Торговое название препарата
Зоэли (Zoeli)


Действующие вещества
Comb.drug (nomegestrol, estradiol)


Фармакотерапевтическая группа
Пероральное контрацептивное средство, Пероральное контрацептивное средство


Форма выпуска


Блистеры из ПВХ/алюминия, содержащие по 28 таблеток, покрытых пленочной оболочкой (24 белых таблетки, покрытых пленочной оболочкой, и 4 желтых таблетки, покрытых пленочной оболочкой). По 1 блистерy в картонной пачке с инструкцией по медицинскому применению и стикером с 7 днями недели.


Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 2,5 мг+1,5 мг N28 (1x28) (блистеры)


Состав


Каждая белая таблетка содержит активные вещества 2,5 мг номегэстрола ацетата и 1,5 мг эстрадиола (в виде гемигидрата); вспомогательные вещества лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая (E460), кросповидон (E1201), тальк (E553b), магния стеарат (E572), кремния диоксид коллоидный безводный, поливиниловый спирт (E1203), титана диоксид (E171), макрогол 3350. Каждая желтая таблетка содержит вспомогательные вещества лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая (E460), кросповидон (E1201), тальк (E553b), магния стеарат (E572), кремния диоксид коллоидный безводный, поливиниловый спирт (E1203), титана диоксид (E171), макрогол 3350, оксид железа желтый (E172), оксид железа черный (E172).


Фармакокинетика


Номегэстрола ацетат Всасывание. Номегэстрола ацетат при пероральном применении быстро абсорбируется. Максимальная концентрация номегэстрола ацетата в плазме крови составляет около 7 нг/мл и достигается через 2 часа после разового применения. Абсолютная биодоступность номегэстрола ацетата после приема разовой дозы составляет 63%. Не наблюдалось клинически значащего влияния приема пищи на биодоступность номегэстрола ацетата. Распределение. Номегэстрола ацетат экстенсивно связывается с белками (97–98%), но не связывается с ГСПГ или КСГ. Видимый объем распределения номегэстрола ацетата в равновесном состоянии составляет 1645±576 литров. Метаболизм. Номегэстрола ацетат метаболизируется до нескольких неактивных гидроксилированных метаболитов при участии печеночных ферментов цитохрома P450, главным образом CYP3A4 и CYP3A5, с возможным содействием CYP2C19 и CYP2C8. Номегэстрола ацетат и его гидроксилированные метаболиты подвергаются 2-й фазе экстенсивного метаболизма с образованием глюкуронид- и сульфат-конъюгатов. Видимый клиренс при равновесном состоянии составляет 26 л/час. Выведение. Период полувыведения (t1/2) составляет 46 часов (в диапазоне от 28 до 83 часов) при равновесном состоянии. Период полувыведения метаболитов не установлен. Номегэстрола ацетат выводится с мочой и калом. Приблизительно 80% принятой дозы выводится с мочой и калом на протяжении 4 дней. Выведение номегэстрола ацетата является практически полным через 10 дней, препарат выводится в большем количестве с калом, чем с мочой. Линейность. Пропорциональность дозе наблюдается при диапазоне доз от 0,625 до 5 мг (определялось у фертильных женщин и в период постменопаузы). Равновесные состояния. ГСПГ не влияет на фармакокинетику номегэстрола ацетата. Равновесное состояние достигается через 5 дней. Максимальная концентрация номегэстрола ацетата в плазме крови составляет около 12 нг/мл и достигается через 1,5 часа после приема дозы. Средняя концентрация в плазме крови при равновесном состоянии составляет 4 нг/мл. Взаимодействия с другими препаратами. Номегэстрола ацетат in vitro не оказывает заметной индукции или ингибиции каких-либо ферментов системы цитохрома P450, а также не проявляет клинически значащего взаимодействия с переносчиком Р-гликопротеина. Эстрадиол (E2) Всасывание. Эстрадиол подвергается существенному пресистемному метаболизму после перорального приема. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 1%. Не наблюдалось клинически значащего влияния приема пищи на биодоступность эстрадиола. Распределение. Распределение экзогенного и эндогенного эстрадиола аналогичное. Эстрогены широко распределяются в тканях организма и, как правило, в наибольших концентрациях – в органах-мишенях половых гормонов. Эстрадиол циркулирует в крови в связанном состоянии с ГСПГ (37%) и альбумином (61%), и только 1–2% – в несвязанном состоянии. Метаболизм. Экзогенный эстрадиол после перорального применения экстенсивно метаболизируется. Метаболизм экзогенного и эндогенного эстрадиола аналогичный. В кишечнике и печени эстрадиол быстро превращается в несколько метаболитов, главным образом в эстрон, которые впоследствии конъюгируются и подвергаются печёночно-кишечной циркуляции. Существует динамическое равновесие между эстрадиолом, эстроном и эстронсульфатом, являющееся следствием активности различных ферментов, включая эстрадиол-дегидрогеназы, сульфотрансферазы и арилсульфатазы. Окисление эстрона и эстрадиола происходит при участии ферментов цитохрома Р450, главным образом CYP1A2, CYP1A2 (внепеченочный), CYP3A4, CYP3A5, CYP1B1 и CYP2C9. Выведение. Эстрадиол быстро выводится из циркулирующей крови. Вследствие метаболизма и печёночно-кишечной циркуляции в крови присутствуют крупные соединения эстрогенсульфатов и глюкурониды. Это приводит к высокой вариабельности периода полувыведения эстрадиола, корректированного по исходному, который составляет 3,6±1,5 часа после внутривенного введения. Равновесные состояния. Максимальная концентрация эстрадиола в сыворотке крови составляет около 90 пг/мл и достигается через 6 часов после применения дозы. Средняя концентрация в сыворотке крови составляет 50 пг/мл; такие уровни эстрадиола соответствуют ранней и поздней фазе менструального цикла у женщины. Отдельные группы Дети.
Фармакокинетика
номегэстрола ацетата (основная цель) после разового перорального применения препарата Зоэли здоровыми девушками-подростками, у которых наступило менархе, и взрослыми женщинами была аналогичной. Экспозиция эстрадиола (вторичная цель) у подростков была аналогичной таковой у взрослых на протяжении первых 24 часов и более низкой через 24 часа. Клиническое значение этих результатов неизвестно. Влияние при нарушении функции почек. Не проводились исследования для оценки влияния заболеваний почек на фармакокинетику препарата Зоэли. Влияние при нарушении функции печени. Не проводились исследования для оценки влияния заболеваний печени на фармакокинетику препарата Зоэли. Однако стероидные гормоны могут слабо метаболизироваться у женщин с нарушениями функции печени. Этнические группы. Формальные исследования для оценки фармакокинетики в этнических группах не проводились. Доклинические данные по безопасности В исследованиях токсичности повторных доз эстрадиола, номегэстрола ацетата или их комбинации наблюдались ожидаемые эстрогенные и гестагенные эффекты. Исследования репродуктивной токсичности с применением этой комбинации продемонстрировали фетотоксичность, что согласуется с воздействием эстрадиола. Исследования генотоксичности и канцерогенности этой комбинации препаратов не проводились. Номегэстрола ацетат не является генотоксичным. Однако следует помнить о том, что половые стероидные гормоны могут активировать рост определенных гормонозависимых тканей и опухолей. Номегэстрола ацетат является высокоселективным прогестагеном, полученным из натурального стероидного гормона прогестерона. Номегэстрола ацетат обладает сильной аффинностью к рецепторам человеческого прогестерона, а также антигонадотропной активностью, антиэстрогенной активностью, обусловленной рецепторами прогестерона, умеренной антиандрогенной активностью, и не оказывает эстрогенного, андрогенного, глюкокортикоидного или минералокортикоидного действия. Эстрогеном, входящим в состав препарата Зоэли, является 17β-эстрадиол. Это натуральный эстроген, идентичный эндогенному человеческому 17β-эстрадиолу (Е2). Этот эстроген отличается от эстрогена этинилэстрадиола, который используется в других комбинированных пероральных контрацептивах по причине отсутствия этиниловой группы в 17-альфа позиции. При применении препарата Зоэли средние уровни Е2 сопоставимы с уровнями Е2 во время ранней фолликулярной и поздней лютеиновой фазы менструального цикла. Контрацептивное действие препарата Зоэли основано на взаимодействии различных факторов, наиболее важные из которых проявляются как подавление овуляции и изменения цервикальной секреции. В двух рандомизированных, открытых исследованиях сравнения эффективности и безопасности более 3 200 женщин в возрасте от 18 до 50 лет принимали препарат Зоэли на протяжении 13 последовательных циклов и более 1 000 женщин принимали дроспиренон 3 мг / этинилэстрадиол 30 мкг (по схеме 21/7). В группе препарата Зоэли сообщалось об увеличении массы тела у 8,6% женщин (5,7% в группе препарата сравнения), о патологическом кровотечении отмены (преимущественно об отсутствии кровотечения отмены) – у 10,5% женщин (0,5% в группе препарата сравнения), а также об акне сообщалось у 15,4% женщин (7,9% в группе препарата сравнения). Анализ возникновения акне на протяжении применения препарата Зоэли показал, что у большинства женщин (73,1%) не наблюдалось изменений статуса акне при сравнении с исходным состоянием, а у 16,8% женщин наблюдалось улучшение состояния акне и у 10,1% – появление или ухудшение состояния акне. В клиническом исследовании, проводившемся с применением препарата Зоэли в Европейском Союзе, Азии и Австралии, были получены следующие результаты индекса Пирла у женщин возрастной группы 18–35 лет  неэффективность метода 0,40 (верхняя граница 95% доверительного интервала 1,03);  неэффективность метода или неэффективность у потребителя 0,38 (верхняя граница 95% доверительного интервала 0,97). В клиническом исследовании, проводившемся с применением препарата Зоэли в США, Канаде и Латинской Америке, были получены следующие результаты индекса Пирла у женщин возрастной группы 18–35 лет  неэффективность метода 1,22 (верхняя граница 95% доверительного интервала 2,18);  неэффективность метода или неэффективность у потребителя 1,16 (верхняя граница 95% доверительного интервала 2,08). В рандомизированном открытом исследовании 32 женщины принимали препарат Зоэли на протяжении 6 циклов. После прекращения применения препарата Зоэли возобновление овуляции происходит, в среднем, через 20,8 дней после приема последней таблетки; самая ранняя овуляция наблюдалась через 16 дней. Фолиевая кислота является важным витамином на ранних сроках беременности. Уровни фолиевой кислоты в сыворотке крови оставались неизмененными на протяжении и после прекращения применения препарата Зоэли в течение 6 последовательных циклов, при сравнении с исходными уровнями. В рандомизированном открытом двухлетнем сравнительном исследовании женщины в возрасте от 21 до 35 лет принимали препарат Зоэли, что не сопровождалось клинически значащим влиянием на минеральную плотность кости. Рандомизированное открытое сравнительное многоцентровое исследование проводилось для оценки влияния препарата Зоэли на гемостаз, липиды, углеводный обмен, функцию надпочечников и щитовидной железы, а также на андрогены. Шестьдесят женщин в возрасте от 18 до 50 лет получали лечение препаратом Зоэли на протяжении 6 последовательных циклов. Переносимость глюкозы и чувствительность к инсулину оставались неизмененными; не наблюдалось клинически значащего влияния на метаболизм липидов и гемостаз при применении препарата Зоэли. Препарат Зоэли повышал уровни белков-переносчиков ТСГ (тироксинсвязывающий глобулин) и КСГ (кортикоидсвязывающий глобулин) и индуцировал небольшое повышение ГСПГ (глобулин, связывающий половой гормон). Андрогенные показатели андростенедиона, дегидроэпиандростерон-сульфата, общего и свободного тестостерона были значительно снижены на протяжении применения препарата Зоэли. Гистологическое исследование эндометрия проводилось в подгруппе женщин (n=32) в одном клиническом исследовании после 13 циклов лечения. Патологических результатов не было. Дети Нет данных относительно эффективности и безопасности у подростков в возрасте младше 18 лет. Имеющиеся данные по фармакокинетике представлены в разделе «
Фармакокинетика
».


Показания
к применению

Средство контрацепции для перорального применения. Принимая решение о назначении препарата Зоэли следует учитывать индивидуальные факторы риска у каждой женщины на настоящий момент, особенно относительно развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), а также сравнить риск развития ВТЭ при применении препарата Зоэли и других комбинированных гормональных контрацептивов (см. разделы «
Противопоказания
» и «
Особые указания
»).


Способ применения



Дозировка
По 1 таблетке в сутки, ежедневно на протяжении 28 последовательных дней. Каждая упаковка начинается с 24 белых таблеток с действующими веществами, за которыми следуют 4 желтых таблетки плацебо. Следующую упаковку начинают непосредственно после окончания использующейся, без перерыва в ежедневном применении и независимо от появления или отсутствия кровотечения отмены. Как правило, кровотечение отмены начинается через 2–3 дня после приема последней белой таблетки и может еще продолжаться, когда начата следующая упаковка. (cм. раздел «
Особые указания
. Контроль цикла»). Отдельные группы Нарушение функции почек Хотя нет данных относительно пациентов с нарушениями функции почек, маловероятно, что такие состояния будут влиять на выведение номегэстрола ацетата и эстрадиола. Нарушение функции печени Не проводились клинические исследования с участием пациентов с нарушениями функции печени. Поскольку у пациенток с тяжелыми формами заболевания печени метаболизм стероидных гормонов может ухудшаться, таким женщинам не показано применение препарата Зоэли до тех пор, пока показатели функции печени не нормализуются (см. раздел «
Противопоказания
»).
Способ применения
Для перорального применения. Как принимать препарат Зоэли Таблетки следует принимать каждый день, приблизительно в одно и то же время, независимо от приема пищи. Таблетки следует запивать водой, а извлекать из блистера согласно указанному на нем порядку. Прилагаются стикеры, на которых промаркированы 7 дней недели. Женщина должна выбрать стикер, который начинается с того дня, в который она начала принимать таблетки, и приклеить его на блистер. Как начинать применение препарата Зоэли Если никакое гормональное противозачаточное средство не использовалось (в предыдущем месяце) Применение таблеток следует начинать в первый день цикла (т.е. в первый день менструального кровотечения). При этом нет необходимости в применении дополнительных методов контрацепции. Также, можно начать прием препарата на 2–5 день менструального цикла, но в этом случае необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток белого цвета из первой упаковки (см. Рисунок 1). При переходе от других комбинированных гормональных контрацептивов (комбинированных пероральных контрацептивов (КПК), вагинального кольца или трансдермального пластыря) Желательно начинать применение препарата Зоэли на следующий день после того, как принята последняя действующая таблетка (последняя таблетка, содержащая действующие вещества) из упаковки предыдущего препарата КПК, но не позже, чем на следующий день после обычного интервала без приема таблеток или приема таблеток плацебо предыдущего препарата КПК. Если ранее использовалось вагинальное кольцо или трансдермальный пластырь, прием препарата Зоэли предпочтительно начинать в день удаления кольца/пластыря, но не позже того дня, на который была запланирована замена кольца/пластыря. При переходе с применения только прогестогена (мини-пили, импланты, инъекции) или с гормонсодержащих внутриматочных систем (ВМС) Прием мини-пили можно прекратить в любой день, а на следующий день необходимо начать прием препарата Зоэли. Имплант или ВМС можно удалить в любой день и в тот же день следует начать прием препарата Зоэли. При переходе от применения инъекционного прогестогена, применение препарата Зоэли необходимо начинать в день, в который бы выполнялась следующая запланированная инъекция. Во всех этих случаях женщинам следует рекомендовать использовать дополнительный барьерный метод контрацепции на протяжении 7 дней непрерывного применения белых действующих таблеток. После преждевременного прекращения беременности в первом триместре Прием препарата можно начинать непосредственно после аборта. При этом нет необходимости в применении дополнительных методов контрацепции. После родов или преждевременного прекращения беременности во втором триместре Применение препарата следует начинать на 21–28-й день после родов или преждевременного прекращения беременности во втором триместре. Если прием препарата начат позже, женщине следует рекомендовать использовать дополнительный барьерный метод контрацепции на протяжении первых 7 дней непрерывного применения белых действующих таблеток. В случае, если половой контакт уже произошел, беременность следует исключить до фактического начала использования КПК, или женщина должна ждать наступления первого менструального периода. При кормлении грудью см. раздел «Применение в период беременности и кормления грудью». При возобновлении применения препарата Зоэли в послеродовом периоде следует принимать во внимание повышенный риск возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ) (см. раздел «
Особые указания
»). Прием пропущенных таблеток Следующие рекомендации касаются только пропуска приема белых действующих таблеток Если прошло менее 24 часов с момента пропуска приема действующей таблетки, контрацептивная защита не снижается. Женщина должна принять пропущенную таблетку как можно скорее, а следующую противозачаточную таблетку – в обычное время. Если прошло более 24 часов с момента пропуска приема действующей таблетки, контрацептивная защита может быть снижена. При пропуске приема таблеток следует руководствоваться следующими двумя основными правилами • 7 дней непрерывного приема белых действующих таблеток требуются для достижения адекватного подавления функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы; • чем больше белых действующих таблеток пропущено, и чем ближе они к 4 желтым таблеткам плацебо, тем выше риск наступления беременности. Рисунок 1 Дни 1–7 Женщина должна принять последнюю пропущенную белую таблетку как можно скорее, даже если это означает прием двух противозачаточных таблеток одновременно. В дальнейшем таблетки следует принимать в обычное время. Кроме того, следует использовать барьерный метод контрацепции (например, презерватив) в течение 7 дней непрерывного применения белых таблеток. Если половой контакт имел место в течение предшествующих 7 дней, следует рассмотреть вопрос о возможном наступлении беременности. Дни 8–17 Женщина должна принять последнюю пропущенную белую таблетку как можно скорее, даже если это означает прием двух противозачаточных таблеток одновременно. В дальнейшем таблетки следует принимать в обычное время. При условии, что женщина правильно принимала таблетки на протяжении 7 предшествующих дней перед пропуском 1 таблетки, нет необходимости в дополнительных методах контрацепции. Однако, если женщина пропустила прием более 1 таблетки, дополнительный метод контрацепции следует использовать в течение 7 дней непрерывного применения белых таблеток. Дни 18–24 Риск снижения надежности контрацепции неизбежен, поскольку далее следует фаза приема желтых таблеток плацебо. Однако сниженная противозачаточная защита все еще может быть предотвращена путем коррекции схемы применения таблеток. Придерживаясь одной из двух схем приема препарата, нет необходимости в дополнительных мерах контрацепции, при условии что на протяжении 7 дней до пропуска 1 таблетки женщина правильно принимала препарат. В противном случае ей следует придерживаться первой из двух схем препарата и применять дополнительные меры контрацепции на протяжении последующих 7 дней. 1. Женщина должна принять последнюю пропущенную белую таблетку как можно скорее, даже если это означает прием двух противозачаточных таблеток одновременно. 4 таблетки плацебо из последнего ряда следует выбросить и сразу же начать применение новой упаковки препарата. Маловероятно, что у женщины начнется кровотечение отмены до того, как она закончит принимать