Торговое название препарата
Диротон® (Diroton)


Действующие вещества
Lisinopril


Фармакотерапевтическая группа
Антигипертензивное средство (ингибитор апф), Антигипертензивное средство (ингибитор апф)



Форма выпуска

14 таблеток в блистере из ПВХ-пленки и фольги алюминиевой. 1, 2 или 4 блистера с инструкцией по применению в картонной коробке.


Лекарственная форма


Таблетки 5 мг, 10 мг, 20 мг N14 (1x14), N28 (2x14), N56 (4x14) (блистеры)


Состав


Диротон таблетки 2,5 мг Каждая таблетка содержит 2,5 мг лизиноприла (в виде лизиноприла дигидрата 2,72 мг). Диротон таблетки 5 мг Каждая таблетка содержит 5 мг лизиноприла (в виде лизиноприла дигидрата 5,44 мг). Диротон таблетки 10 мг Каждая таблетка содержит 10 мг лизиноприла (в виде лизиноприла дигидрата 10,89 мг). Диротон таблетки 20 мг Каждая таблетка содержит 20 мг лизиноприла (в виде лизиноприл дигидрат 21,77 мг).


Фармакокинетика


Всасывание При пероральном приеме лизиноприла пик концентрации в сыворотке достигается приблизительно через 7 часов. Судя по количеству, выделяющемуся с мочой, средняя скорость всасывания лизиноприла составляет приблизительно 25% при приеме дозы 5-80 мг. Вариабельность показателей между пациентами может составлять от 6 до 60 процентов. Абсолютная биодоступность лизиноприла уменьшается приблизительно до 16% у пациентов с NYHA класса II-IV сердечной недостаточности. Прием пищи не влияет на всасывание лизиноприла. Распределение Кроме связывания с АПФ, лизиноприл не связывается с другими белками сыворотки крови. Как показывают исследования на крысах, лизиноприл в небольшой степени проникает через гематоэнцефалический барьер. Выведение Лизиноприл не подвергается метаболизму и выводится исключительно через почки в неизменном виде. После увеличения дозы эффективный период полураспада составляет 12,6 часов. Клиренс лизиноприла составляет приблизительно 50 мл/мин у здоровых испытуемых. После выведения значительного количества свободного активного вещества следует более медленное выведение фракции, связанной с АПФ. Нарушение функции печени У пациентов, страдающих циррозом печени, всасывание лизиноприла замедляется в зависимости от нарушения функции печени приблизительно на 30% (как определено при выделении с мочой). С другой стороны, его выведение уменьшается и ведет к увеличению эффективности лизиноприла на 50 %. Нарушение функции почек Нарушение функции почек уменьшает выведение лизиноприла, который выводится через почки. Данное уменьшение имеет клиническое значение только в том случае, если уровень гломерулярной фильтрации составляет менее 30 мл/мин. Если клиренс креатинина составляет 30-80 мл/мин, средняя площадь под кривой увеличивается только на 13%. Если клиренс креатинина составляет от 5 до 30 мл/мин, несмотря на это, средняя площадь под кривой увеличивается в 4,5 раз по сравнению с нормой. Лизиноприл может быть удален с помощью диализа. Сердечная недостаточность При наличии сердечной недостаточности воздействие лизиноприла увеличивается по сравнению со здоровыми пациентами (AUC увеличивается приблизительно на 25%). С другой стороны, абсолютная биодоступность лизиноприла снижается приблизительно до 16% у пациентов с сердечной недостаточностью. Детская популяция Фармакокинетический профиль лизиноприла был исследован на 29 пациентах детского возраста, страдающих гипертензией, в возрасте от 6 до 16 лет, имеющих скоростью клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин/1,73м2. При приеме дозы от 0,1 до 0,2 мг/кг, установившееся значение концентрации лизиноприла в плазме, достигнутое в течение 6 часов, а также степень всасывания, основанная на выведении с мочой, составляла приблизительно 28%. Значения отличались от значений, полученных у взрослых пациентов. Значения AUC и Cmax у детей в данном исследовании совпадают со значениями, полученными у взрослых. Пожилые пациенты У пожилых пациентов уровень лизиноприла как правило выше по причине нарушения функции почек; AUC приблизительно на 60 % выше, чем у более молодых пациентов. Лизиноприл относится к группе ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ); он снижает уровень ангиотензина II и альдостерона в плазме, одновременно повышая концентрацию вазодилататора брадикинина. Снижает периферическую сопротивляемость сосудов и артериальное давление, минутный объём сердца может увеличиться при неизменной частоте сердечных сокращений. Лизиноприл способен улучшать кровообращение в почках. У пациентов с гипергликемией способствует нормализации функции поврежденного гломерулярного эндотелия. Гипотензивное воздействие лизиноприла проявляется, как правило, в течение 1 часа после приема и достигает пика через 6 часов. Длительность действия зависит от дозы и составляет 24 часа. Гипотензивный эффект при длительном применении препарата ее уменьшается. При резкой отмене препарата не наблюдается существенной нестабильности артериального давления (синдром отмены). Несмотря на то, что его основной эффект опосредован ренин-ангиотензин-альдостероновой системой, эффективность была подтверждена у пациентов, страдающих гипертензией с низким содержанием ренина в плазме. В двойном слепом рандомизорованном исследовании было исследовано воздействие низких (2,5-5,0 мг) по сравнению с высокими дозами (32,5-35 мг) лизиноприла на смертельный исход и заболеваемость (n=3164) пациентов, проходящих стандартное лечение сердечной недостаточности. В течение среднего срока наблюдения 46 месяцев лечение высокими дозами снизило совокупный риск общей смертности и госпитализации на 12% (p=0,002), а общую смертность и госпитализацию в результате сердечно-сосудистых заболеваний на 8% (p=0,036), по сравнению с лечением низкими дозами. По сравнению с последним, риск общей смертности снизился на 8% (p=0,128), тогда как смертность в результате сердечно-сосудистых заболеваний на 10% (p=0,073) в период лечения высокими дозами, которое снизило количество госпитализаций по причине сердечной недостаточности на 24% (p=0,002). Различия между двумя уровнями доз относительно улучшения симптомов не установлено. Два вида лечения не обнаружили существенных отличий относительно побочных эффектов. Вероятные побочные эффекты ингибиторов АПФ (таких, как гипотензия и нарушение функции почек) в редких случаях ведет к прерыванию лечения. Кашель развивался во время лечения высокими дозами лизиноприла реже, чем при лечении низкими дозами. В исследовании GISSI-3 (n=19,394) проводилось сравнение влияния лизиноприла на смертность по сравнению с нитроглицерином, принимаемых отдельно либо в сочетании на протяжении 6 недель в виде дополнения к стандартному лечению (тромболиз бета-блокадой и ацетилсалициловой кислотой), начатого в течение 24 часов после острого инфаркта миокарда. Отдельно нитроглицерин не оказывал существенного влияния на риск летального исхода. Лизиноприл, напротив, снижал риск летального исхода на 11% (2p=0,03) при приеме отдельно и на 17% (2p=0,02) при приеме в сочетании с нитроглицерином. У пожилых пациентов (>70 лет) и женщин с высоким риском летального исхода, лизиноприл оказывал благоприятное воздействие на риск летального исхода и сердечную функцию (агрегированная конечная точка). Благоприятное воздействие монотерапии лизиноприлом и комбинированной терапии лизиноприлом в сочетании с нитроглицерином также было явно выражено в течение последующих 6 месяцев после 6-недельного курса лечения; это также говорит о профилактическом воздействии лечения. Как предполагалось в случае пациентов с острым инфарктом миокарда, лечение лизиноприлом повышает частоту развития гипотензии и нарушения функции почек; несмотря на это, данные явления не ассоциировались с пропорциональным увеличением смертности. В двойном слепом рандомизированном исследовании (n=335) проводилось сравнение влияния лизиноприла и амлодипина на альбуминурию у пациентов, страдающих гипертензией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа и ранней стадией нефропатии. После 12 месяцев лечения оба антигипертензивных средства снижали систолическое и диастолическое артериальное давление одинаково. Кроме того, лизиноприл на 40% уменьшал альбуминурию. Данный результат ясно свидетельствует о том, что лизиноприл оказывает воздействие на функцию почек независимо от антигипертензивного действия. Детская популяция В клиническом исследовании, охватывающем 115 педиатрических пациентов, страдающих гипертензией, в возрасте 6-16 лет, пациенты с массой тела менее 50 кг принимали 0,625 мг , 2.5 мг или 20 мг лизиноприл один раз в день, а пациенты с массой тела 50 кг и более принимали 1,25 мг, 5 мг или 40 мг лизиноприла один раз в день. Через 2 недели при приеме один раз в сутки лизиноприл снижал артериальное давление в зависимости от дозы с той же устойчивой эффективностью, что и при дозах более 1,25 мг. Данный эффект был подтвержден на этапе отмены препарата, когда диастолическое давление увеличилось приблизительно на 9 мм рт. ст. у пациентов на плацебо по сравнению с пациентами, которые были в группе лечения средними и высокими дозами лизиноприла. Зависимое от дозировки гипотензивное воздействие лизиноприла сохранялось в нескольких демографических подгруппах возраст, стадии Таннера, пол и раса.


Показания к применению


Гипертензия в качестве монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными препаратами. Сердечная недостаточность (в качестве дополнения к терапии наперстянкой пурпурной и/или мочегонными средствами). Острый инфаркт миокарда при условии стабильной гемодинамики, для лечения в течение первых 24 часов для предотвращения последующего нарушения функций левого желудочка и развития сердечной недостаточности, а также для повышения выживаемости. Кроме того, пациенты должны получать необходимое стандартное лечение, например тромболитические средства, ацетилсалициловую кислоту и бета-блокаторы. Диабетическая нефропатия лизиноприл уменьшает альбуминурию при сахарном диабете 2 типа, осложненном гипертензией и начальной нефропатией.


Способ применения


По всем показаниям таблетки необходимо принимать один раз в сутки, всегда в одно и то же время суток. Поскольку прием пищи не оказывает влияния на абсорбцию, препарат можно принимать независимо от приема пищи. Эссенциальная гипертензия Рекомендованная начальная доза для пациентов, не принимающих другие гипотензивные средства, 10 мг в сутки. Обычная поддерживающая доза составляет 20 мг; она может быть увеличена не более, чем до 40 мг сутки, в зависимости от реакции артериального давления. Если данной дозы не достаточно, лечение Диротоном может быть дополнено другими гипотензивными средствами. Для достижения полного гипотензивного эффекта необходимо от 2 до 4 недель терапии – эффект достигается при накоплении дозы. Для пациентов, проходивших ранее лечение мочегонными средствами, прием мочегонных средств необходимо прервать за 2-3 дня до начала лечения лизиноприлом. Если это не возможно, начальная доза лизиноприла не должна превышать 5 мг/сутки. В этом случае рекомендовано наблюдение врача в течение нескольких часов после приема начальной дозы (пик-эффект лизиноприла достигается приблизительно через 6 часов), так как может развиться симптоматическая гипотензия (см. раздел 4.4). При реноваскулярной гипертензии или других нарушениях, связанных с повышенной активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, рекомендованная начальная доза составляет 2,5-5 мг/сутки, сопровождаемая строгим контролем (артериального давления, функции почек, уровня калия в сыворотке). Поддерживающая доза должна титроваться – без прерывания строгого контроля – в соответствии с наблюдаемой реакцией артериального давления. Почечная недостаточность Так как лизиноприл выводится через почки, начальная доза должна определяться с учетом клиренса креатинина. В дальнейшем поддерживающая доза должна титроваться в соответствии с реакцией артериального давления, сопровождаемая достаточно частой проверкой функции почек, а также уровня калия и натрия в сыворотке. Клиренс креатинина (мл/мин) Начальная доза (мг /сутки) 31-80 10-30 <10 (включая пациентов на диализе)* 5-10 2,5-5 2,5# * прием лизиноприла может быть прекращен на время проведения диализа. # Доза и частота приема лекарственного препарата определяется по параметрам снижения артериального давления. Максимальная доза лизиноприла составляет 40 мг/сутки. Применение при гипертензии у педиатрических пациентов 6-16 лет Рекомендованная начальная доза составляет 2,5 мг один раз в сутки для пациентов с массой тела от 20 до <50 кг, и 5 мг один раз в сутки для пациентов с массой тела ≥50 кг.
Дозировка
определяется индивидуально, достигая максимума 20 мг/сутки для пациентов с массой тела 20-<50 кг, и 40 мг для пациентов с массой тела ≥50 кг.
Дозировка
более 0,61 мг/кг (или более 40 мг) не была испытана на педиатрических пациентах (см. раздел 5.1). Для детей с нарушением функции почек необходимо рассмотреть минимальную начальную дозу или увеличение интервала между приемом препарата. Сердечная недостаточность Лизиноприл можно назначать одновременно с мочегонными средствами и/или наперстянкой пурпурной. По возможности, дозу мочегонного средства необходимо снизить до начала приема лизиноприла. Начальная доза составляет 2,5 мг; она может быть постепенно увеличена до обычной поддерживающей дозы 5-20 мг/сутки. Рекомендованный коэффициент увеличения дозы через 2 недели составляет не более 10 мг. Максимальная суточная доза лизиноприла составляет 35 мг/сутки. До начала и во время курса лечения необходим регулярный контроль артериального давления, функции почек, уровня калия и натрия в сыворотке, так как может развиться гипотензия, сопровождаемая почечной дисфункцией (см. раздел 4.4). Диабетическая нефропатия При сахарном диабете 2 типа, осложненного гипертензией и начальной стадией нефропатии, суточная доза составляет 10 мг Диротона один раз в сутки. При необходимости доза может быть увеличена до 20 мг/сутки, для того, чтобы снизить диастолическое артериальное давление ниже 90 мм рт. ст. Острый инфаркт миокарда Если лечение лизиноприлом начато в первые 24 часа после инфаркта, начальная доза составляет 5 мг, затем назначается 5 мг спустя 24 часа, 10 мг спустя 48 часов; в дальнейшем, 10 мг в сутки для поддержания. Лечение лизиноприлом должно продолжаться в течение шести недель. Кроме того, пациент не должен прерывать стандартное лечение, включающее, при необходимости, прием тромболитических средств, ацетилсалициловой кислоты и бета-блокаторов. При низком систолическом давлении (≤120 мм рт. ст.) назначается минимальная начальная доза 2,5 мг/сутки. В случае развития гипотензии (систолическое давление ≤100 мм рт. ст), рекомендовано снизить поддерживающую дозу до 5 мг/сутки, при необходимости с промежуточным сокращением до 2,5 мг/сутки. При устойчивой гипотензии (систолическое давление <90 мм рт. ст в течение боле одного часа ), прием препарат следует приостановить. При развитии сердечной недостаточности, необходимо придерживаться инструкции по дозировке, размещенной в соответствующем разделе. Применение в педиатрии Данные по эффективности и безопасности применения препарата у детей с гипертензией младше 6 лет ограничены, по другим показаниям исследования не проводились (см. раздел 5.1). Лизиноприл не рекомендован к применению у детей по другим показаниям, кроме гипертензии. Лизиноприл не рекомендован к применению у детей младше 6 лет и детей с серьезными нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73м2) (см. раздел 5.2). Применение у пожилых пациентов В клинических исследованиях не выявлено разницы в эффективности или безопасности лечения лизиноприлом в зависимости от возраста. Так как в пожилом возрасте часто наблюдается снижение функции почек, следует определять дозу, принимаемую при почечной недостаточности (см. раздел 4.2). Применение у пациентов с трансплантатом почки Опыт применения лизиноприла у пациентов непосредственно после пересадки почки отсутствует, следовательно, лечение Диротоном таким пациентам не рекомендовано.


Побочные действия



Побочные эффекты
, как правило, слабовыраженные и кратковременные, прекращение лечения необходимо в крайних случаях.
Побочные эффекты
перечислены в соответствии с нижеуказанными категориями частоты проявления Очень часто (1/10) Часто (1/100 до <1/10) Нечасто (1/1 000 до <1/100) Редко (1/10 000 до <1/1 000) Очень редко (<1/10 000) Неизвестно (не может быть оценен на основании имеющихся данных) Могут наблюдаться нижеуказанные побочные эффекты, сгруппированные в соответствии с классом систем органов и частотой возникновения Класс систем органов Часто Нечасто Редко Очень редко Частота неизвестна Нарушения со стороны крови и лимфатической системы подавление деятельности костного мозга, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, лимфаденопатия Нарушения со стороны иммунной системы аутоиммунное заболевание Нарушения пищеварения и обмена веществ гипогликемия Нарушения со стороны нервной системы головокружение, головная боль парестезия, вертиго, расстройство вкуса обморок Психические нарушения изменение настроения, нарушение сна спутанное сознание депрессия Кардиоло-гические нарушения учащенное сердцебиение, тахикардия, инфаркт миокарда (см. раздел 4.4) Нарушения со стороны сосудистой системы ортостатические явления (включая гипотензию) нарушение мозгового крово-обращения (см. раздел 4.4), феномен Рейно Респираторные, торакальные и медиастиналь-ные нарушения кашель воспаление слизистой оболочки носа бронхоспазм, синусит, аллергический альвеолит, эозинофильная пневмония Нарушения со стороны пищеваритель-ной системы рвота, диарея тошнота, боли в области живота, диспепсия сухость во рту панкреатит, интестинальный ангионевротический отек Нарушения со стороны печени и желче-выводящих путей гепатоцеллюлярная или холестатическая желтуха, гепатит, печеночная недостаточность Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки аллергическая сыпь аллергический/ ангионевроти-ческий отек (на лице, конечностях, губах, языке, глотке), эритема, зуд крапивница, алопеция, псориаз повышенное потоотделение, пузырчатка, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, полиморфная эритема, псевдолимфома кожи Нарушения со стороны мочевыде-лительной системы нарушение функции почек уремия, почечная недостаточность олигурия / анурия Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез импотенция гинекомастия Осложнения общего характера и реакции в месте введения утомляемость, астения Лабораторные и инструментальные показатели увеличение содержания в мочевине крови, увеличение содержания креатинина в сыворотке, увеличение содержания в ферментах печени, гиперкалиемия. повышение гематокрита, снижение уровня гемоглобина, увеличение уровня сывороточного билирубина, гипонатриемия * Кожные реакции могут сопровождаться жаром, болями в мышцах, артралгией, васкулитом, эозинофилией, лейкоцитозом и/или положительной реакцией на антинуклеарные антитела. При развитии тяжелой кожной реакции следует прервать лечение лизиноприлом и незамедлительно обратиться к лечащему врачу. Данные по безопасности, полученные в клинических исследованиях, показывают, что лизиноприл, в целом, хорошо переносится педиатрическими пациентами, страдающими гипертензией, а профиль безопасности в данной возрастной группе сопоставим с профилем группы взрослых пациентов.


Противопоказания


• Гиперчувствительность к действующему или вспомогательным веществам. • Ангионевротический отек в анамнезе, связанный с предшествующим лечением другими ингибиторами AПФ. • Наследственный или идиопатический ангионевротический отек. • Второй или третий триместр беременности (см. разделы 4.4 и 4.6).


Лекарственное взаимодействие


Калийсберегающие диуретики и калиевые добавки Сопутствующий прием калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактона, триамтерена и амилорида), калия и калийсодержащих заменителей соли требует осторожности. Гиперкалиемия в некоторых случаях может привести к нарушению функций почек. По этой причине данное сочетание препаратов может быть назначено только при последующем тщательном наблюдении лечащего врача и при регулярном контроле уровня калия в сыворотке и функции п