisdan davolashni boshlashdan oldin bunday patsiyentlarda gemorragik insultni rivojlanish xavfini sinchiklab baholash kerak.
Insult yoki tranzitor ishemik xuruj ((TIX) ni avvalgi 6 oy davomida o‘tkazgan, sutkada 80 mg atorvastatin buyurilgan, yurak ishemik kasalligi (YuIK) bo‘lmagan 4731 nafar patsiyent ishtirokida o‘tkazilgan klinik tadqiqotning maxsus tahlilidan so‘ng, atorvastatinni 80 mg dozada qabul qilgan guruhda, platsebo guruhiga nisbatan, gemorragik insultni ko‘proq uchrashi aniqlangan (platsebo guruhidagi 33 ga nisbatan atorvastatin guruhida 55). Gemorragik insulti bo‘lgan patsiyentlarda tadqiqotga kiritilayotgan paytda takroriy gemorragik insult uchun yanada yuqori xavf bo‘lgan (platsebo guruhidagi 2 ga nisbatan atorvastatin guruhida 7). Biroq, atorvastatinni sutkada 80 mg dozada qabul qilgan patsiyentlarda boshqa har qanday turdagi insultlar kamroq (311 ga nisbatan 265) va yurak-qon tomir asoratlari ham kamroq bo‘lgan (204 ga nisbatan 123).
Qandli diabet
Ayrim ma'lumotlar, GMG-KoA-reduktaza ingibitorlari (statinlar), dori vositalari sinfi sifatida qon plazmasida glyukozaning kontsentratsiyasini oshishiga olib kelishi mumkin, qandli diabetini rivojlanish xavfi yuqori bo‘lgan ayrim patsiyentlarda esa, qandli diabetda bo‘lgani kabi muvofiqlashtirishni talab etuvchi giperglikemiya holati rivojlanishi mumkinligini tasdiqlaydi. Shunday bo‘lsada, bu xavf, qon tomir asoratlari xavfi nuqtai nazaridan, GMG-KoA-reduktaza ingibitorlari (statinlar) bilan davolashdan kutiladigan foydadan ustun bo‘la olmaydi, shuning uchun bu davlashni bekor qilishga sabab bo‘la olmaydi. Xavf guruhiga (qonda glyukozaning kontsentratsiyasi och qoringa 5,6 dan 6,9 mmol/l gacha, TVI > 30 kg/m2, qon plazmasida triglitseridlarning yuqori kontsentratsiyasi, arterial gipertenziya) mansub patsiyentlar tibbiy nazorat ostida bo‘lishlari, shu jumladan mahalliy tavsiyalarga muvofiq qonning biokimyoviy parametrlarini nazoratini o‘tkazish lozim.
O‘pkaning interstitsial kasalligi
Ayrim GMG-KoA-reduktaza ingibitorlari (statinlar) bilan davolash fonida, ayniqsa uzoq muddatli davolash fonida o‘pkaning interstitsial kasalligining yakka holatlari aniqlangan. Hansirash, balg‘amsiz yo‘tal va sog‘lig‘ining umumiy holatini yomonlashuvi (toliqish, tana vaznini kamayishi va isitma) kuzatilishi mumkin. Agar patsiyentda o‘pkaning interstitsial kasalligi shubha qilinsa, atorvastatin bilan davolashni bekor qilish kerak.
Endokrin funktsiya
GMG-KoA-reduktaza ingibitorlari (statinlar), shu jumladan atorvastatin qo‘llanganda,glyukoza bilan birikkan gemoglobin (HbA1) va och qoringa qon plazmasida glyukozaning kontsentratsiyasini oshishi aniqlangan. Shunday bo‘lsada, GMG-KoA-reduktaza ingibitorlari (statinlar) ni qabul qilish fonida qon tomir asoratlari xavfini pasayish darajasiga nisbatan, giperglikemiya xavfi pastroq bo‘lgan.
Homiladorlik va emizish davrida qo‘llanishi.
Liprimar® ni homiladorlikda qo‘llash mumkin emas.
Reproduktiv yoshdagi ayollar davolash vaqtida kontratseptsiyaning adekvat usullaridan foydalanishlari kerak. Liprimar® preparatini kontratseptsiyaning adekvat usullarini qo‘llmaydigan tug‘ruq yoshidagi ayollarda qo‘llash mumkin emas.
GMG-KoA-reduktaza ingibitorlarining (statinlarning) homilaga ona qornida ta'siridan so‘ng tug‘ma anomaliyalarning kam hollari aniqlangan. Hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlarda reproduktiv funktsiyaga toksik ta'siri ko‘rsatilgan. Liprimar® ni emizish davrida qo‘llash mumkin emas. Atorvastatin ko‘krak suti bilan chiqariladimi, yoki yo‘qmi ma'lum emas. Laktatsiya davrida preparatni qo‘llash zarurati tug‘ilganida emizikli bolalarda nohush ko‘rinishlar xavfidan saqlanish maqsadida emizishni to‘xtatish kerak.
Avtomobilni va murakkab texnikani boshqarish qobiliyatiga ta'siri
Liprimar® preparatini transport vositalarini boshqarish va diqqatni yuqori jamlash va psixomotor reaktsiyalarning tezligini talab etuvchi potentsial xavfli faoliyat turalari bilan shug‘ullanish qobiliyatiga ta'siri haqida ma'lumotlar yo‘q. Biroq, bosh aylanishi rivojlanishi mumkinligini hisobga olib, sanab o‘tilgan faoliyat turlarini bajarishda ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak.
Preparat bolalar ololmaydigan joyda saqlansin va yaroqlilik muddati o‘tgach qo‘llanilmasin.

Dozani oshirib yuborilishi

.
Liprimar® preparatining dozasini oshirib yuborilishini davolash uchun spetsifik antidoti yo‘q.
Doza oshirib yuborilgan hollarda zaruratga qarab, simptomatik davolashni o‘tkazish kerak. Jigarning funktsional sinamalarini o‘tkazish va KFK faolligini aniqlash kerak. Preparat qon plazmasi oqsillari bilan faol bog‘langanligi sababli, gemodializ samarasizdir.

Chiqarilish shakli

Plyonka qobiq bilan qoplangan tabletkalar 10 mg, 20 mg, 40 mg va 80 mg.
10 tabletkadan polivinilxlorid va alyumin folgali blisterda.
10 tabletkadan 3 blister qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomasi bilan birga karton qutida.

Saqlash sharoiti

25oS dan yuqori bo‘lmagan haroratda saqlansin.

Yaroqlilik muddati

3 yil.

Dorixonalardan berish tartibi

Retsept bo‘yicha beriladi.

Ishlab chiqaruvchi

– firma
«Pfayzer Farmasyutikalz ElElSI», Puerto-Riko, AQSh
Manzil Km 1.9, Roud 689, Vega Baxa, PR 00693, Puerto-Riko, AQSh
.
Qadoqlovchi-firma
«Pfayzer Menyufekchuring Doychlend GmbX», Germaniya
Manzil Moosvaldalleye 1, 79090 Frayburg, Germaniya
Qayd etish sertifikatining egasi
«Pfayzer Eych. Si. Pi. Korporeyshn», 235, Vostok ko‘ch., 42, 10017 Nyu York, AQSh
O‘zbekiston Respublikasi xududida dori vositalarining sifati bo‘yicha e'tirozlar (takliflar) ni qabul qiluvchi tashkilotning nomi va manzili
“Pharm Marketing Service” XK
“Pfizer HCP Corporation” kompaniyasining O‘zbekistondagi ishonchi vakili
O‘zbekiston Respublikasi, 100015, Toshkent sh., Mirobod tumani, Afrosiyob ko‘ch., 12V
Tel. (998) 91 135 96 95; (998) 91 136 01 36