Торговое название препарата
Эспиро® (Espiro)


Действующие вещества
Eplerenone


Фармакотерапевтическая группа
Диуретические средства., Диуретические средства.


Форма выпуска


Блистеры ПВХ/Алюминий в картонной пачке, содержащей 10, 20, 28, 30, 50 или 90 таблеток, покрытых оболочкой. Не все размеры упаковок могут находиться в обращении.


Лекарственная форма


Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 25 мг, 50 мг N10 (1х10), N20 (2х10), N30 (3х10), N50 (5х10), N90 (9х10), N28 (2х14) (блистеры)


Состав


Эспиро 25 мг таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 25 мг эплеренона. Эспиро 50 мг таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 50 мг эплеренона. Вспомогательное вещества Ядро таблетки лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натриевая соль кроскармеллозы, гипромеллоза 15cP, магния стеарат, натрия лаурилсульфат Oболочка таблетки гипромеллоза 6cP, макрогол 3350, титана диоксид (E 171), лактозы моногидрат, триацетин, железа оксид желтый (E 172)


Фармакокинетика


Maксимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 2 ч после применения. Равновесная концентрация достигается на протяжении 2 дней. Прием пищи не влияет на абсорбцию. Связывание эплеренона с белками плазмы крови составляет около 50%. Метаболизм эплеренона осуществляется под действием изофермента CYP3А4 цитохрома P-450. Активные метаболиты эплеренона в плазме крови человека не идентифицированы. Менее 5% дозы эплеренона выводится в неизмененном виде с мочой и калом. После однократного приема внутрь дозы лекарственного препарата, меченого радиоактивным изотопом, около 32% дозы выводилось с калом и около 67% с мочой. Период полувыведения в фазе элиминации эплеренона составляет около 3-5 часов. Клиренс в плазме крови составляет около 10 л/ч. Эплеренон является селективным по связыванию с рекомбинантными минералокортикоидными рецепторами человека по сравнению со связыванием с рекомбинантными глюкокортикоидными, прогестероновыми и андрогенными рецепторами человека. Эплеренон предотвращает связывание альдостерона - ключевого гормона ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), который принимает участие в регулировании артериального давления и патофизиологии сердечно-сосудистых заболеваний.


Показания
к применению

Эплеренон применяют • в качестве компонента стандартной терапии с применением бета-адреноблокаторов с целью снижения риска смертности и сердечно-сосудистой заболеваемости у пациентов со стабильным клиническим состоянием с дисфункцией левого желудочка сердца (LVEF [фракция выброса левого желудочка] ≤40%) и клиническими проявлениями сердечной недостаточности после недавно перенесенного инфаркта миокарда. • в качестве компонента стандартной терапии с целью снижения риска смертности и сердечно-сосудистой заболеваемости у взрослых пациентов с (хронической) сердечной недостаточностью (II ФК по классификации NYHA) и с дисфункцией левого желудочка сердца (LVEF ≤30%).


Способ применения


Эплеренон можно принимать во время или независимо от приема пищи.
Дозировка
С целью проведения индивидуального подбора дозы доступны лекарственные формы, содержащие 25 мг и 50 мг действующего вещества. Максимальная доза составляет 50 мг один раз в сутки. Пациенты с сердечной недостаточностью после перенесенного инфаркта миокарда Рекомендуемая поддерживающая доза эплеренона составляет 50 мг один раз в сутки. Лечение следует начинать с дозы 25 мг один раз в сутки и постепенно увеличивать ее, лучше всего в течение 4 недель, до достижения необходимой дозы 50 мг один раз в сутки, контролируя уровень калия в сыворотке крови (смотри Таблицу 1). Обычно лечение эплереноном целесообразно начинать в течение 3-14 дней после острого инфаркта миокарда. Пациенты с (хронической) сердечной недостаточностью (II функциональный класс по NYHA) У пациентов с хронической сердечной недостаточностью (II ФК по NYHA) лечение следует начинать с дозы 25 мг один раз в сутки и постепенно увеличивать ее, лучше всего в течение 4 недель, до достижения необходимой дозы 50 мг один раз в сутки, с учетом уровня калия в сыворотке крови (смотри Таблицу 1). У пациентов, у которых концентрация калия в сыворотке составляет >5,0 ммоль/л, начинать лечение эплереноном не рекомендуется. Уровень калия в сыворотке крови следует определять до назначения эплеренона, на протяжении первой недели лечения и через один месяц после начала применения препарата или изменения дозы. В дальнейшем уровень калия в сыворотке крови следует контролировать периодически, по мере необходимости. После начала лечения, дозу следует корректировать с учетом уровня калия в сыворотке крови, как это указано в Таблице 1. Таблица 1. Подбор дозы после начала лечения Уровень калия в сыворотке (ммоль/л) Действие Коррекция дозы <5,0 Увеличить с 25 мг через день до 25 мг один раз в сутки с 25 мг один раз в сутки дo 50 мг один раз в сутки 5,0-5,4 Сохранить Без изменения дозы 5,5-5,9 Снизить с 50 мг один раз в сутки дo 25 мг один раз в сутки с 25 мг один раз в сутки дo 25 мг через день 25 мг через день и дo oтмены препарата ≥6,0 Отменить Не касается После отмены эплеренона в связи с повышением концентрации калия в сыворотке крови ≥6,0 ммоль/л, применение эплеренона в дозе 25 мг через день можно возобновить в том случае, если концентрация калия будет составлять меньше 5,0 ммоль/л. Дети и подростки До сих пор не установлены безопасность и эффективность применения эплеренона у детей и подростков. Применение у лиц пожилого возраста Коррекции начальной дозы для лиц пожилого возраста не требуется. В связи с возрастным ухудшением функции почек, повышается риск развития гиперкалиемии у лиц пожилого возраста. Этот риск может дополнительно повышаться в связи с сопутствующими заболеваниями, которые увеличивают концентрацию лекарственного продукта в организме, особенно при нарушении функции печени от легкой до умеренной степени тяжести. Рекомендуется периодически контролировать уровень калия в сыворотке крови. Применение у пациентов с нарушением функции почек Коррекции начальной дозы у пациентов с легким нарушением функции почек не требуется. Рекомендуется периодически контролировать уровень калия в сыворотке крови и подобрать дозу согласно Таблице 1. У пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30-60 мл/мин) начальная доза составляет 25 мг через день и должна быть изменена в зависимости от уровня калия (смотри Таблица 1). Рекомендуется периодически контролировать уровень калия в сыворотке крови. Отсутствует опыт применения у пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин с сердечной недостаточностью после перенесенного инфаркта миокарда. При применении эплеренона у этих пациентов следует соблюдать осторожность. Применение дозы большей чем 25 мг один раз в сутки у пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин. не было исследовано. Применение эплеренона у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) противопоказано. Эплеренон не удаляется при диализе. Применение у пациентов с печеночной недостаточностью Коррекции начальной дозы у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени не требуется. Учитывая увеличение концентрации эплеренона в организме таких пациентов, рекомендуется часто и регулярно контролировать концентрацию калия в сыворотке крови, особенно у пациентов пожилого возраста. Применение у пациентов, получающих другие лекарственные препараты При одновременном применении слабых или умеренных ингибиторов CYP3A4, напр., амиодарона, дилтиазема и верапамила, лечение следует начинать с дозы 25 мг один раз в сутки. Доза не должна превышать 25 мг один раз в сутки.


Побочные действия


Нежелательные реакции сгруппированы согласно системам и органам организма, к которым они относятся, и по абсолютной частоте возникновения. Частота определена следующим образом часто (≥1/100 дo <1/10); не очень часто (≥1/1 000 дo <1/100); не известна (частота не может быть определена на основании доступных данных). Инфекции и паразитарные инвазии Часто инфекции Нечасто пиелонефрит, фарингит Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Нечасто эозинофилия Эндокринологические нарушения Нечасто гипотиреоз Нарушения метаболизма и алиментации Часто гиперкалиемия Нечасто гипонатриемия, дегидратация, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия Психические расстройства Нечасто бессонница Нарушения со стороны нервной системы Часто головокружения, обморок Нечасто головные боли, гипестезия Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы Часто инфаркт миокарда Нечасто левожелудочковая сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий, тахикардия Сосудистые нарушения Часто артериальная гипотензия Нечасто тромбоз артерий нижних конечностей, ортостатическая гипотензия Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения Часто кашель Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Часто диарея, тошнота, запоры Нечасто рвота, метеоризм Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Часто сыпь, зуд Нечасто повышенное потоотделение Частота неизвестна ангионевротический отек Нарушения со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани Часто мышечные судороги, костно-мышечные боли Нечасто боль в спине Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Часто нарушение функции почек Нарушения со стороны печени и желчных путей Нечасто холецистит Нарушения со стороны репродуктивной системы и грудных желез Нечасто гинекомастия Общие нарушения и реакции в месте введения Нечасто астения, недомогание Диагностические исследования Часто повышение уровня мочевины в крови Нечасто повышение уровня креатинина в крови, снижение количества рецепторов эпидермального фактора роста (англ. EGF-R), повышение уровня глюкозы в крови.


Противопоказания


• Повышенная чувствительность к действующему веществу или какому-либо вспомогательному веществу • Уровень калия в сыворотке до начала лечения > 5,0 ммоль/л • Тяжелая почечная недостаточность, определяемый показатель скорости клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м2 • Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью) • Одновременное применение калийсберегающих диуретиков, препаратов калия или сильных ингибиторов CYP3A4 (напр., итраконазол, кетоконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин и нефазодон) • Одновременное применение с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (англ. ACEI) или антагонистами рецептора ангиотензина II (англ. ARB).


Лекарственное взаимодействие


Фармакодинамические взаимодействия Калийсберегающие диуретики и препараты калия Учитывая повышенный риск развития гиперкалиемии, эплеренон не следует назначать пациентам, получающим калийсберегающие диуретики и препараты калия. Калийсберегающие диуретики могут усиливать эффекты антигипертензивных лекарственных препаратов и других диуретиков. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (англ. ACEI), антагонисты рецептора ангиотензина II (англ. ARB) При одновременном применении с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и (или) антагонистами рецепторов ангиотензина II может повышаться риск появления гиперкалиемии. Необходимо контролировать уровень калия в сыворотке крови и функцию почек, особенно у пациентов с повышенным риском нарушений функции почек, например у лиц пожилого возраста. Не следует одновременно применять комбинацию 3 препаратов ингибитора ангиотензинпревращающего фермента и антагониста рецепторов ангиотензина II с эплереноном. Литий Взаимодействие эплеренона с литием не изучалось, однако зафиксированы случаи интоксикации литием у пациентов, одновременно получающих диуретики и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Следует избегать одновременного применения эплеренона и лития. Если такое лечение является необходимым, следует контролировать уровень лития в плазме крови. Циклоспорин, такролимус Циклоспорин и такролимус могут приводить к нарушению функции почек и повышать риск гиперкалиемии. Следует избегать одновременного применения эплеренона и циклоспорина или такролимуса. В случае необходимости назначения такого лечения рекомендовано тщательно контролировать уровень калия в сыворотке крови и функцию почек. Нестероидные противовоспалительные лекарственные препараты (НПВП) Лечение НПВП может привести к острой почечной недостаточности, вызванной прямым воздействием этих лекарственных препаратов на клубочковую фильтрацию, особенно у пациентов из групп риска (пациенты пожилого возраста и (или) обезвоженные пациенты). Пациентов, получающих эплеренон и НПВП, необходимо адекватно гидратировать, необходимо провести контроль функции почек до начала лечения. Триметоприм Одновременное применение триметоприма и эплеренона повышает риск гиперкалиемии. Необходимо контролировать уровень калия в сыворотке крови и функции почек, особенно у пациентов с почечной недостаточностью и у лиц пожилого возраста. Альфа1-адреноблокаторы (напр., празозин, альфузозин) При одновременном применении альфа1-адреноблокаторов и эплеренона существует вероятность усиления гипотензивного эффекта и (или) развитие ортостатической гипотензии. Во время одновременного применения эплеренона и альфа1-адреноблокаторов рекомендован клинический мониторинг ортостатической гипотензии. Трициклические антидепрессанты, нейролептики, амифостин, баклофен Одновременное применение этих лекарственных препаратов с эплереноном может повышать гипотензивный эффект и риск ортостатической гипотензии. Глюкокортикостероиды, тетракозактид Одновременное применение этих лекарственных препаратов с эплереноном может привести к ослаблению антигипертензивного эффекта (задержка натрия и жидкости). Фармакокинетические взаимодействия Исследования in vitro свидетельствуют о том, что эплеренон не ингибирует изоферменты CYP1А2, CYP2С19, CYP2С9, CYP2D6 и CYP3А4. Эплеренон не является субстратом или ингибитором глюкопротеина Р. Дигоксин Фармакокинетическое исследование, проведенное с участием здоровых добровольцев, установило статистически значимое 16% увеличение значения AUC0-24 после совместного применения дигоксина в дозе 200 мкг и эплеренона в дозе 100 мг в виде однократной суточной дозы. Это повышение AUC не сопровождалось клиническими симптомами токсичности дигоксина. Необходимо соблюдать осторожность во время применения дигоксина в дозах, близких к верхней границе терапевтического диапазона. Варфарин Клинически значимых фармакокинетических взаимодействий с варфарином не выявлено. Необходимо соблюдать осторожность во время применения варфарина в дозах, близких к верхней границе терапевтического диапазона. Субстраты CYP3A4 Результаты фармакокинетических исследований с тестовыми субстратами CYP3A4, т.е. мидазоламом и цизапридом, не обнаружили признаков значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении с эплереноном. Ингибиторы CYP3A4  Сильные ингибиторы CYP3A4 Значимые фармакокинетические взаимодействия могут отмечаться при одновременном применении эплеренона с ингибиторами фермента CYP3A4. Мощный ингибитор CYP3A4 (кетоконазол 200 мг два раза в сутки) вызывал увеличение AUC эплеренона на 441%. Одновременное применение эплеренона с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин и нефазодон, противопоказано.  Слабые или умеренные ингибиторы CYP3A4 Одновременное применение эплеренона с эритромицином, саквинавиром, амиодароном, дилтиаземом, верапамилом и флуконазолом вызывало значимые фармакокинетические взаимодействия, проявляющиеся увеличением AUC эплеренона на 98 - 187%. Суточная доза эплеренона при одновременном применении слабых или умеренных ингибиторов CYP3A4 не должна превышать 25 мг. Индукторы CYP3A4 Одновременный прием настойки зверобоя (мощный индуктор CYP3А4) с эплереноном вызвал снижение AUC последнего на 30%. При применении более мощных индукторов CYP3А4, таких как рифампицин, возможно более выраженное снижение AUC эплеренона. Учитывая риск уменьшения эффективности эплеренона, одновременное применение мощных индукторов CYP3А4 (рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, настойки зверобоя) и эплеренона не рекомендуется. Антациды На основании результатов фармакокинетического клинического исследования не предполагается значимых взаимодействий антацидов с эплереноном при их одновременном применении.


Особые указания


Особые предупреждения и меры предосторожности при использовании Гиперкалиемия При применении эплеренона может развиться гиперкалиемия, обусловленная его механизмом действия. В начале лечения и при изменении дозы препарата у всех пациентов следует контролировать концентрацию калия в сыворотке крови. В ходе дальнейшего лечения периодический контроль концентрации калия особо рекомендуется проводить у пациентов с повышенным риском развития гиперкалиемии, таких как пожилые больные с почечной недостаточностью и пациенты с сахарным диабетом. Учитывая повышенный риск развития гиперкалиемии, применение препаратов калия после начала лечения эплереноном не рекомендуется. Доказано, что снижение дозы эплеренона приводит к снижению концентрации калия в сыворотке крови. В одном исследовании доказано, что введение гидрохлортиазида на фоне лечения эплереноном препятствует увеличению концентрации калия в сыворотке крови. При одновременном применении с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и (или) антагонистами рецепторов ангиотензина II может повышаться риск появления гиперкалиемии. Не следует применять эплеренон одновременно с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и антагонистами рецепторов ангиотензина II. Нарушение функции почек У пациентов с нарушением функции почек, в т.ч. диабетической микроальбуминурией, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию калия в сыворотке крови. Риск развития гиперкалиемии увеличивается при снижении функции почек. Данные исследования, касающиеся пациентов с сахарным диабетом типа 2 и микроальбуминурией ограничены, однако в этой группе пациентов отмечено увеличение частоты развития гиперкалиемии. В связи с этим у таких пациентов лечение следует проводить с осторожностью. Эплеренон не удаляется при гемодиализе. Нарушение функции печени У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) увеличения концентрации калия в сыворотке крови более 5,5 ммоль/л выявлено не было. Следует контролировать уровень электролитов у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени применение эплеренона не изучалось, поэтому его назначение противопоказано. Индукторы CYP3A4 Одновременное применение эплеренона с мощными индукторами CYP3А4 не рекомендуется. Следует избегать применения лития, циклоспорина, такролимуса во время лечения эплереноном. Лактоза Таблетки содержат лактозу, поэтому их не следует назначать пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью Лаппа или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы. Влияние на фертильность, беременность и лактацию Беременность Достоверные сведения о применении эплеренона у беременных женщин отсутствуют. В экспериментах на животных прямое и опосредованное негативное влияние на течение беременности, развитие эмбриона и плода, роды и развитие новорожденного не выявлено. Назначать эплеренон беременным женщинам следует с осторожностью. Кормление грудью Неизвестно, выделяется ли эплеренон с грудным молоком после приема внутрь, но результаты доклинических исследований указывают на то, что эплеренон и (или) его метаболиты присутствуют в молоке крысы. Молодые крысы, принимающие это вещество с молоком, развивались нормально. Учитывая, что возможные нежелательные эффекты у новорожденного, находящегося на грудном вскармливании, неизвестны, следует рассмотреть целесообразность прекращения кормления грудью или отмены лекарственного препарата, в зависимости от важности его применения для пациентки. Фертильность Отсутствуют соответствующие данные относительно фертильности по исследованиям у людей. Влияние на способность к управлению автотранспортом и обслуживанию оборудования Данные о влиянии эплеренона на способ