Авантовир таблетки 25мг №30 (Тенофовир алафенамид)

Состав

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит
Активное вещество Тенофовира алафенамида фумарат 28,0 мг эквивалентный тенофовиру алафенамид 25 мг.
Вспомогательные вещества микрокристаллическая целлюлоза, лактозы моногидрат, магния стеарат, кроскармеллоза натрия, краситель оксид железа желтый, титана диоксид.
От светло желтого до желтого цвета круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, гладкие с обеих сторон.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 25 мг N30 (флаконы).
Противовирусные. Код ATX J05AF13.

Фармакодинамика

Механизм действия
Тенофовир алафенамид является фосфонамидатным пролекарством тенофовира (аналог 2’дезоксиаденозинмонофосфата). Тенофовир алафенамид попадает первично в гепатоциты пассивной диффузией и с печеночными переносчиками захвата OATP1B1 и OATP1B3. Тенофовир алафенамид сначала гидролизуется до тенофовира карбоксилэстеразой-1 первично в гепатоцитах. Внутриклеточный тенофовир затем подвергается фосфорилированию с образованием фармакологически активного метаболита - тенофовир дифосфата. Тенофовира дифосфат подавляет репликацию ВГВ путем встраивания в вирусную ДНК при участии обратной транскриптазы ВГВ, что приводит к обрыву цепи ДНК.
Тенофовир обладает активностью, специфичной по отношению к вирусу гепатита В и вирусам иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2). Тенофовир дифосфат является слабым ингибитором ДНК-полимераз млекопитающих, к которым относятся митохондриальная ДНК-полимераза γ, подтверждения о митохондриальной токсичности in vitro на основании нескольких исследований, включавших анализ митохондриальной ДНК, не получено.
Противовирусная активность
Противовирусную активность тенофовира алафенамида оценивали в клетках HepG2 против панели клинических изолятов ВГВ, представляющих генотипы AH. Значения ЕС50 (то есть, эффективная концентрация 50%) для тенофовира алафенамида находились в диапазоне от 34,7 до 134,4 нМ, с общим средним значением ЕС50 86,6 нМ. СС50 (то есть, концентрация цитотоксичности 50%) в клетках HepG2 составляла >44400 нМ.
Резистентность
Не обнаружено аминокислотных замен, связанных с резистентностью к препарату Авантовир, идентифицированных у 20 парных исходных изолятов.
Перекрестная резистентность
Противовирусную активность тенофовира алафенамида оценивали на панели изолятов, содержащих мутации нуклеоз(т)идного ингибитора обратной транскриптазы в клетках HepG2. Изоляты ВГВ, экспрессирующие замены rtV173L, rtL180M и rtM204V/I, связанные с устойчивостью к Ламивудину, оставались чувствительными к тенофовиру алафенамиду (изменение EC50 в 2 раза). Изоляты ВГВ, экспрессирующие замены rtL180M, rtM204V плюс rtT184G, rtS202G или rtM250V, связанные с устойчивостью к энтекавиру, оставались чувствительными к тенофовиру алафенамиду. Изоляты ВГВ, экспрессирующие единичные замены rtA181T, rtA181V или rtN236T, связанные с устойчивостью к адефовиру, оставались чувствительными к тенофовиру алафенамиду. Однако изолят ВГВ, экспрессирующий rtA181V плюс rtN236T, проявлял пониженную восприимчивость к тенофовиру алафенамиду (изменение EC50 в 3,7 раза).

Фармакокинетика

Всасывание
У взрослых пациентов с хроническим гепатитом В пиковые концентрации тенофовир алафенамида в плазме были отмечены примерно через 0,48 ч после перорального приема препарата Авантовир натощак. На основании популяционного фармакокинетического анализа фазы 3 у пациентов с хроническим гепатитом В установлены средние значения AUC0-24 тенофовира алафенамида (N = 698) и тенофовира (N = 856) в равновесном состоянии соответственно 0,22 и 0,32 мкг• ч/мл. Значения Cmax тенофовира алафенамида и тенофовира в равновесном состоянии были соответственно 0,18 и 0,02 мкг• ч/мл. Одноразовый прием препарата Авантовир с жирной пищей приводил к 65% повышению экспозиции тенофовира алафенамида по сравнению с состоянием натощак.
Распределение
Связывание тенофовир алафенамида с белками плазмы крови человека составляло примерно 80%. Связывание тенофовира с белками плазмы крови человека не превышает 0,7% и не зависит от концентрации в диапазоне 0,01-25 мкг/мл.
Биотрансформация
Основным путем выведения тенофовир алафенамида (более 80% пероральной дозы) у человека является метаболизм. Исследования in vitro показали, что тенофовир алафенамид метаболизируется до тенофовира (основного метаболита) карбоксилэстеразой-1 в гепатоцитах, а также катепсином A в мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК) и макрофагах. В экспериментах in vivo, тенофовир алафенамид подвергается в клетках гидролизу с образованием тенофовира (основного метаболита), который фосфорилируется до активного метаболита - тенофовир дифосфата.
В экспериментах in vitro тенофовира алафенамид не метаболизируется ферментами CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6. Тенофовира алафенамид в незначительной степени метаболизируется ферментом CYP3A4.
Выведение
Почечная экскреция интактного тенофовира алафенамида является второстепенным путём, при котором <1% дозы выводится с мочой. Тенофовира алафенамид в основном выводится после метаболизма до тенофовира. Тенофовира алафенамид и тенофовир имеют средний период полураспада в плазме, который составляет 0,51 и 32,37 часа, соответственно. Тенофовир выводится из организма почками путём клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.
Линейность и нелинейность
Экспозиция тенофовир алафенамида пропорциональна повышению дозы в диапазоне от 8 до 125 мг.

Фармакокинетика

в особых группах
Возраст, пол и этническая принадлежность
Не выявлено клинически значимых различий фармакокинетики в связи с возрастом или этнической принадлежностью. Различия фармакокинетики, связанные с полом, не считаются клинически значимыми.
Нарушение функции печени
У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, общая концентрация в плазме тенофовир алафенамида и тенофовира в плазме будет ниже чем у пациентов с нормальной функцией печени. При коррекции связывания с белками плазмы, концентрация несвязанного (свободного) тенофовира алафенамида будет одинаковой, при тяжелом нарушении печени и при нормальной функции печени.
Нарушение функции почек
В исследованиях тенофовир алафенамида не обнаружено клинически значимых различий фармакокинетики тенофовира алафенамида или тенофовира у здоровых лиц и пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (расчетный клиренс креатинина >15 мл/мин, но <30 мл/мин).
Дети
У ВИЧ-1-инфицированных подростков и взрослых пациентов клинически существенных различий фармакокинетики тенофовира алафенамида или тенофовира не обнаружено.
Препарат Авантовир показан для лечения хронического гепатита В у взрослых и подростков (в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела ≥35кг). Применять препарат строго по назначению врача.
Лечение должно быть инициировано врачом, имеющим опыт лечения хронического гепатита В.
Таблетки Авантовир, покрытые пленочной оболочкой, рекомендуется принимать взрослым и подросткам (в возрасте от 12 лет и старше с массой тела не менее 35 кг) по одной таблетке один раз в сутки перорально с едой.
Прекращение лечения препаратом
При прекращении лечения препаратом необходимо учитывать следующее (см. раздел «

Особые указания

»)
HBeAg-положительным пациентам без цирроза, лечение следует принимать не менее 6-12 месяцев после подтверждения сероконверсии HBe (отсутствия HBeAg и отсутствия ДНК ВГВ при наличии анти-HBe), или до подтверждения HBs сероконверсии, или при доказанном снижении эффективности (см. раздел «

Особые указания

»). После отмены лечения препаратом рекомендуется регулярное повторное наблюдение для обнаружения вирусологического рецидива.
HBeAg-отрицательным пациентам без цирроза, лечение препаратом следует принимать, по крайней мере, до HBs сероконверсии или до тех пор, пока не будет доказана потеря эффективности. В случае длительного лечения, более 2 лет, рекомендуется продолжать регулярное повторное наблюдение, для подтверждения продолжения выбранной надлежащей терапии для пациента.
Пропущенная доза
Если прием дозы был пропущен и прошло менее 18 часов после обычного времени приема, то пациенту следует как можно скорее принять препарат Авантовир и вернуться к обычному режиму приема препарата. Если прошло более 18 часов после обычного времени приема, то пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а просто вернуться к обычному режиму приема препарата.
Если в течение 1 часа после приема Авантовира у пациента возникла рвота, следует принять еще 1 таблетку. Если рвота у пациента возникла более, чем через 1 час после приема препарата, то еще 1 таблетку принимать не следует.
Особые группы пациентов
Пожилые пациенты
Пациентам в возрасте 65 лет и старше, коррекция дозы препарата Авантовир не требуется (см. раздел «

Фармакокинетика

»).
Нарушение функции почек
Не требуется коррекция дозы препарата Авантовир взрослым или подросткам (в возрасте от 12 лет и старше с массой тела не менее 35 кг) при расчетном клиренсе креатинина (КК) ≥ 15 мл/мин или пациентам с КК <15 мл/мин, которые принимают гемодиализ.
В дни проведения гемодиализа препарат Авантовир следует принимать после завершения сеанса гемодиализа (см. раздел «

Фармакокинетика

»).
Не рекомендуется прием препарата пациентам с клиренсом креатинина <15 мл/мин которые не получают гемодиализ (см. раздел «

Особые указания

»).
Нарушение функции печени
Пациентам с нарушением функции печени, коррекция дозы препарата Авантовир не требуется (см. разделы «

Особые указания

» и «

Фармакокинетика

»).
Дети
Безопасность и эффективность препарата Авантовир у детей в возрасте до 12 лет или при массе тела менее 35 кг не установлена. Данные отсутствуют.
Резюме профиля безопасности
Оценка нежелательных реакций основана на данных анализа по безопасности приема препарата Авантовир длительностью 72 недели (медиана длительности экспозиции 88 недель) в 3-х исследованиях 2-ой фазы, в которых 866 пациентов, инфицированных ВГВ, принимали тенофовир алафенамид по 25 мг один раз в сутки. Наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями были головная боль (11%), тошнота (6%) и утомляемость (6%).