ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

фармакодинамика. Дифорс содержит два антигипертензивных компонента с дополнительными механизмами контроля АД у пациентов с эссенциальной АГ амлодипин относится к классу антагонистов кальция, а валсартан — к классу антагонистов ангиотензина II. Комбинация этих ингредиентов имеет аддитивный антигипертензивный эффект, снижая АД в большей степени, чем каждый из компонентов отдельно.
Амлодипин
Амлодипин ингибирует трансмембранное проникновение ионов кальция в гладкие мышцы сердца и сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым релаксирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов, что обусловливает уменьшению ОПСС и приводит к снижению АД. Экспериментальные данные подтверждают, что амлодипин связывается в местах дигидропиридиновых и негидропиридиновых связей. Процесс сокращения сердечной мышцы и гладких мышц сосудов зависит от прохождения внеклеточного кальция в клетки через специфические ионные каналы.
После введения терапевтической дозы пациентам с эссенциальной АГ амлодипин вызывает вазодилатацию, что приводит к снижению АД в положениях лежа и стоя. Такое снижение АД не сопровождается существенным изменением ЧСС или уровней катехоламинов в плазме крови при продолжительном применении.
Эффект коррелирует с концентрацией в плазме крови у пациентов молодого и пожилого возраста.
У пациентов с нормальной функцией почек терапевтические дозы амлодипина приводят к снижению ренального сосудистого сопротивления и уровня клубочковой фильтрации, а также эффективного почечного потока плазмы крови без изменений фильтруемой фракции или протеинурии.
Измерения гемодинамики сердечной функции в покое и при нагрузке у пациентов с нормальной функцией желудочков, получавших терапию амлодипином, в целом показали незначительное повышение сердечного индекса без существенного влияния на dP/dt или на левожелудочковое и диастолическое давление или объем. В гемодинамических исследованиях амлодипин не проявлял отрицательного инотропного эффекта при применении в терапевтических дозах у интактных животных и людей, даже при одновременном введении с блокаторами β-адренорецепторов.
Амлодипин не изменяет функцию синусно-предсердного узла или предсердно-желудочковой проводимости у здоровых животных или человека. При применении амлодипина в комбинации с блокаторами β-адренорецепторов у пациентов с эссенциальной АГ или стенокардией изменений показателей ЭКГ не отмечено.
Наблюдались положительные клинические эффекты амлодипина у пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ИБС, которые подтверждены ангиографическим исследованием.
Валсартан
Валсартан является активным и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II, предназначенным для приема внутрь. Он действует избирательно на рецепторы подтипа АТ1, малораспространенные и являются ответственными за эффекты ангиотензина II. Повышенные уровни ангиотензина II вследствие блокады АТ1-рецепторов валсартаном могут стимулировать свободные АТ2-рецепторы, что уравновешивает эффект АТ1-рецепторов. Валсартан не имеет какой-либо частичной активности агониста относительно АТ1-рецепторов и имеет намного большее (в ≈20 000 раз) сродство к АТ1-рецепторам, чем к АТ2-рецепторам.
Валсартан не ингибирует АПФ, известный также под названием кининазы II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин, при этом не отмечено никаких побочных эффектов, обусловленных брадикинином. Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.
Применение препарата у пациентов с АГ приводит к снижению АД, не влияя при этом на ЧСС.
У большинства пациентов после назначения внутрь разовой дозы препарата начало антигипертензивной активности отмечается в пределах 2 ч, а максимальное снижение АД достигается через 4–6 ч.
Антигипертензивный эффект сохраняется >24 ч после приема разовой дозы. При повторных назначениях препарата максимальный терапевтический эффект обычно достигается через 2–4 нед и удерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. Внезапная отмена валсартана не влечет восстановления АГ или других побочных эффектов.
Валсартан/амлодипин
Комбинация амлодипина бесилат/валсартан у пациентов с АГ вызывает антигипертензивный эффект в течение примерно 24 ч. Внезапная отмена препарата не приводит к быстрому повышению АД.
У пациентов, у которых АД адекватно контролируется амлодипином, при неприемлемых отеках комбинированная терапия может обеспечить аналогичный контроль АД при уменьшении отеков.

Фармакокинетика

Линейность. Валсартан и амлодипин проявляют линейность фармакокинетики.
Амлодипин
Всасывание. После приема внутрь в терапевтических дозах амлодипина Cmax в плазме крови достигается в течение 6–12 ч. Рассчитанная абсолютная биодоступность составляет от 64 до 80%. Пища существенно влияет на биодоступность амлодипина.
Распределение. Объем распределения составляет ≈21 л/кг. У больных эссенциальной АГ ≈97,5% циркулирующего препарата связывается с белками плазмы крови.
Метаболизм. Амлодипин интенсивно (≈90%) метаболизируется в печени до неактивных метаболитов.
Выведение. Выведение амлодипина из плазмы крови двухфазное, с Т½ около 30–50 ч. Равновесный уровень в плазме крови достигается после постоянного введения в течение 7–8 дней. 10% первоначального амлодипина и 60% метаболитов амлодипина выводится с мочой.
Валсартан
Всасывание. После приема внутрь Сmax валсартана в плазме крови достигается в течение 2–4 ч. Средняя величина биодоступности препарата составляет 23%. AUC валсартана имеет нисходящий мультиэкспоненциальный характер (Т½a <1 ч и Т½b ≈9 ч). Еда снижает экспозицию AUC валсартана на ≈40%, а Сmax — на 50%, хотя через 8 ч после применения концентрация валсартана в плазме крови одинакова для группы пациентов, принимавших препарат натощак, и группы пациентов, принимавших препарат после еды. Снижение AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно прменять независимо от приема пищи.
Распределение. Равновесный объем распределения валсартана после в/в введения составляет 17 л, что указывает на то, что валсартан распределяется в тканях неинтенсивно. Валсартан прочно связывается с белками плазмы крови (94–97%), главным образом с альбумином.
Метаболизм. Валсартан в значительной степени не трансформируется, поскольку только 20% дозы переходит в метаболиты. В плазме крови в низких концентрациях (<10% AUC валсартана) идентифицирован гидроксиметаболит, который фармакологически неактивен.
Выведение. Валсартан выводится главным образом в неизмененном виде с калом (≈83% дозы) и мочой (≈13% дозы). После введения клиренс валсартана в плазме крови составляет ≈2 л/ч, а его ренальный клиренс — ≈0,62 л/ч (≈30% общего клиренса). Т½ валсартана — 6 ч.
Валсартан/амлодипин
После перорального применения Дифорс Сmax в плазме крови валсартана и амлодипина достигается за 3 и 6–8 ч соответственно. Скорость и степень всасывания Дифорса эквивалентны биодоступности валсартана и амлодипина.
Почечная недостаточность.
Нарушение функции почек существенно не влияет на фармакокинетику амлодипина. Отсутствует реальная корреляция между состоянием функции почек (клиренс креатинина) и экспозицией (определяют по AUC) при применении валсартана у пациентов с нарушениями функции почек различной степени. Поэтому пациенты с легкой и умеренной степенью нарушения функции почек принимают обычную начальную дозу.
Нарушение функции печени
У пациентов с печеночной недостаточностью снижается клиренс амлодипина, что приводит к повышению AUC на ≈40–60%. У пациентов с легкой и умеренной степенью тяжести хронического заболевания печени экспозиция (определенная по значениям AUC) валсартана в среднем в 2 раза превышает таковую у здоровых добровольцев. Лицам с заболеванием печени требуется соблюдать осторожность при применении препарата.

ПОКАЗАНИЯ

эссенциальная АГ у пациентов, АД которых не регулируюется монопрепаратами.

ПРИМЕНЕНИЕ

пациенты, у которых АД неадекватно регулируется монопрепаратами амлодипина или валсартана, могут быть переведены на комбинированную терапию препаратом Дифорс. Рекомендуемая доза — 1 таблетка в сутки. Рекомендуется принимать Дифорс, запивая его водой.
Пациентов, принимающих валсартан и амлодипин отдельно, можно перевести на Дифорс, который содержит те же дозы компонентов.
Для пациентов пожилого возраста рекомендованы обычные дозы.
Максимальная суточная доза — 1 таблетка Дифорс 80 или 1 таблетка Дифорс 160 или 1 таблетка Дифорс XL (максимально допустимые дозы компонентов препарата — 10 мг по содержанию амлодипина, 320 мг — по содержанию валсартана)

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата. Период беременности и кормления грудью.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

нижеприведенные побочные реакции классифицированы по органам, системам и частоте возникновения, причем наиболее распространенные указаны первыми. Классификация частоты возникновения побочных реакций очень часто (≥1/10); часто (>1/100, ≤1/10); иногда (>1/1000, ≤1/100); редко (>1/10 000, ≤1/1000); очень редко (<1/10 000), включая единичные сообщения. Для каждой частоты в группе побочные реакции расположены в порядке возрастания серьезности.
Инфекции часто — назофарингит, гриппоподобные симптомы.
Со стороны иммунной системы редко — гиперчувствительность.
Со стороны органа зрения редко — нарушение зрения.
Со стороны психики редко — возбуждение.
Со стороны нервной системы часто — головная боль; редко — головокружение, сонливость, постуральное головокружение, парестезии.
Со стороны органа слуха и лабиринта нечасто — головокружение; редко — шум в ушах.
Со стороны сердца редко — тахикардия; редко — обморок.
Со стороны сосудов редко — ортостатическая гипотензия; редко — артериальная гипотензия.
Со стороны дыхательной системы редко — кашель, боль в горле и гортани.
Со стороны пищеварительной системы редко — боль в животе, запор, диарея, тошнота, сухость во рту.
Со стороны кожи и подкожных тканей нечасто — сыпь, эритема; редко — повышенное потоотделение, крапивница, сыпь.
Со стороны костно-мышечной системы редко — припухлость суставов, боль в спине, артралгия; редко — мышечные судороги, ощущение тяжести.
Со стороны мочевыделительной системы редко — учащенное мочеиспускание, полиурия, повышение уровня азота мочевины.
Со стороны репродуктивной системы редко — нарушение эректильной функции.
Общие нарушения редко — отеки, отек лица, отек нижних конечностей, повышенная утомляемость, приливы, астения.
Дифорс может вызывать побочные реакции, ранее отмеченные для одного из компонентов препарата (см. соответствующие инструкции по применению монопрепаратов).

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

пациенты с дефицитом в организме натрия и/или ОЦК
У пациентов с неосложненной АГ наблюдалась чрезмерная гипотензия. У пациентов с активированной ренин-ангиотензиновой системой (с пониженным содержанием натрия и/или ОЦК и получающих высокие дозы диуретиков), которые принимают блокаторы ангиотензин-рецепторов, может возникать симптоматическая гипотензия. Рекомендуется коррекция этого состояния перед применением Дифорса или тщательное медицинское наблюдение в начале терапии.
При возникновении артериальной гипотензии при применении Дифорс пациенту следует придать горизонтальное положение и, если необходимо, провести инфузию физиологического р-ра. Лечение продолжать до стабилизации АД.
Гиперкалиемия
Следует с осторожностью проводить одновременное лечение калиевыми добавками, калийсберегающими диуретиками, солевыми заменителями, содержащими калий, или другими препаратами, которые могут повышать уровень калия (гепарин и др.), а также предусмотреть регулярный контроль уровня калия крови.
Отмена блокаторов β-адренорецепторов
Амлодипин не является блокатором β-адренорецепторов и не защищает от опасности внезапной отмены блокаторов β-адренорецепторов, поэтому дозу препаратов данной группы необходимо снижать постепенно.
Стеноз почечной артерии
Отсутствуют данные о применении Дифорса у пациентов с одно- или двусторонним стенозом почечной артерии.
Трансплантация почки
Опыт безопасного применения Дифорса у пациентов с недавно перенесенной трансплантацией почки отсутствует.
Нарушение функции печени
Валсартан выводится главным образом в неизмененном виде с желчью, тогда как амлодипин интенсивно метаболизируется в печени. Особая осторожность необходима при применении Дифорса у пациентов с нарушением функции печени или обструктивными нарушениями желчного пузыря.
Нарушение функции почек
Для пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции почек нет необходимости в коррекции дозы Дифорса. Для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <10 мл/мин) данные о применении препарата отсутствуют, поэтому следует соблюдать осторожность.
Стеноз аорты и митрального клапана, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия
Как и при лечении другими вазодилататорами, с особой осторожностью следует применять препарат у пациентов, у которых диагностирован стеноз аорты или митрального клапана или обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия.
С осторожностью следует применять препарат при нестабильной стенокардии.
Применение в период беременности или кормления грудью
Как и любой препарат, который напрямую влияет на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, Дифорс не применяется в период беременности или у женщин, планирующих беременность.
Врачи должны предупредить женщину, планирующую беременность, о потенциальном риске для плода при приеме препарата. Если в процессе терапии установлена беременность, прием Дифорса необходимо немедленно прекратить.
Неизвестно, проникает валсартан и/или амлодипин в грудное молоко, поэтому не рекомендуется применять препарат в период кормления грудью. В случае, если терапия препаратом необходима для матери, кормление грудью следует прекратить.
Дети
Препарат не рекомендуется назначать детям из-за отсутствия данных относительно безопасности и эффективности.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами
Исследования относительно влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с потенциально опасными механизмами не проводились. Однако пациенты, у которых возникает головокружение или ощущение слабости после приема препарата, должны воздерживаться от управления транспортными средствами и работы с потенциально опасными механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

амлодипин. При монотерапии амлодипином не установлены клинически значимые лекарственные взаимодействия со следующими препаратами тиазидные диуретики, блокаторы β-адренорецепторов, ингибиторы АПФ, нитраты длительного действия, сублингвальный нитроглицерин, дигоксин, варфарин, аторвастатин, силденафил; комбинированные антацидные препараты, содержащие алюминия гидроксида гель, магния гидроксид, симетикон; циметидин, НПВП, антибиотики, пероральные гипогликемизирующие средства.
Валсартан. При монотерапии валсартаном не установлены клинически значимые лекарственные взаимодействия со следующими препаратами циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид.
Одновременное применение с калиевыми добавками, калийсберегающими диуретиками, солевыми заменителями, содержащими калий, или другими препаратами, которые могут повышать уровень калия (гепарин и др.), требует осторожности. Следует предусмотреть частый контроль уровня содержания калия в крови.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

к настоящему времени отсутствует опыт по изучению передозировки Дифорса. Далее приведена информация, касающаяся действующих веществ препарата.
Симптомы. Основным симптомом передозировки валсартана, вероятно, является выраженная артериальная гипотензия с головокружением.
Передозировка
амлодипина может привести к нарастающей периферической вазодилатации и, вероятно, к рефлекторной тахикардии. Сообщалось о значительной и потенциально пролонгированной системной гипотензии, вплоть до шока и летального исхода при передозировке амлодипина.
Лечение. Если препарат принят недавно, следует вызвать рвоту или промыть желудок. Всасывание амлодипина значительно снижается при применении активированного угля сразу же или в течение 2 ч после приема амлодипина.
Клинически значимая гипотензия, вызванная передозировкой Дифорса, требует активной поддержки состояния сердечно-сосудистой системы, включая частый контроль сердечной и дыхательной функций, подъем нижних конечностей, контроль ОЦК и мочеиспускания. Для восстановления сосудистого тонуса и АД может быть применен сосудосуживающий препарат при отсутствии противопоказаний для его применения. При стойком снижении АД, которое является следствием блокады кальциевых каналов, может быть целесообразным введение кальция глюконата.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

при температуре не выше 25 °C.