Торговое название препарата
Дюфастон® (Dyufaston)


Действующие вещества
Dydrogesterone


Фармакотерапевтическая группа
Прогестин и его синтетические аналоги., Прогестин и его синтетические аналоги.


Форма выпуска

По 14 таблеток в блистере из алюминиевой фольги и ПВХ пленки. По 1 блистеру в картонную пачку вместе с инструкцией по применению.


Лекарственная форма

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой 10 мг N20

Состав


1 таблетка содержит активное вещество дидрогестерона 10 мг; вспомогательные вещества лактозы моногидрат, гипромеллоза, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; оболочка Опадри белый ОY-1-7000 (гипромеллоза, полиэтиленгликоль 400, титана диоксид (E171)).


Фармакологические свойства


Дидрогестерон – это синтезированный аналог прогестерона, активный при приеме внутрь. Дидрогестерон при пероральном применении селективно воздействует на эндометрий и вызывает его полную секреторную трансформацию, тем самым предотвращая повышенный риск развития гиперплазии эндометрия и/или карцерогенеза, индуцированного эстрогенами. Дидрогестерон не обладает эстрогенной, андрогенной, анаболической и глюкокортикостероидной активностью. Дидрогестерон не подавляет овуляцию. Вследствие этого сохраняется возможность зачатия у женщин репродуктивного возраста, принимающих Дюфастон®. У женщин с маткой в период постменопаузы заместительная терапия эстрогенами приводит к повышению риска развития гиперплазии эндометрия и карциномы эндометрия. Добавление прогестагена препятствует дополнительному риску.


Фармакокинетика


Всасывание После перорального приёма дидрогестерон быстро абсорбируется с Tmax между 0.5 и 2.5 часами. Абсолютная биодоступность дидрогестерона (при дозе 20 мг перорально при сравнении с 7.8 мг внутривенно ) составляет 28%. Следующая таблица отражает фармакокинетические параметры дидрогестерона (D) и 20α-дигидродидрогестерона (DHD) после приёма разовой дозы 10 мг дидрогестерона Дидрогестерон ДГД Cmax максимальная концентрация (нг/мл) 2,1 53,0 AUC площадь под кривой «концентрация-время» (нг*ч/мл) 7,7 322,0 Распределение При стабильной концентрации дидрогестерона при внутривенном введении объём распределения составил около 1400 л. Более 90% дидрогестерона и дигидродидрогестерона (DHD) связываются с белками плазмы. Метаболизм После перорального приёма дидрогестерон быстро метаболизируется в DHD. Уровни в плазме главного активного метаболита DHD достигает пика через приблизительно 1.5 часа после приёма дозы. Уровни в плазме DHD сушественно выше, чем дидрогестерона. Соотношения AUC и Cmax DHD и дидрогестерона сотавляют соответственно 40 и 25. Средний конечный период полувыведения дидрогестерона и DHD варьирует от 5 до 7 и от 14 до 17 часов соответственно. Общей характеристикой всех метаболитов является удержание структуры 4,6-диен-2-она исходного вещества и отсутствие 17α-гидроксилирования. Это объясняет отсутствие эстрогенного и андрогенного эффектов дидрогестерона. Выведение После перорального приёма меченого дидрогестерона в среднем 63% дозы выделяется с мочой. Общий клиренс плазмы составляет 6.4 л/мин. Полное выведение дидрогестерона происходит через 72 часа. ДГД выводится с мочой преимущественно в форме конъюгата глюкуроновой кислоты. Зависимость от дозы и времени
Фармакокинетика
разовых и многократных доз является линейной в диапазоне дозирования для перорального применения от 2.5 до 10 мг. Сравнение кинетики разовых и многократных доз показывает, что фармакокинетика дидрогестерона и DHD не меняется после повторной дозы. Равновесное состояние достигается после трёх дней лечения.


Показания
к применению

- Регуляция менструального цикла; - эндометриоз; - предменструальный синдром - дисменорея; - бесплодие, вызванное лютеиновой недостаточностью; - угроза выкидыша вследствие недостаточности прогестерона; - привычное невынашивание вследствие недостаточности прогестерона. Дюфастон может быть использован в циклическом режиме, в дополнение к терапии эстрогенами у женщин с интактной маткой - для предотвращения развития гиперплазии эндометрия в период постменопаузы; - при дисфункциональных маточных кровотечениях; - при вторичной аменорее.


Способ применения



Дозировка
При лечении препаратом Дюфастон® рекомендуется применение следующих режимов дозирования. Дозы следует подбирать в зависимости от степени тяжести заболевания и от индивидуальной реакции на лечение. Регуляция цикла Существует возможность достичь продолжительности цикла 28 дней путём приёма 1 таблетки в день с 11го по 25й день цикла. Эндометриоз 1–3 таблетки в день с 5го по 25й день цикла или в течение всего цикла в непрерывном режиме. Дозы, кратные 10 мг следует равномерно распределить в течение дня. Рекомендуется начать лечение с самой высокой дозы. Предменструальный синдром По 10 мг 2 раза в день во второй половине менструального цикла до первого дня следующего цикла. День начала терапии и количество дней лечения зависят от индивидуальной продолжительности менструального цикла. Дисменорея 1–2 таблетки в день с 5го по 25й день цикла. Дозы, кратные 10 мг следует равномерно распределить в течение дня. Рекомендуется начать лечение с самой высокой дозы. Бесплодие, вызванное лютеиновой недостаточностью 1 таблетка в день с 14го по 25й день цикла. Терапию следует продолжать в течение минимум 6 последовательных циклов. Целесообразно продолжать лечение в течение первых месяцев беременности в дозах, показанных для привычного выкидыша. Угроза выкидыша Стартовая доза 4 таблетки сразу, затем 1 таблетка каждые 8 часов. Дозы кратные 10 мг следует равномерно распределить в течение дня. Рекомендуется начать лечение с самой высокой дозы. Если симптомы сохраняются или повторяются во время лечения, дозу следует повысить до 1 таблетки каждые 8 часов. Эффективную дозу следует удерживать в течение одной недели после того, как симптомы прекратятся; постепенно дозу можно будет снижать. Если симптомы повторяются, лечение должно быть немедленно восстановлено с дозировкой, которая оказалась эффективной. Привычное невынашивание 1 таблетка в день до 20й недели беременности с последующим постепенным снижением дозы. Предпочтительно начать лечение до зачатия. Если симптомы угрозы выкидыша появились во время лечения, лечение следует продолжить в соответствии с показаниями для данного расстройства. Дисфункциональные маточные кровотечения Кровотечение останавливается приёмом 2 таблеток в день в течение 5–7 дней. В течение нескольких дней потеря крови значительно снизится. Через несколько дней после окончания лечения появится кровотечение отмены, о чем следует предупредить пациентку. Для профилактики дальнейшего возникновения кровотечения назначают 1 таблетку в день с 11го по 25й день цикла. При необходимости Дюфастон® нужно назначать в сочетании с эстрогенами в первой половине цикла, на протяжении 2-3 циклов. После этого лечение можно прекратить, для того, чтобы убедиться, что у пациентки нормализовался цикл. Вторичная аменорея 1–2 таблетки в день с 11го по 25й день цикла для оптимальной секреторной трансформации эндометрия, подготовленного эндогенным или экзогенным эстрогеном. Предотвращение развития гиперплазии эндометрия в период менопаузы Во время каждого 28-дневного цикла терапии эстрогеном в течение первых 14 дней принимают только эстроген, а в течение последующих 14 дней в дополнение к терапии эстрогеном 1 раз в день принимают 1–2 таблетки дидрогестерона 10 мг. При использовании дозы 2 таблетки по 10 мг в день таблетки должны быть распределены равномерно в течение дня. Кровотечение отмены обычно наступает во время приема дидрогестерона.. При использовании комбинированной терапии эстрогеном/прогестероном женщинами в постменопаузе лечение необходимо ограничить минимальной эффективной дозой и кратчайшим периодом для достижения терапевтических целей, при этом необходимо регулярно оценивать риски для каждой конкретной женщины (см. раздел «
Особые указания
»). Данные об использовании дидрогестерона до первой менструации отсутствуют. Безопасность и эффективность дидрогестерона для подростков от 12 до 18 лет не установлены.
Способ применения
Для перорального использования. При назначении препарата в более высоких дозах дозу следует равномерно распределить в течение дня.


Побочные действия


При проведении клинических исследований для показаний без использования эстрогена наиболее часто сообщалось о следующих нежелательных эффектах, которые часто возникали у пациентов, получавших терапию дидрогестероном метроррагия, боль/повышение чувствительности молочных желез и мигрень/головная боль. Следующие нежелательные эффекты были зарегистрированы с указанной ниже частотой во время проведения клинических исследований применения дидрогестерона (n=3483) для показаний без использования эстрогена, были сообщены спонтанно Органный класс согласно базе данных MedDRA Часто ≥1100, <110 Нечасто ≥11,000, <1100 Редко ≥110,000, <11,000 Новообразования, дорокачественные, злокачественные и неопределённые (в том числе кисты и полипы) Рост прогестерон- зависимых новообразований (напр., менингиома)* Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Гемолитическая анемия * Нарушения со стороны психики Депрессия Нарушения со стороны иммунной системы Повышенная чувствительность Нарушения со стороны нервной системы Мигрень/ головная боль Головокружение Сонливость Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Тошнота Рвота Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Нарушение функ-ции печени (с жел-тухой, астенией или недомоганием, болью в области живота) Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Аллергический дерматит (напр., сыпь, зуд, крапивница) Ангионевротический отёк* Нарушения со стороны половых органов и молочной железы Нарушения менст-руального цикла (в том числе метрор-рагия, меноррагия, олиго-/аменорея, дисменорея и нере-гулярная менструация) Боль/повышение чувствительности молочных желез Набухание молочных желез Нарушения общего характера и реакции в месте введения Отёк Лабораторные и инструментальные данные Увеличение массы тела * Нежелательные эффекты, о которых были получены спонтанные сообщения, но которые не были зарегистрированы при проведении клинических исследований, классифицируются как «редкие» с учётом того, что верхняя граница 95% доверительного интервала ожидаемой частоты составила не выше 3/x, где x=3483 (общее количество пациентов, принявших участие в клинических исследованиях). Нежелательные эффекты, которые могут возникать во время лечения эстрогеном-прогестероном (см. также раздел «
Особые указания
» и информацию о препарате эстрогена) - рак молочной железы, гиперплазия эндометрия, карцинома эндометрия, рак яичников; - венозная тромбоэмболия; - инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца, ишемический инсульт.


Противопоказания


 известная гиперчувствительность к дидрогестерону или любому из вспомогательныхкомпонентов препарата;  известные или предполагаемые злокачественные новообразования, которые являются зависимыми от половых гормонов (например, менингиома);  вагинальные кровотечение неясной этиологии;  следует учитывать противопоказания для эстрогенов, когда они используются в комбинации с прогестагенами, такими как дидрогестерон наличие тяжелых заболеваний печени или тяжелые заболевания печени в анамнезе (до нормализации лабораторных показателей функции печени);


Лекарственное взаимодействие


Данные in vitro указывают на то, что основной путь метаболизма приводит к образованию основного фармакологически активного метаболита - 20α-дигидродидрогестерона (ДГД) который катализируется альдо-кето редуктазой 1С (AKR 1C) в цитозоле человека. Следующее метаболическое превращение осуществляется с помощью изоферментов системы цитохрома Р450 (CYPs), практически исключительно изоферментом CYP3A4, приводя к образованию различных незначительных метаболитов. Главный активный метаболит ДГД является субстратом для метаболической трансформации изоферментом CYP3A4. Следовательно, метаболизм дидрогестерона может ускоряться при одновременном применении веществ, известных способностью индуцировать данные изоферменты, таких как противосудорожные средства (напр., фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин), противоинфекционные препараты (напр., рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренц) и растительных препаратов, содержащих зверобой (hypericum perforatum). Ритонавир и нелфинавир – хорошо известные сильные ингибиторы ферментов цитохрома, но, в действительности, демонстрируют ферментоиндуцирующее действие при сопутствующем применении стероидных гормонов. Клинически повышение метаболизма дидрогестерона может привести к снижению эффекта терапмм и изменениям характера кровотечений. Исследования in vitro показали, что дидрогестерон и дигидрогестерон в клинически значимых концентрациях не подавляют и не индуцируют ферменты цитохрома Р450, участвующие в метаболизме лекарственных препаратов.


Особые указания


Перед тем как приступить к лечению дидрогестероном по поводу дисфункционального маточного кровотечения следует исключить органическую причину. В течение первых месяцев лечения могут появиться прорывное кровотечение и кровомазание. Если прорывное кровотечение и кровомазание сохраняются в течение периода лечения, или продолжаются после прекращения лечения, следует выяснить причину, при необходимости путём биопсии эндометрия с целью исключения злокачественного новообразования. Если один из следующих симптомов появится во время первого использования или ухудшится, следует рассмотреть возможность прекращения лечения - чрезвычайно сильная головная боль, мигрень или симптомы, которые могут указывать на ишемию головного мозга; - значительное повышение артериального давления; - проявления венозной тромбоэмболии. В случаях привычного невынашивания или угрозы выкидыша следует установить жизнеспособность плода, а также необходимо контролировать на протяжении лечения продолжается ли беременность и жив ли эмбрион или плод. Состояния, требующие пристального наблюдения Известно, что половые гормоны могут повлиять на следующие редкие состояния, которые могут появиться или ухудшиться во время беременности или при применении половых гормонов холестатическая желтуха, герпес беременных, сильный зуд, отосклероз и порфирия. Пациенты с депрессией в анамнезе должны находиться под строгим наблюдением; если тяжёлая депрессия возобновляется, лечение дидрогестероном необходимо прекратить. Другие состояния Пациентам с редкими наследственными состояниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или нарушение всасывания глюкозы-галактозы, не следует принимать данное лекарственное средство. Предупреждения и меры предосторожности, касающиеся использования препарата Дюфастон® по показанию «предотвращение развития гиперплазии эндометрия в период менопаузы». См. также предупреждения в инструкциях по медицинскому применению для эстрогена. Для лечения постменопаузальных симптомов заместительную гормональную терапию (ЗГТ) следует применять только в случае, если данные симптомы негативно влияют на качество жизни. Во всех случаях необходимо тщательно оценивать пользу и риск заместительной гормональной терапии не менее одного раза в год. Заместительную гормональную терапию следует продолжать только в том случае, если польза превышает риск. Медицинский осмотр / последующее наблюдение Перед тем как приступить к заместительной гормональной терапии (ЗГТ) либо возобновить ее после перерыва, необходимо собрать полный медицинский анамнез (включая семейный). Должно быть проведено объективное обследование (в том числе гинекологический осмотр и осмотр молочных желез) с учётом данных анамнеза, противопоказаний и предупреждений. Во время лечения рекомендуется проводить регулярные осмотры с частотой и характером в зависимости от личных особенностей пациента. Женщин следует проинформировать, о каких изменениях в молочных железах они должны сообщать своему врачу (см. ниже параграф «Рак молочной железы»). Осмотр молочных желез, включающий методы визуализации, такие как маммография, следует проводить в соответствии с текущими рекомендациями для проведения скрининга, принимая во внимание состояние конкретной женщины. Гиперплазия эндометрия и карцинома Длительное применение эстрогенов без добавления прогестерона повышает риск развития гиперплазии эндометрия и карциномы эндометрия у женщин с маткой. В зависимости от длительности лечения и дозы эстрогена риск может быть в 2-12 раз выше, чем у женщин, которые не принимают эстроген. После окончания лечения эстрогеном риск сохраняется в течение еще минимум 10 лет. Данный дополнительный риск можно предотвратить, сочетая терапию эстрогеном и приём прогестагена, такого как дидрогестерон, в течение минимум 12 дней в месяц при 28-дневном цикле. В течение первых месяцев лечения могут появиться внеочередное кровотечение и кровомазание. Если прорывное кровотечение и кровомазание сохраняются в течение периода лечения, или продолжаются после прекращения лечения, следует выяснить причину, при необходимости путём биопсии эндометрия с целью исключения злокачественного новообразования. Рак молочной железы Все имеющиеся данные свидетельствуют о повышенном риске рака молочной железы у женщин, получающих комплексное лечение эстроген + прогестаген в качестве ЗГТ, и ,возможно, только эстроген в качестве ЗГТ. Данный риск зависит от длительности применения терапии. Комплексное лечение эстрогеном и прогестагеном Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование (Women’s Health Initiative Study (WHI)) и эпидемиологические исследования доказали, что существует повышенный риск рака молочной железы после использования в течение 3 лет и дольше. После прекращения лечения данный дополнительный риск сохраняется в течение максимум 5 лет. Заместительная гормональная терапия, особенно комбинированная терапия эстроген-прогестагеном, повышает плотность маммографических изображений, что может негативно повлиять на возможность определение рака молочной железы радиологическими методами . Рак яичников Рак яичников встречается намного реже, чем рак молочной железы. Длительное (минимум 5 – 10 лет) использование препаратов ЗГТ, содержащих только эстроген, сопровождается небольшим повышением риска развития рака яичников. Эпидемиологические данные, полученные в результате обширного метаанализа, показали несколько повышенный риск у женщин, применяющих монотерапию эстрогеном, или эстроген в комбинации с прогестагеном в качестве ЗГТ, который проявляется в течение 5 лет применения и уменьшается со временем после прекращения применения. Некоторые другие исследования, включая исследование WHI, указывают на то, что длительное использование применение комплексной комбинированной ЗГТ может иметь быть связано сопоставимый с таким же или несколько меньшим уровень рискаом. Венозная тромбоэмболия Заместительная гормональная терапия связана с 1.3-3-разовым повышением риска возникновения венозной тромбоэмболии (VTE), т.е. тромбоза глубоких вен или лёгочной эмболии. Возникновение такого события более вероятно на первом году заместительной гормональной терапии, чем позже. Пациенты с известной тромбофилией находятся в группе повышенного риска появления VTE, при этом ЗГТ может дополнительно повысить такой риск. В связи с этим, данным пациентам противопоказано назначение ЗГТ. Общепризнанные факторы риска появления VTE – использование эстрогенов, преклонный возраст, обширное оперативное вмешательство, длительная иммобилизация, ожирение (BMI > 30 кг/м2), беременность/ послеродовой период, системная красная волчанка (SLE) и рак. Консенсус по поводу возможной роли варикозного расширения вен в возникновении VTE отсутствует. Для всех пациентов после операции следует рассмотреть применение мер для предотвращения VTE после хирургического вмешательства. Если после планового оперативного вмешательства планируется длительная иммобилизация, рекомендуется прекратить применение ЗГТ за 4-6 недель до операции. Лечение можно возобновлять только после того, как мобильность женщины будет полностью восстановлена. Женщинам без личного анамнеза венозной тромбоэмболии, но при наличии в анамнезе у ро