Esmiya tab. 5mg №28

Preparatning savdo nomi

ESMIYA Ta'sir etuvchi modda (XPN) ulipristal (ulipristal)

Dori shakli

tabletkalar

Tarkibi

Har bir tabletka quyidagilarni saqlaydi faol modda 5,00 mg ulipristal atsetati; yordamchi moddalar mikrokristall sellyuloza, mannitol, tal'k, natriy kroskarmelloza, magniy stearati. Ta'rifi dumaloq, ikki yoqlama qavariq, oq yoki deyarli oq rangli, bir tomonida «ES5» gravirovkasi bo‘lgan tabletkalar.

Farmakoterapevtik guruhi

jinsiy gormonlar va jinsiy a'zolar tizimining modulyatorlari, progesteron retseptorlarining modulyatori. ATX kodi G03XB02.

Farmakologik xususiyatlari

Farmakodinamika

Ulipristal atsetati qisman to‘qimadagi spetsifik antiprogesteron samara bilan ifodalanib, ichga qabul qilinganida progesteron retseptorlarining faol sintetik selektiv modulyatori hisoblanadi. Endometriy Ulipristal atsetati endometriyga bevosita ta'sir ko‘rsatadi. Agar hayz ko‘rish sikli davomida preparatni 5 mg dozada har kuni qabul qilish boshlansa, ko‘pchilik ayollarda (shu jumladan, miomasi bo‘lgan patsiyentlar) navbatdagi hayz ko‘rish saqlanib qoladi, keyingilari esa davolash to‘xtatilmagunicha yuz bermaydi. Davolash tugaganidan keyin hayz ko‘rish sikli (odatda 4 hafta davomida) qayta tiklanadi. Endometriyga bevosita ta'siri preparating bu sinfi uchun endometriyda PAEC (progesteron retseptorlarining modulyatori bilan bog‘liq bo‘lgan endometriydagi o‘zgarishlar) deb nomlanuvchi spetsifik gistologik o‘zgarishlarga olib keladi. Odatda, gistologik ko‘rinish stroma va epiteliyning o‘sishini asimmetriyasi bilan birga kechuvchi faol bo‘lmagan va kuchsiz proleferatsiyalovchi epiteliydan iborat bo‘lib, bu epiteliyga aralash estrogen (mitotik) va progestagen (sekretor) ta'sir bilan bezlarni yaqqol kistoz kengayishiga olib keladi. Bunday o‘zgarishlar 3 oy davomida ulipristal atsetatini qabul qilgan taxminan 60% ayol patsiyentlarda aniqlangan. Ular qaytuvchan bo‘lib, davolash to‘xtatilganidan keyin yo‘qoladi. Bunday o‘zgarishlarning aniqlanishiga endometriyning giperplaziyasi deb noto‘g‘ri tarzda ko‘rilmasligi kerak. Hayz ko‘rishda qon ketishlarining og‘ir darajali shakllari bo‘lgan bola tug‘ish yoshidagi taxminan 5% patsiyentlarda endometriyning qalinligi 16 mm dan oshadi. Ulipristal atsetatini qabul qilayotgan 10-15% patsiyentlarda dastlabki 3 oylik davolanish davomida endometriy qalinlashishi (> 16 mm) mumkin. Davolashning takroriy kurslarida endometriy qalinlashishi kam tez­tezlikda (davolashning ikkinchi kursidan keyin 4,9% va to‘rtinchi kursidan keyin 3,5% patsiyentlarda) kuzatilgan. Bu qalinlashishi davolash to‘xtatilganidan va hayz ko‘rishlar tiklanganidan keyin yo‘qoladi. Agar davolash to‘xtatilganidan va hayz ko‘rishlar tiklanganidan keyin 3 oy davomida endometriyning qalinlashishi saqlanib qolsa, boshqa kasalliklarni istisno qilish uchun qo‘shimcha tekshirishni o‘tkazish kerak. Bachadon fibromiomasi Ulipristal atsetati xujayra proliferatsiyasini bostirish va apoptoz induktsiyasi orqali bachadon o‘lchamini kichraytirib, uning fibromiomasiga bevosita ta'sir qiladi. Gipofiz Ulipristal atsetatini har kuni 5 mg dozada qabul qilinganida ko‘pchilik patsiyentlarda ovulyatsiyani bostirilishi kuzatiladi, bu progesteron kontsentratsiyasini taxminan 0,3 ng/ml darajasida tutib turilishidan dalolat beradi. Ulipristal atsetati 5 mg dozada har kuni qabul qilinganida, follikulostimullovchi gormonining (FSG) darajasi qisman pasayadi, lekin ko‘pchilik patsiyentlarda qon zardobida estradiolning kontsentratsiyasi o‘rtacha follikulyar bosqich darajasida tutib turiladi va platsebo guruhidagiga muvofiq keladi. Ulipristal atsetati qon zardobida tiroksin bog‘lovchi globulin (TBG), adrenokortikotrop gormoni (AKTG) va prolaktinning kontsentratsiyasiga ta'sir qilmaydi. Klinik samaradorligi va xavfsizligi Operatsiyadan oldingi davrda qo‘llanilishi Ulipristal atsetatining 5 mg va 10 mg kuniga 1 marta dozalarining samaradorligi III bosqich 13 haftalik ikki randomizatsiyalangan ikki tomonlama yashirin tadqiqotlarda baholangan, ularga bachadonning fibroz o‘smasi bilan bog‘liq bo‘lgan og‘ir darajali ko‘p hayz ko‘rish qon ketishlari bo‘lgan patsiyentlar kiritilgan. Platsebo bilan solishtirganda, ulipristal atsetatini olgan patsiyentlarda hayz ko‘rishda qon ketishining ko‘rsatkichlarini pasayishidagi statistik ahamiyatli darajadagi farqlar kuzatilgan, bu temir preparatlari bilan monoterapiya bilan solishtirganda ulipristal atsetati anemiyani tezroq va samaraliroq muvofiqlashtirishni ta'mingan. Hayz ko‘rish qon yo‘qotilishini kamayishi ulipristal atsetati va gonadotropin-rilizing gormoni agonisti (leyprorelin) qabul qilgan patsiyentlar guruhlari uchun o‘xshash bo‘lgan. Ulipristal atsetati qabul qilgan ko‘pchilik patsiyentlarda qon ketishi davolashni birinchi haftasi davomida to‘xtagan. Bundan tashqari, ulipristal atsetetini qabul qilgan patsiyentlarda MRT natijalariga ko‘ra mioma o‘lchamlarini yaqqolroq kamayishi kuzatilgan. Gisterektomiya yoki miomektomiya bajarilmagan patsiyentlarda uch eng katta miomalarning o‘lchamlari ultratovush tekshirishlar (UTT) yordamida davolash kursining oxirida (13 hafta) va keyingi kuzatuvni (davolashsiz) 25 haftasi davomida baholangan. Avvaldan ulipristal atsetatini qabul qilgan patsiyentlarda, keyingi kuzatuv davri davomida mioma o‘lchamlarining kamayishi saqlangan, lekin leyprorelin qabul qilgan patsiyentlarda, mioma o‘lchamlarini biroz tiklanishi kuzatilgan. a) 1 tadqiqotda miomaning umumiy hajmini dastlabki qiymati bilan solishtirgandagi o‘zgarishi MRT usulida baholangan. 2 tadqiqotda uch eng katta miomalarning o‘lchamlari UTT yordamida aniqlangan. Yo‘g‘on shrift bilan ajratilgan qiymatlar, ulipristal atsetati va nazorat solishtirilganida ahamiyatli darajadagi farqlarni ko‘rsatadi. Barcha aniqlangan farqlar ulipristal atsetati foydasiga bo‘lgan. R qiymatlari 1 = <0,001, 2 = 0,037, 3= <0,002, 4 = <0,006. Uzoq muddatli kursli qo‘llanilishi Ulipristal atsetatning 5 mg yoki 10 mg li bir martalik qayd qilingan dozalarining uzoq muddatli samaradorligi III bosqichning ikki tadqiqotida aniqlangan, ularda bachadon fibroz o‘smasi bilan bog‘liq hayz ko‘rishda kuchli qon ketishi bo‘lgan patsiyentlarda o‘tkazilgan maksimum to‘rt 3 oylik davolash kurslari baholangan. 3­tadqiqot ulipristal atsetatni 10 mg dozada qo‘llanilishi baholangan ochiq tadqiqot bo‘lib, unda har 3 oylik davolash kursidan so‘ng progestin yoki platsebo bilan 10 kun ikkilangan yashirin davolash davom ettirilgan. 4­tadqiqot ulipristal atsetatni 5 mg yoki 10 mg dozada qo‘llanilishi baholangan ikki randomizirlangan yashirin klinik tadqiqotdir. 3­ va 4­tadqiqotlar jarayonida bachadon miomasi simptomlarini (masalan, bachadondan qon ketishi) nazorat qilish va davolashning 2­ va 4­ kurslaridan keyin mioma o‘lchamlarining kichrayishi bo‘yicha samaradorlik baholangan. 3­tadqiqotda davolashning samaradorligi >18 oy davomidagi ko‘p martalik kursli davolashlarda (sutkada bir marta 10 mg doza qo‘llanilgan 4 kurs) kuzatilgan, davolashning 4­kursi tugashi arafasida 89,7% patsiyentlarda amenoreya qayd qilingan. 4­tadqiqotda davolashning 1­ va 2­kurslari (mos ravishda 5 mg va 10 mg doza, r=0,032) tugashi arafasida 61,9% va 72,7% patsiyentlarda amenoreya qayd qilingan; 48,7% va 60,5% patsiyentlarda amenoreya davolashning to‘rt kursi (mos ravishda 5 mg va 10 mg doza, r=0,027) tugashi arafasida qayd qilingan. Davolashning 4­kursi yakunidagi baholashga muvofiq amenoreya mos ravishda 158 (69,6%) va 164 (74,5%) patsiyentlarda qayd qilingan (r=0,290). 2­jadval III bosqich uzoq muddatli klinik tadqiqotlarda samaradorlikni baholashni birlamchi natijalari va ikkilamchi baholashning tanlanma natijalari. Ko‘rsatkichlar Ikkinchi davolash kursi yakunlanganidan so‘ng (3 oylik davolash ikki marta) To‘rtinchi davolash kursi yakunlanganidan so‘ng (3 oylik davolash to‘rt marta) 3a­tadqiqot 4­tadqiqot 3­tadqiqot 4­tadqiqot 2 yoki 4 kursli da-volashni boshlagan patsiyentlar Sutkada 10 mg N=132 Sutkada 5 mg N=213 Sutkada 10 mg N=207 Sutkada 10 mg N=107 Sutkada 5 mg N=178 Sutkada 10 mg N=176 Amenoreyasi bo‘lgan patsiyentlarb,c N=131 N=205 N=197 N=107 N=227 N=220 116 (88,5%) 152 (74,1%) 162 (82,2%) 96 (89,7%) 158 (69,6%) 164 (74,5%) Nazoradagi qon ketishi bo‘lgan patsiyentlar b,c,d N=199 N=191 N=202 N=192 175 (87,9%) 168 (88,0%) 148 (73,3%) 144 (75,0%) Mioma hajmining dastlabki qiyma-tiga nisbatan o‘z-garish medianasia ­63,2% ­54,1% ­58,0% ­72,1% ­71,8% ­72,7% a Davolashning 2­kursini baholash 2 kurs davolash va bir hayz ko‘rishdagi qon ketishiga muvofiq. b Ko‘rsatkichlari bo‘lmagan patsiyentlar taxlildan chetlashtirilgan. c N va % chiqarib yuborilgan patsiyentlarni hisobga olish bilan ifodalangan. d Nazoratdagi qon ketishi og‘ir holdagi qon ketishi yo‘qligi va davolash kursining oxirgi 2 oyi davomida maksimum 8 kun qon ketishi (surkalgan ajralma keladigan kunlarni hisobga olmaganda) bilan aniqlangan. Endometriyga ta'sirini baholash bo‘yicha tadqiqotlarning natijalari III bosqichning barcha tadqiqotlarida (shu jumladan uzoq muddatli kursli davolashda) 789 nafar patsiyent orasida patomorfologik tadqiqotlarning natijalari bilan tasdiqlangan giperplaziya rivojlanishining 7 holati qayd qilingan (0,89%). Davolash kurslari orasidagi tanaffuslarda va hayz ko‘rish qayta tiklanganida ko‘p hollarda ilgari qayd qilingan endometriydagi o‘zgarishlarning barchasi o‘z­o‘zidan yo‘q bo‘lgan. Davolashning keyingi kurslarida giperplaziya rivojlanishi tez­tezligi oshmagan. Tez­tezligining qayd qilingan qiymati nazoratli guruhlardagi qiymatiga va bu yosh guruhidagi premenopauzadagi (o‘rtacha 40 yosh) ayollar uchun adabiyotlarda belgilangan ommaviyligiga muvofiq.

Farmakokinetikasi

So‘rilishi Ichga 5 mg yoki 10 mg bir marta qabul qilinganidan keyin ulipristal atsetati tez so‘riladi, preparat qabul qilinganidan so‘ng taxminan 1 soatdan keyin erishiladigan Cmax mos ravishda 23,5±14,2 ng/ml va 50,0±34,4 ng/ml ni, AUC0-∞ esa mos ravishda 61,3±31,7 va 134,0±83,8 ng·soat/ml ni tashkil qiladi. Ulipristal atsetati tez farmakologik faol metabolitiga aylanadi, bunda qabul qilinganidan keyin 1 soat o‘tgach Cmax mos ravishda 9,0±4,4 ng/ml va 20,6±10,9 ng/ml, AUC0-∞ ­ 26,0±12,0 va 63,6± 30,1 ng·soat/ml ni tashkil qiladi. Ulipristal atsetatini 30 mg dozada ko‘p yog‘larni saqlovchi ertalabki nonushta bilan birga qabul qilish, och qoringa qabul qilish bilan solishtirganda, o‘rtacha Cmax ni taxminan 45% ga, Tmax cho‘zilishiga (mediana 0,75 soatdan 3 soatgacha o‘zgaradi) va AUC0-∞ o‘rtacha qiymatini 25% oshishiga olib keladi. Faol mono-N-demetillangan metaboliti uchun ham shunday natijalar olingan. Ovqatning bunday kinetik samarasi ulipristal atsetatining tabletkalarini har kuni qabul qilish uchun ahamiyatli sifatida baholanmaydi. Taqsimlanishi Ulipristal atsetati yuqori darajada (>98%) plazma oqsillari, shu jumladan albumin, α-1-kislotali glikoprotein, yuqori zichlikdagi lipoproteinlar va past zichlikdagi lipoproteinlar bilan bog‘lanadi. Ulipristal atsetati va uning faol mono-N-demetillangan metaboliti ko‘krak sutiga o‘tadi; ulipristal atsetati uchun ko‘krak suti/plazma uning AUCt nisbati 0,74+/-0,32 ni tashkil etadi. Metabolizmi Ulipristal atsetati tez mono-N-demetillangan va so‘ngra di-N-demetillangan metabolitiga aylanadi. In vitro ma'lumotlar bu jarayon sitoxrom R450 tizimida 3A4 (CYP3A4) izofermenti ishtirokida yuz berishini ko‘rsatadi. Shundan kelib chiqib, ulipristal atsetatining metabolizmi sitoxrom R450 orqali bo‘ladi, ulipristal atsetatining chiqarilishiga jigar yetishmovchiligining ta'siri kutiladi, bu uning ta'sirini oshishiga olib keladi. Chiqarilishi Chiqarilishining asosiy yo‘li – ichak orqali, moddaning 10% dan kamrog‘i buyrak orqali chiqariladi. 5 mg yoki 10 mg bir marta qabul qilinganidan keyin ulipristal atsetatining yakuniy yarim chiqarilish davri taxminan 38 soatni tashkil qiladi, o‘rtacha klirensi taxminan soatiga 100 l ni tashkil etadi. In vitro ma'lumotlar, klinik ahamiyatli kontsentratsiyalarda ulipristal atsetati va uning faol metaboliti CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 va 3A4 izofermentlarni susaytirmaydi va CYP1A2 izofermentini kuchaytirmaydi. Shunday qilib, ulipristal atsetatini qo‘llash, ushbu izofermentlar ishtirokida metabolizmga uchrovchi dori preparatlarining klirensiga ta'sir qilmasligi kerak. In vitro ma'lumotlar, ulipristal atsetati va uning faol metaboliti R-glikoproteinning (AVSV1) substratlari emasligini ko‘rsatadi.

Qo‘llanilishi

Ulipristal atsetati bola tug‘ish yoshidagi 18 yoshdan katta ayollarda bachadon miomasining o‘rtacha va og‘ir darajali simptomlarini uzoq vaqtli kursli davolash uchun mo‘ljallangan. Ulipristal atsetati bola tug‘ish yoshidagi 18 yoshdan katta ayollarda bachadon miomasining o‘rtacha va og‘ir darajali simptomlarini operatsiyadan oldingi davolash uchun ko‘rsatilgan.

Qo‘llash usuli va dozalari

Har biri 3 oydan ko‘p bo‘lmagan davomiylikdagi kurslarda kuniga 1 marta 5 mg li bir tabletkadan ichga qabul qilinadi. Tabletkalarni ovqat qabul qilishdan qat'iy nazar qabul qilish mumkin. Davolashni xayz ko‘rish siklining birinchi haftasi davomida boshlash kerak davolashning birinchi kursini xayz ko‘rish siklining birinchi haftasi davomida boshlash kerak; takroriy davolash kursini davolashning birinchi kursi tugaganidan keyin hayz ko‘rishning ikkinchi siklining birinchi haftasida iloji boricha boshlash kerak. Davolovchi shifokor patsiyentga preparatni qo‘llashdagi tanaffuslar haqida tushuncha berishi kerak. Uzoq muddatli davolashning tekshirilgan davomiyligi 4 kurslik davolashni tashkil qiladi. Doza o‘tkazib yuborilgan holda ulipristal atsetati tabletkasini iloji boricha tezroq qabul qilish kerak. Agar qabul qilish 12 soatdan ko‘proqqa o‘tkazib yuborilgan bo‘lsa, unda o‘tkazib yuborilgan doza qabul qilinmaydi va odatdagi qabul qilish tartibini qayta tiklash kerak. Patsiyentlarning alohida guruhlari Buyrak yetishmovchiligi Yengil yoki o‘rtacha darajali buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan patsiyentlarda dozaga tuzatish kiritish talab qilinmaydi. Og‘ir darajali buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan patsiyentlarda, doimiy kuzatishning iloji bo‘lmaganida, ulipristal atsetatini qo‘llash tavsiya qilinmayli («

Maxsus ko‘rsatmalar

» bo‘limiga qarang). Jigar yetishmovchiligi Yengil darajali jigar yetishmovchiligi bo‘lgan patsiyentlarda dozaga tuzatish kiritish talab qilinmaydi. O‘rtacha yoki og‘ir darajali jigar yetishmovchiligi bo‘lgan patsiyentlarda, doimiy kuzatishning iloji bo‘lmaganida, ulipristal atsetatini qo‘llash tavsiya qilinmaydi («

Maxsus ko‘rsatmalar

» bo‘limiga qarang). Bolalar Ulipristal atsetatini bolalarda muvofiq ko‘rsatmalar bo‘yicha qo‘llash ko‘zda tutilmagan. Ulipristal atsetatining xavfsizligi va samaradorligi faqat 18 yoshdan oshgan ayollar uchun aniqlangan.

Nojo‘ya ta'sir

lari
Xavfsizlik profili Ulipristal atsetatining xavfsizligi III bosqich tadqiqotlar davomida 5 mg yoki 10 mg ulipristal atsetatini qabul qilgan bachadon miomasi bo‘lgan 1053 nafar ayollarda baholangan. Klinik sinovlarda eng ko‘p uchraydigan ko‘rinish amenoreya bo‘lgan (72,2%), u bunday patsiyentlar uchun kutilgan natija hisoblanadi. Eng ko‘p uchraydigan reaktsiya qizish hissini paydo bo‘lishidir. Nojo‘ya reaktsiyalarning aksariyat ko‘pchiligi yengil yoki o‘rtacha yaqqollikda (95,9%) bo‘lgan, preparat bilan davolashni to‘xtatishga olib kelmagan (98,0%) va mustaqil yo‘qolgan. Davolashning takroriy kurslarini xavfsizligi (har bir davolash kursining davomiyligi 3 oydan ko‘p emas) III bosqich doirasidagi ikki tadqiqot jarayonida ulipristal atsetatini 5 mg yoki 10 mg dozada qabul qilgan, bachadon miomasi bo‘lgan 551 nafar ayollarda (shu jumladan davolashning 4 kursidan o‘tgan 457 nafar ayollarda) baholangan. Buning natijasida davolashning bir kursida qayd qilingan havfsizlik proifiliga o‘xshash xavfsizlik profili qayd qilingan. Nojo‘ya reaktsiyalarning ro‘yxati III bosqichning to‘rt tadqiqotlari davomida to‘plangan ma'lumotlarni ko‘rib chiqqan holda bachadon miomasi bo‘lgan, preparatni 3 oy davomida qabul qilgan patsiyentlarda, quyidagi nohush nojo‘ya reaktsiyalar xaqida xabar berilgan. Noxush nojo‘ya reaktsiyalar MedDRA tasnifiga muvofiq tizim-a'zolar sinfi va paydo bo‘lishining tez-tezligi bo‘yicha berilgan juda tez-tez (≥1/10); tez-tez (≥1/100 dan <1/10 gacha); tez-tez emas (≥1/1000 dan <1/100 gacha); kam hollarda (≥1/10000 dan <1/1000 gacha); juda kam hollarda (<1/10000); noma'lum (mavjud bo‘lgan ma'lumotlar bo‘yicha baholash mumkin emas). Har bir guruh chegarasida nojo‘ya reaktsiyalari jiddiyligini kamayishi tartibida berilgan. Ruhiyatni buzilishlari Tez-tez emas bezovtalik, emotsional buzilishlar Nerv tizimi tomonidan buzilishlar Tez-tez bosh og‘rig‘i*; tez-tez emas bosh aylanishi. Eshitish va muvozanat a'zosi tomonidan buzilishlar Tez-tez vertigo. Nafas tizimi, ko‘krak qafasi va ko‘ks oralig‘i tomonidan buzilishlar Tez-tez emas burundan qon ketishi. Me'da-ichak yo‘llari tomonidan buzilishlar Tez-tez qorin og‘riqlari, ko‘ngil aynishi; tez-tez emas dispepsiya, og‘izni qurishi, qabziyat; kam hollarda dispepsiya, meteorizm. Teri va teri osti kletchatkasi tomonidan buzilishlar Tez-tez akne; tez-tez emas alopetsiya, terini quruqligi, kuchli terlash. Suyak-mushak tizimi va biriktiruvchi to‘qima tomonidan buzilishlar Tez-tez suyaklar va mushaklarda og‘riq; tez-tez emas belda og‘riqlar. Buyrak va siydik chiqarish yo‘llari tomonidan buzilishlar Tez-tez emas siydikni tutib turaolmaslik. Reproduktiv tizimi va sut bezlari tomonidan buzilishlar Juda tez-tez amenoreya, endometriyni qalinlashishi; tez-tez qizish hissi, chanoqda og‘riq, tuxumdon kistasi, sut bezlarida zichlashish/og‘riqlilik; tez-tez emas bachadondan qon ketishlari, metrorragiya, tuxumdon kistasini yorilishi, qindan ajralmalar, sut bezlari sohasida noxush tuyg‘ular; kam hollarda tuxumdon kistasini yorilishi, sut bezlarini kattalashishi. Umumiy buzilishlar Tez-tez yuqori charchoqlik; tez-tez emas shishlar, asteniya. Laboratoriya ko‘rsatkichlarining o‘zgarishlari Tez-tez tana vaznini oshishi; tez-tez emas qonda xolesterin kontsentratsiyasini oshishi, qonda triglitseridlar kontsentratsiyasini oshishi. «Alohida nojo‘ya reaktsiyalarning ta'rifi» bo‘limiga qarang Davolashning takroriy kurslari bilan solishtirilganda davolashning birinchi kursi jarayonidagiga qaraganda nojo‘ya reaktsiyalarning umumiy soni keyingi kurslarda kamroq bo‘lgan, bunda har bir alohida noxush nojo‘ya reaktsiyalar kamroq yuzaga kelgan yoki bir xil tez­tezlikdagi kategoriyada saqlanib qolgan (davolashning 3­kursi jarayonida tez­tez bo‘lmagan nohush nojo‘ya reaktsiya deb tasniflangan dispepsiyadan tashqari, uni bir patsiyentda yuzaga kelganligidan kelib chiqqan holda). Alohida nojo‘ya reaktsiyalarning ta'rifi Endometriyni qalinlashishi Ulipristal atsetatini qabul qilgan 10-15% patsiyentlarda, davolashning birinchi uch oylik kursining oxirida endometriyni qalinlashishi kuzatilgan (davolash tugagan vaqtda UTT va MRT yordamida aniqlanishi bo‘yicha > 16 mm). Davolashning keyingi kurslari davomida endometriyni qalinlashishi kamroq tez­tezlikda (mos ravishda, davolashning ikkinchi va to‘rtinchi kurslari oxirida 4,9% va 3,5% patsiyentlarda) kuzatilgan. Endometriyni qalinlashishi davolash tugaganidan va hayz ko‘rish sikli qayta tiklanganidan keyin qaytadi. Bundan tashqari, progesteron retseptorlarining selektiv modulyatorlarini (RAES) qo‘llash tufayli chaqirilgan endometriydagi qaytuvchan o‘zgarishlar endometriyning giperplaziyasidan farq qiladi. Gisterektomiya yoki endometriyni biopsiyasida gistologik tekshirishlarni o‘tkazishda, gistolog patsiyent ulipristal atsetatini qabul qilganligi haqida xabardor qilinishi kerak. “Qizish hissi” “Qizish hissi” 8,1% patsiyentlarda aniqlangan, lekin ularning tez-tezligi turli tadqiqotlarda o‘zgarib turgan. Faol nazoratli tadqiqotlarda ularning tez-tezligi ulipristal atsetati guruhi uchun 24% (10,5% o‘rtacha yoki og‘ir) va leyprorelin guruhi uchun 60,4% (39,6% o‘rtacha yoki og‘ir) tashkil qilgan. Platsebo-nazoratli tadqiqotda qizish hissining tez-tezligi ulipristal atsetati uchun 1,0% ni va platsebo uchun 0% ni tashkil qilgan. III bosqichning ikki uzoq muddatli tadqiqotlari doirasida davolashning birinchi 3 oylik kursi davrida ulipristal atsetatini qabul qilgan patsiyenlarda qizish hissi yuzaga kelishining tez-tezligi mos ravishda 5,3% va 5,8% ni tashkil etgan. Bosh og‘rig‘i Yengil yoki o‘rtacha darajali bosh og‘rig‘i 5,8 % patsiyentlarda aniqlangan. Tuxumdon kistasi Davolash davomida 1,0% patsiyentlarda tuxumdonning funktsional kistalari aniqlangan, ular bir necha hafta davomida o‘z-o‘zidan yo‘qolgan. Bachadondan qon ketishi Bachadon miomasi bilan bog‘liq bo‘lgan og‘ir darajali hayz ko‘rish qon ketishi bo‘lgan patsiyentlar, qon yo‘qotilishining yuqori xavf guruhida bo‘ladilar, bu jarroxlik aralashuvni talab qilishi mumkin. Ulipristal atsetati bilan davolash davomida ham, davolash tugaganidan keyin 2-3 oy o‘tgach ham bir necha bunday xabarlar bo‘lgan.

Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar

• Ulipristal atsetati yoki har qanday yordamchi moddalaridan biriga o‘ta yuqori sezuvchanlik; • Homiladorlik va emizish davri; • Qindan noma'lum etiologiyali yoki bachadon miomasi bilan bog‘liq bo‘lmagan sabablar bo‘yicha qon ketishlar; • Bachadon, bachadon bo‘yni, tuxumdonlar yoki sut bezining rakida qo‘llash mumkin emas. Ehtiyotkorlik bilan buyrak va/yoki jigar yetishmovchiligi, bronxial astma.

Dorilarning o‘zaro ta'siri

Boshqa dori preparatlarni ulipristal atsetatining samarasiga mumkin bo‘lgan ta'siri Gormonal kontratseptivlar Ulipristal atsetati steroid tuzilishga ega va progesteron retseptorlariga nisbatan ko‘proq susaytiruvchi samara bilan progesteron retseptorlarini selektiv modulyatori sifatida ta'sir qiladi. Shunday qilib, gormonal kontratseptivlar va progestagenlar ulipristal atsetatining samaradorligini, progesteron retseptoriga raqobatli ta'siri bilan pasaytirishi mumkin. Shuning uchun progestagenlarni saqlovchi preparatlarni bir vaqtda qo‘llash tavsiya qilinmaydi. CYP3A4 izofermenti ingibitorlari CYP3A4 izofermentini o‘rtacha ingibitori eritromitsin propionati (500 mg kuniga 2 marta 9 kun davomida) qo‘llanganidan keyin sog‘lom ayollar-ko‘ngillilarda ulipristal atsetatining Smax va AUC ko‘rsatkichlari muvofiq 1,2 va 2,9 marta oshgan; faol metabolitining AUC ko‘rsatkichi 1,5 marta oshgan, shu vaqtning o‘zida faol metabolitining Smax pasaygan (0,52 marta). CYP3A4 izofermentining kuchli ingibitori ketokonazolni (400 mg, sutkada 1 marta, 7 kun) qo‘llash fonida ayol-ko‘ngillilarda ulipristal atsetatining Smax va AUC ko‘rsatkichlari muvofiq 2 va 5,9 marta oshishi kuzatilgan. Ulipristal atsetatining faol metabolitini Smax pasayishida AUC ko‘rsatkichini 2,4 marta oshishi aniqlangan (0,53 ­ karrali dinamika). CYP3A4 izofermentining kuchsiz ingibitorlarini qabul qiluvchi patsiyentlarda ulipristal atsetati qo‘llanganida dozaga tuzatish kiritish talab qilinmaydi. CYP3A4 izofermentini o‘rtacha yoki kuchli ingibitorlarini ulipristal atsetati bilan birga qo‘llash tavsiya qilinmaydi. CYP3A4 izofermentining induktorlari CYP3A4 izofermentining kuchli induktori rifampitsinni (300 mg sutkada 2 marta, 9 kun) qo‘llash fonida sog‘lom ayol-ko‘ngillilarda ulipristal atsetatining yarim chiqarilish davrini 2,2 marta pasayishi bilan ulipristal atsetatining va uning faol metabolitining Smax va AUC ko‘rsatkichlarini 90% ko‘proqqa yaqqol pasayishi kuzatilgan, bu ulipristal atsetatining ekspozitsiyasini taxminan 10 marta kamayishiga mos keladi. Ulipristal atsetati va CYP3A4 izofermentining kuchli ingibitorlarini (rifabutin, rifampitsin, karbamazepin, okskarbazepin, fenitoin, fosfenitoin, fenobarbital, primidon, teshik dalachoy preparatlari, efavirenz, nevirapin, ritonavir – uzoq muddat qo‘llash fonida) birga qo‘llash tavsiya qilinmaydi. Me'da shirasining rN ga ta'sir qiluvchi preparatlar Ulipristal atsetatini (kuniga 10 mg) proton pompasining ingibitori ezomeprazol (20 mg kuniga 1 marta 6 kun davomida) bilan birga qo‘llash o‘rtacha Smax ni 65% ga pasayishiga, Tmax ni uzayiishiga (medianadan 0,75 soatdan 1,0 soat gacha) va o‘rtacha AUC ni 13% ga oshishiga olib keladi. Me'da shirasini rN ni oshiruvchi dori preparatlarini bunday ta'siri, ulipristal atsetati tabletkalarini har kuni qabul qilish uchun klinik ahamiyatli deb hisoblanmaydi. Ulipristal atsetatini boshqa dori vositalarining samarasiga mumkin bo‘lgan ta'siri Gormonal kontratseptivlar Ulipristal atsetati gormonal kontratseptivlarning (faqat progestagen saqlovchi tabletkalar, progestagen-rilizing tizimlar yoki majmuaviy peroral kontratseptivlar) va boshqa ko‘rsatmalar bo‘yicha qo‘llanayotgan progestagen preparatlarining ta'siriga to‘sqinlik qilishi mumkin. Shuning uchun progestagen saqlovchi dori preparatlarni yondosh qo‘llash tavsiya qilinmaydi. Progestagen saqlovchi preparatlarni ulipristal atsetati bilan davolash to‘xtatilganidan keyin 12 kun davomida qo‘llash mumkin emas. R-glikoprotein substratlari In vitro sharoitdagi ma'lumotlar, klinik ahamiyatli kontsentratsiyalarda ulipristal atsetati me'da-ichak yo‘llarining devorida so‘rilish jarayonida R-glikoproteinning (P-gp) ingibitori bo‘lishi mumkin. Ulipristal atsetati va P-gp substratini bir vaqtda qo‘llash o‘rganilmagan. Ushbu holatda o‘zaro ta'sirni inkor etib bo‘lmaydi. In vivo sharoitda olingan ma'lumotlar P-gp substrati feksofenadinni (60 mg) qabul qilishdan 1,5 soat oldin qo‘llanilgan ulipristal atsetati (10 mg tabletka, bir marta) feksofenadinning farmakokinetikasiga klinik ahamiyatli ta'sir qilmasligi ko‘rsatilgan. Shunday qilib, ulipristal atsetat va P-gp substratlarini (masalan, dabigatran eteksilati, digoksin, feksofenadin) qo‘llash orasida kamida 1,5 soatlik intervalga rioya qilish tavsiya etiladi.

Maxsus ko‘rsatmalar

Ulipristal atsetati faqat sinchiklab tekshirishdan keyin buyuriladi. Davolashni boshlashdan oldin homiladorlikni istisno qilish kerak. Kontratseptsiya Noxush o‘zaro ta'sirlar mumkinligi tufayli, faqat progestagen saqlovchi preparatlar, progestagen-rilizing tizimlari yoki majmuaviy peroral kontratseptivlarni yondosh qo‘llash tavsiya qilinmaydi. Ulipristal atsetatining terapevtik dozalarini qabul qilayotgan ko‘pchilik ayollarda garchi anovulyatsiya kuzatilsa ham, davolash davomida qo‘shimcha kontratseptsiyaning gormonal bo‘lmagan usullarini ishlatish tavsiya qilinadi. Endometriyni o‘zgarishi Ulipristal atsetati endometriyga spetsifik farmakodinamik ta'sir ko‘rsatadi. Ulipristal atsetatini qabul qilayotgan patsiyentlarda, endometriyning gistologik o‘zgarishlari kuzatilishi mumkin. Bunday o‘zgarishlar davolash tugatilganidan keyin qaytuvchandir. Bu gistologik o‘zgarishlar “progesteron retseptorlarining modulyatori (RAES) ni qabul qilish bilan bog‘liq bo‘lgan endometriydagi o‘zgarishlar” sifatida belgilanadi va ular yanglishib endometriyning giperplaziyasi sifatida baholanmasligi kerak (“

Dorilarning o‘zaro ta'siri

” va “

Farmakodinamika

si” bo‘limlariga qarang). Bundan tashqari, davolash davrida qaytuvchan endometriyning qalinligini oshishi aniqlanishi mumkin. Takroriy davolash o‘tkazish hollarida endometriy holatini vaqti­vaqti bilan tekshirib turish tavsiya qilinadi. Bu davolashni to‘xtatish davrida hayz ko‘rish tiklanganidan keyin o‘tkaziladigan har yilgi ultratovush yordamida tekshirishni o‘z ichiga oladi. Agar davolash tugaganidan keyingi davrda hayz ko‘rishlar qayta tiklanganidan keyin yoki davolash kurslari tugaganidan keyin 3 oy o‘tkach va/yoki qon ketishi xarakteri o‘zgarishida (“Qon ketishining xarakteri” ga qarang) endometriyning qalinligi saqlanib qolsa, boshqa kasalliklarni istisno qilish uchun, masalan endometriydagi xavfli o‘sma, endometriy biopsiyani o‘z ichiga olgan muvofiq tekshirishni o‘tkazish kerak. Giperplaziya hollarida (atipiyasiz) standart klinik amaliyot printsiplariga muvofiq monitoring (masalan, 3 oydan so‘ngi nazoratli kuzatuv) o‘tkazish tavsiya qilinadi. Atipik giperplaziya hollarida patsiyentni tekshirishni va kuzatishni standart klinik amaliyot printsiplariga muvofiq o‘tkazish kerak. Har bir davolash kursining davomiyligi 3 oydan oshmasligi kerak, chunki davolash tanaffussiz amalga oshirilgan hollarda endometriyga noxush ta'sirini xavfi noma'lum. Qon ketishining xarakteri Patsiyentlar ulipristal atsetati bilan davolash, odatda davolashni birinchi 10 kuni davomida hayz ko‘rish qon ketishi yoki amenoreyani ahamiyatli darajali pasayishiga olib kelishi xaqida xabardor qilingan bo‘lishlari kerak. Haddan tashqari qon ketishlar saqlanganida patsiyent shifokorga murojaat qilish kerak. Odatda hayz ko‘rish sikli davolash kursi tugaganidan keyin 4 hafta davomida tiklanadi. Bundan tashqari, takroriy davolash jarayonida qon ketishi jadalligini dastlabki kamayishidan keyin yoki amenoreya yuzaga kelganida qon ketishining o‘zgargan turg‘un yoki kutilmagan ko‘rinishlarida (masalan, hayzlar orasida qon ketishi paydo bo‘lishi) boshqa kasalliklarni (masalan, endometriydagi xavfli o‘sma) istisno qilish uchun, endometriy biopsiyani o‘z ichiga olgan muvofiq tekshirishni o‘tkazish kerak. Uzoq muddatli davolashning tekshirilgan maksimal davomiyligi 4 kurslik davolashni tashkil qiladi. Buyrak yetishmovchiligi Buyrak yetishmovchiligi ulipristal atsetatining chiqarilishiga ahamiyatli darajali ta'sir qiladi deb taxmin qilishga asos yo‘q. Og‘ir darajali buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan patsiyentlarda doimiy kuzatuvsiz ulipristal atsetatini qo‘llash tavsiya qilinmaydi, chunki maxsus tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Jigar yetishmovchiligi Jigar yetishmovchiligi bo‘lgan patsiyentlarda ulipristal atsetatini terapevtik qo‘llashning tajribasi yo‘q. Jigar yetishmovchiligi ulipristal atsetatining chiqarilishiga ta'sir qilishini mumkinligi kutiladi, bu preparatning ta'sirini kuchayishiga olib keladi. Bu yengil darajali jigar yetishmovchiligi bo‘lgan patsiyentlar uchun ahamiyatli emas. Doimo kuzatishning iloji bo‘lmaganida o‘rtacha yoki og‘ir darajali jigar yetishmovchiligi bo‘lgan patsiyentlarga ulipristal atsetatini buyurish tavsiya qilinmaydi. Yondosh davolash Ulipristal atsetati va CYP3A4 izofermentining o‘rtacha ingibitorlarini (masalan, eritromitsin, greypfrut sharbati, verapamil) yoki kuchli ingibitorlarini (masalan, ketokonazol, ritonavir, nefazodon, itrakonazol, telitromitsin, klaritromitsin) birga qo‘llash tavsiya qilinmaydi. Ulipristal atsetati va CYP3A4 izofermentining kuchli induktorlarini (masalan, rifampitsin, rifabutin, karbamazepin, okskarbazepin, fenitoin, fosfenitoin, fenobarbital, primidon, teshik dalachoy preparatlari, efavirenz, nevirapin,ritonavir – uzoq muddat qo‘llash fonida) birga qo‘llash tavsiya qilinmaydi. Bronxial astma Peroral glyukokortikoidlar bilan muvofiqlashtirishga berilmaydigan bronxial astmaning og‘ir shakli bo‘lgan ayollarda preparatni qo‘llash tavsiya qilinmaydi. Homiladorlik va emizish davrida qo‘llanishi Homiladorlik Ulipristal atsetatini homiladorlikda qo‘llash mumkin emas. Ulipristal atsetatini homiladorlikda qo‘llash bo‘yicha ma'lumotlar yo‘q yoki cheklangan. Hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlar davomida teratogen potentsiali aniqlanmaganligiga qaramasdan, reproduktiv toksikligi bo‘yicha ma'lumotlar yetarli emas. Emizish davri Hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlarda ulipristal atsetatini ko‘krak suti bilan chiqarilishi ko‘rsatilgan. Ulipristal atsetat ko‘krak sutiga o‘tadi. Chaqaloqlarga/kichik yoshdagi bolalarga preparatning ta'siri o‘rganilmagan. Chaqaloqlarga/kichik yoshdagi bolalar uchun xavfni istisno qilib bo‘lmaydi. Ulipristal atsetatini emizish davrida qo‘llash mumkin emas. Fertillik Ulipristal atsetatini terapevtik dozalarda qabul qilayotgan ko‘pchilik ayollarda anovulyatsiya kuzatilgan. Lekin ulipristal atsetati davomli qo‘llanganida fertillik o‘rganilmagan. Transport vositalarini boshqarish va mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga ta'siri Ulipristal atsetati avtotransportni boshqarish va mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga minimal ta'sir ko‘rsatishi mumkin, chunki ulipristal atsetati qabul qilinganidan keyin yengil bosh aylanishi kuzatilishi mumkin. Preparat bolalar ololmaydigan joyda saqlansin va o‘ramda ko‘rsatilgan yaroqlilik muddati o‘tgach ishlatilmasin!

Dozani oshirib yuborilishi

Ulipristal atsetatining dozasini oshirib yuborilishi bo‘yicha ma'lumotlar cheklangan. 200 mg gacha bir martalik dozalar va 10 kun davomidagi 50 mg har kungi dozalar, ko‘ngillilarning cheklangan soniga buyurilgan, bunda og‘ir darajali yoki jiddiy noxush reaktsiyalar aniqlanmagan.

Chiqarilish shakli

14 tabletkalar PVX/PE/PVDX – alyumin folgali blisterda. 2 yoki 6 blisterlar qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomasi bilan karton qutida.

Saqlash sharoiti

+30°C dan yuqori bo‘lmagan haroratda, yorug‘likdan himoyalangan joyda saqlansin.

Yaroqlilik muddati

3 yil.

Dorixonalardan berish tartibi

Retsept bo‘yicha.

Ishlab chiqaruvchi

haqida ma'lumot «Gedeon Rixter» OAJ, 1103 Budapesht, Demrei ko‘ch., 19­21, Vengriya.

Ishlab chiqaruvchi

va taqdim qiluvchining manfaatlarini ifodalovchi kompaniya «Gedeon Rixter» OAJ 1103 Budapesht, Demrei ko‘ch., 19-21, Vengriya. Ishonch telefoni (qo‘ng‘iroq bepul!) 7-800-555-00777 Elektron manzil drugsafety@g-richter.ru